Il trattamento con Micofenolato Mofetile deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.
Utilizzo nel trapianto renale:
Adulti: la somministrazione orale di Micofenolato Mofetile deve essere iniziata entro le 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto renale è di 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).
Bambini e adolescenti (età compresa tra 2 e 18 anni): la dose raccomandata di Micofenolato Mofetile è di 600 mg/m² somministrata per via orale due volte al giorno (fino ad un massimo di 2 g al giorno). Le compresse di Micofenolato Mofetile 500 mg devono essere prescritte solo a pazienti con una superficie corporea superiore a 1,5 m², ad un dosaggio di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggiore frequenza in questa fascia di età rispetto agli adulti (vedere il paragrafo 4.8), può essere necessaria una riduzione temporanea della dose oppure l’interruzione del trattamento; in queste circostanze bisognerà considerare i fattori clinici rilevanti, quali la gravità della reazione.
Bambini (età inferiore a 2 anni): sono disponibili dati di sicurezza e di efficacia limitati nei bambini di età inferiore a 2 anni. Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche, pertanto l’uso del medicinale in questa fascia di età non è raccomandato.
Utilizzo nel trapianto cardiaco:
Adulti: la somministrazione orale di Micofenolato Mofetile deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è di 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Bambini: non sono disponibili dati relativi ai pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco.
Utilizzo nel trapianto epatico:
Adulti: la somministrazione endovenosa di Micofenolato Mofetile deve iniziare nei primi 4 giorni successivi al trapianto epatico, mentre la somministrazione orale di Micofenolato Mofetile comincerà subito dopo, quando sarà più tollerato. La dose orale raