Somministrazione orale.
NAEMIS è un’associazione ciclica di estrogeno e progestinico.
Lo schema terapeutico è il seguente:
Una compressa al giorno per 24 giorni consecutivi nel seguente ordine:
• dal giorno 1 al giorno 10, una compressa rosa (estradiolo);
• dal giorno 11 al giorno 24, una compressa bianca (estradiolo associato a nomegestrolo acetato).
Dopo un periodo di sospensione di 4 giorni, riprendere l’assunzione del farmaco secondo lo schema precedente, anche se l’emorragia da sospensione è ancora in atto.
In donne che non sono mai state sottoposte a terapia ormonale sostitutiva o che sono passate da un trattamento con TOS combinata continua, NAEMIS può essere iniziato in qualunque giorno del ciclo.
Tuttavia, se la paziente sta abitualmente utilizzando una TOS sequenziale, si deve completare il trattamento in corso prima di iniziare quello con NAEMIS.
Qualora la paziente dimentichi di assumere una compressa, il trattamento deve essere continuato come prescritto (non devono essere assunte due compresse per controbilanciare la singola dose dimenticata). Dimenticare di assumere una compressa può aumentare la probabilità di sanguinamenti intercorrenti o di spotting.
Per iniziare e continuare il trattamento dei sintomi postmenopausali deve essere usata la più bassa dose efficace per la durata più breve (vedere anche paragrafo 4.4).
Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, la TOS deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che influenzano negativamente la qualità della vita. In tutti i casi deve essere effettuata almeno annualmente un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici e la TOS deve essere protratta solo fino a quando i benefici superino i rischi.
L’evidenza riguardante i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura è limitata. Tuttavia, dato il basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il bilancio tra benefici e rischi per queste donne può essere più favorevole rispetto a quello nelle donne più anziane.
Esame clinico e controlli medici :
Prima di iniziare o riprendere una terapia ormonale sostitutiva si deve effettuare una completa anamnesi personale e familiare della paziente. L’esame obiettivo (compreso quello della pelvi e del seno) deve essere condotto tenendo presente la storia clinica, le controindicazioni e le precauzioni d’impiego. Durante il trattamento, si raccomanda di effettuare controlli periodici la cui natura e frequenza vanno stabilite in funzione di ciascuna paziente.
Le donne devono essere informate su quali cambiamenti a livello mammario devono essere segnalati al proprio medico curante o a personale sanitario (vedere "Cancro al seno" più avanti).
Gli esami, compresi quelli diagnostici per immagini come ad es. la mammografia, devono essere condotti in conformità alle attuali prassi di screening accettate, modificate in base alle necessità cliniche individuali.
Condizioni che richiedono uno stretto controllo medico
Se una delle seguenti condizioni è presente, si è presentata in passato e/o si è aggravata durante una gravidanza o un trattamento ormonale precedente, la paziente deve essere sottoposta a stretto controllo medico. Si deve tenere conto che le patologie elencate qui di seguito possono ripresentarsi o peggiorare durante la terapia con NAEMIS. In particolare:
• Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi;
• Fattori di rischio per disturbi tromboembolici (si veda di seguito);
• Fattori di rischio per tumori estrogeno–dipendenti (ad es. parenti di primo grado con carcinoma mammario);
• Ipertensione;
• Alterazioni epatiche (es. adenoma epatico);
• Diabete mellito con o senza interessamento vascolare;
• Colelitiasi;
• Emicrania o (grave) cefalea;
• Lupus eritematoso sistemico;
• Storia d’iperplasia endometriale (si veda di seguito);
• Epilessia;
• Asma;
• Otosclerosi.
Ragioni per una sospensione immediata della terapia
La terapia deve essere interrotta immediatamente qualora si manifestino controindicazioni o si verifichino le seguenti condizioni:
• Ittero o alterazione della funzionalità epatica;
• Aumento significativo della pressione arteriosa;
• Nuovo attacco di cefalea tipo emicrania;
• Gravidanza.
Iperplasia endometriale e carcinoma
• Nelle donne con utero intatto, il rischio d’iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L’aumento segnalato del rischio di carcinoma endometriale tra le pazienti trattate con soli estrogeni è da 2 a 12 volte superiore a confronto con le pazienti che non ne fanno uso, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Dopo l’interruzione del trattamento, il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni.
• L’aggiunta di un progestinico ciclicamente per almeno 12 giorni per mese/28 giorni per ciclo o la terapia continua combinata estroprogestinica nelle donne non isterectomizzate previene il rischio in eccesso associato alla TOS a base di soli estrogeni.
• Durante i primi mesi di trattamento possono comparire sanguinamenti intermestruali e spotting. Qualora questi compaiano dopo qualche tempo dall’inizio della terapia o continuino dopo la sua interruzione si devono ricercarne le ragioni, ricorrendo anche a una biopsia endometriale, per escludere una neoplasia maligna a carico dell’endometrio.
Cancro al seno
L’evidenza generale suggerisce un rischio aumentato di cancro al seno nelle donne che stanno assumendo una TOS di combinazione estroprogestinica ed eventualmente anche solo a base di estrogeni, a seconda della durata dell’assunzione della TOS.
Lo studio randomizzato, controllato verso placebo, Women’s Health Initiative (WHI) e studi epidemiologici hanno riportato un aumento del rischio di cancro al seno in donne che assumono combinazioni estroprogestiniche per la TOS, che diventa evidente dopo circa 3 anni (vedere paragrafo 4.8).
Il rischio in eccesso diventa evidente nell’arco di pochi anni d’uso, ma ritorna però ai livelli iniziali dopo pochi anni (al massimo 5) dall’interruzione del trattamento.
La TOS, specialmente il trattamento combinato estroprogestinico, aumenta la densità delle immagini della mammografia che può interferire negativamente con l’individuazione radiologica del cancro al seno.
Cancro ovarico
Il cancro ovarico è molto più raro del cancro al seno. L’uso a lungo termine (almeno 5–10 anni) di prodotti per la TOS a base di soli estrogeni è stato associato a un lieve aumento rischio di cancro ovarico (vedere paragrafo 4.8). Alcuni studi, compresa la sperimentazione WHI, suggeriscono che l’uso a lungo termine di TOS combinate può conferire un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).
Tromboembolia venosa :
• La terapia ormonale sostitutiva (TOS) è associata a un rischio aumentato da 1,3 a 3 volte d’insorgenza di tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di un evento simile è più probabile nel primo anno di TOS rispetto ai successivi (vedere paragrafo 4.8).
• Le pazienti con stati trombofilici accertati hanno un rischio aumentato di TEV e la TOS può aggiungersi a questo rischio. Pertanto, la TOS è controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3).
• Tra i fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV vanno annoverati: uso di estrogeni, età avanzata, intervento di chirurgia maggiore, immobilità prolungata, obesità (IMC > 30 kg/m²), gravidanza/periodo postpartum, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Non esiste unanimità di pareri sul possibile ruolo svolto dalle vene varicose nella TEV.
• Come per tutti i pazienti in fase postoperatoria, devono essere prese in considerazione misure profilattiche per evitare una TEV dopo l’intervento. Se l’intervento di chirurgia elettiva deve essere seguito da un’immobilizzazione prolungata, si raccomanda di interrompere temporaneamente la TOS da 4 a 6 settimane prima. Il trattamento non deve essere ripreso fino a quando la donna non è stata completamente mobilizzata.
• Alle donne senza alcuna storia personale di TEV ma con un parente di primo grado con una storia di trombosi in età giovane, può essere proposto uno screening dopo attenta valutazione in merito alle sue limitazioni (lo screening permette di identificare solo una parte dei difetti trombofilici).
Qualora venga identificato un difetto trombofilico correlato alla trombosi nei membri familiari o se il difetto è ’grave’ (ad es. carenze di antitrombina, proteina S o proteina C o una combinazione di difetti), la TOS è controindicata.
• Le donne già in trattamento con una terapia anticoagulante cronica devono essere sottoposte a un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi correlati all’uso della TOS.
• Qualora si verifichi tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, si deve sospendere l’assunzione del farmaco. Le pazienti devono essere informate sulla necessità di rivolgersi immediatamente al proprio medico curante in presenza di sintomi che possano far sospettare un evento tromboembolico (es. gonfiore doloroso a una gamba, improvviso dolore al torace, dispnea).
Malattia coronarica (CAD)
Da studi controllati randomizzati non vi è evidenza di una protezione contro l’infarto miocardico nelle donne con o senza malattia coronarica in essere che hanno ricevuto una TOS combinata estroprogestinica o a base di soli estrogeni. Il rischio relativo di malattia coronarica durante l’uso di una TOS combinata estroprogestinica è leggermente aumentato. Poiché il rischio assoluto di malattia coronarica al basale dipende in misura elevata dall’età, il numero di casi supplementari di malattia coronarica dovuta all’uso di estroprogestinici è molto basso nelle donne sane vicine alla menopausa, ma aumenta con l’avanzare dell’età.
Ictus ischemico
La terapia combinata estroprogenistica e la terapie a base di soli estrogeni sono associate a un aumento di 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non varia con l’età o con il tempo intercorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus al basale dipende molto dall’età, il rischio generale di ictus nelle donne che usano una TOS aumenta con l’età (vedere paragrafo 4.8).
Altre condizioni :
• Poiché l’assunzione di estrogeni può comportare una ritenzione di liquidi, si devono tenere sotto attento controllo le pazienti affette da alterata funzionalità renale o cardiaca.
• Le donne con ipertrigliceridemia preesistente devono essere tenute sotto stretto controllo durante la terapia estrogena o ormonale sostitutiva, poiché in questa condizione, durante estrogenoterapia, sono stati riportati rari casi di notevole incremento dei trigliceridi plasmatici che hanno provocato pancreatiti.
• Gli estrogeni aumentano la globulina che lega gli ormoni tiroidei (TBG), il che comporta un aumento dell’ormone tiroideo totale circolante, misurato come iodio legato alla proteina (PBI), dei livelli di T4 (misurati con cromatografia su colonna o dosaggio radioimmunologico) o dei livelli di T3 (misurati con dosaggio radioimmunologico). L’uptake su resina di T3 è ridotto in quanto riflette l’aumento di TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 liberi risultano inalterate. Altre proteine leganti possono essere aumentate nel siero, cioè la globulina che lega i corticosteroidi (CBG), la globulina che lega gli ormoni sessuali (SHBG), con conseguente aumentata concentrazione plasmatica rispettivamente di corticosteroidi e ormoni sessuali. Le concentrazioni dell’ormone libero o biologicamente attivo sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (angiotensinogeno/renina substrato, alfa–I–antitripsina, ceruloplasmina).
• Gli estrogeni possono indurre o esacerbare sintomi di angioedema, in particolare nelle donne con angioedema ereditario.
• L’uso di una TOS non migliora le funzioni cognitive. Vi è qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano la TOS combinata continua o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.
Lattosio
Data la presenza di lattosio, pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio o galattosio non devono assumere questo medicinale.
Rosso di Cocciniglia
La presenza di rosso cocciniglia (E124) può causare reazioni allergiche.
Gravidanza
NAEMIS non è indicato durante la gravidanza. Qualora si accerti uno stato di gravidanza in corso di terapia con NAEMIS, si deve interrompere subito l’assunzione del medicinale.
Clinicamente, dati su un limitato numero di gravidanze esposte non indicano eventi avversi del nomegestrolo acetato sul feto.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici relativi a una accidentale esposizione del feto ad estrogeni o ad associazioni estroprogestiniche non indicano a oggi effetti né teratogeni, né fetotossici.
Allattamento
NAEMIS non è indicato durante l’allattamento.
La frequenza degli eventi avversi è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 to < 1/10), non comune (≥ 1/1000 to < 1/100), raro (≥ 1/10000 to <1/1000), molto raro (< 1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Durante gli studi clinici di fase III e IV, gli effetti indesiderati molto comuni (≥ 10%) riscontrati sono stati mastodinia, spotting e sanguinamenti intercorrenti. Questi effetti si osservano solitamente durante il trattamento ormonale della menopausa.
Le reazioni avverse al farmaco elencate nella tabella che segue sono emerse negli studi clinici di fase III di NAEMIS e compaiono in meno del 10% dei casi:
| Classificazione per sistemi e organi | comuni | non comuni |
| >1/100 <1/10 | >1/1.000 <1/100 | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Dismenorrea, menorragia, disturbi mestruali, leucorrea, peggioramento di fibromi uterini, dolore pelvico | Neoplasie benigne del seno, polipi uterini, endometriosi, candidiasi vaginale, aumento del seno |
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale, gonfiore | Vomito, costipazione, diarrea |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Emicrania, capogiri |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Crampi muscolari, dolore degli arti | Artralgia |
| Disturbi psichiatrici | Nervosismo, depressione | |
| Patologie vascolari | Trombosi venosa superficiale o profonda, tromboflebite, ipertensione arteriosa | |
| Patologie sistemiche | Aumento ponderale | Edema periferico, astenia, aumento dell’appetito |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea, prurito, alopecia | |
| Patologie epatobiliari | Valori epatici anomali |
Rischio di cancro al seno
• Nelle donne che assumono una terapia combinata estroprogenistica per più di 5 anni è stato segnalato un raddoppiamento del rischio di avere una diagnosi di cancro al seno.
• Qualsiasi rischio aumentato nelle pazienti trattate con una terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente inferiore rispetto a quello osservato nelle pazienti che fanno uso di associazioni estroprogestiniche.
• Il livello di rischio dipende dalla durata d’uso (vedere paragrafo 4.4).
• Di seguito sono presentati i risultati del più grande studio randomizzato controllato con placebo (studio WHI) e del più grande studio epidemiologico (MWS).
Studio MWS (Million Women study) – Rischio supplementare stimato di cancro al seno dopo 5 anni d’uso
| Fascia di età (anni) | Casi supplementari ogni 1.000 pazienti mai sottoposte a TOS nell’arco di un periodo di 5 anni* | Rapporto di rischio# | Casi supplementari ogni 1.000 pazienti trattate con TOS nell’arco di 5 anni (IC al 95%) |
| TOS a base di soli estrogeni | |||
| 50–65 | 9–12 | 1,2 | 1–2 (0–3) |
| Terapia combinata estroprogestinica | |||
| 50–65 | 9–12 | 1,7 | 6 (5–7) |
| #* Ricavati da tassi base di incidenza in paesi sviluppati. | |||
| #Rapporto di rischio generale. Il rapporto di rischio non è costante ma aumenta con il protrarsi dell’uso della terapia. | |||
| Nota: poiché l’incidenza di fondo del cancro al seno è diversa nei vari paesi dell’UE, il numero di casi supplementari di cancro al seno cambierà proporzionalmente. | |||
Studi WHI statunitensi – rischio supplementare di cancro al seno dopo 5 anni d’uso
| Fascia di età (anni) | Incidenza ogni 1.000 donne nel braccio trattato con placebo nell’arco di 5 anni | Rapporto di rischio e IC al 95% | Casi supplementari ogni 1.000 pazienti trattate con TOS nell’arco di 5 anni (IC al 95%) |
| CEE a base di soli estrogeni | |||
| 50–79 | 21 | 0,8 (0,7 – 1,0) | –4 (–6 – 0)* |
| CEE+MPA estrogeni e progestinici‡ | |||
| 50–79 | 17 | 1,2 (1,0 – 1,5) | +4 (0 – 9) |
‡ Quando l’analisi è stata ristretta alle donne che non hanno usato la TOS prima dello studio, non è stato evidenziato alcun rischio aumentato durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni, il rischio è stato maggiore rispetto alle donne che non avevano fatto uso di una TOS.
*Studio WHI nelle donne senza utero, che non ha dimostrato un aumento del rischio di cancro al seno
Rischio di cancro endometriale
Donne in postmenopausa con utero
Il rischio di cancro dell’endometrio è di circa 5 casi ogni 1.000 donne con utero che non usano una TOS.
Nelle donne con utero, l’uso di una TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché aumenta il rischio di cancro dell’endometrio (vedere paragrafo 4.4).
A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeno, in caso di terapia a base di soli estrogeni, l’aumento del rischio di cancro dell’endometrio negli studi epidemiologici è andato da 5 a 55 casi supplementari diagnosticati ogni 1.000 donne tra 50 e 65 anni di età.
L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo rischio aumentato. Nella sperimentazione Million Women Study, l’uso della TOS combinata (sequenziale o continua) per cinque anni non ha aumentato il rischio di cancro endometriale (RR di 1,0 (0,8–1,2)).
Rischio di cancro ovarico
L’uso a lungo termine della TOS a base di soli estrogeni e della TOS combinata estroprogestinica è stato associato a un rischio lievemente aumentato di cancro ovarico. Nella sperimentazione Million Women Study, 5 anni di TOS hanno avuto come esito 1 caso supplementare ogni 2.500 pazienti.
Rischio di tromboembolia venosa
La TOS è associata a un rischio relativo aumentato da 1,3 a 3 volte di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), vale a dire una trombosi venosa profonda o un’embolia polmonare. Il verificarsi di un simile evento è più probabile nel primo anno di uso di TOS (vedere paragrafo 4.4). I risultati degli studi WHI sono presentati di seguito:
Studi WHI – Rischio supplementare di TEV in caso d’uso per 5 anni
| Fascia di età (anni) | Incidenza ogni 1.000 donne nel braccio trattato con il placebo nell’arco di 5 anni | Rapporto di rischio e IC al 95% | Casi supplementari ogni 1.000 pazienti trattate con TOS |
| Terapia orale a base di soli estrogeni* | |||
| 50–59 | 7 | 1,2 (0,6–2,4) | 1 (–3–10) |
| Terapia orale combinata estroprogestinica | |||
| 50–59 | 4 | 2,3 (1,2–4,3) | 5 (1–13) |
| *studi in donne senza utero | |||
Rischio di malattia coronarica
Il rischio di malattia coronarica è leggermente aumentato nelle pazienti di età superiore ai 60 anni trattate con una TOS combinata estroprogestinica (vedere paragrafo 4.4).
Rischio di ictus ischemico
• L’uso della terapia a base di soli estrogeni e della terapia estroprogestinica è associato a un aumento di 1,5 volte del rischio relativo di ictus ischemico. Il rischio di ictus emorragico non è aumentato durante l’uso della TOS.
• Il rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata d’uso, ma poiché il rischio al basale è fortemente dipendente dall’età, il rischio generale di ictus nelle donne che assumono una TOS aumenta con l’età; vedere paragrafo 4.4.
Studi WHI combinati – Rischio supplementare di ictus ischemico* in caso d’uso per 5 anni
| Fascia di età (anni) | Incidenza ogni 1.000 donne nel braccio trattato con il placebo nell’arco di 5 anni | Rapporto di rischio e IC al 95% | Casi supplementari ogni 1.000 pazienti trattate con TOS |
| 50–59 | 8 | 1,3 (1,1–1,6) | 3 (1–5) |
| * Non ci sono state differenze tra ictus ischemico ed emorragico | |||
Sono state segnalate altre reazioni avverse associate al trattamento estroprogestinico:
• colecistopatia;
• patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare;
• probabile demenza al di sopra dei 65 anni (vedere paragrafo 4.4)
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Compressa rosa:
Povidone (K25 o K 30)
Lattosio monoidrato
Cellulosa microcristallina
Glicerolo distearato
Silice colloidale anidra
Crospovidone
Rosso cocciniglia A (E124), lacca di alluminio.
Compressa bianca:
Povidone (K25 o K30)
Lattosio monoidrato
Cellulosa microcristallina
Glicerolo distearato
Silice colloidale anidra
Crospovidone.
Non conservare a temperatura superiore a 25° C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.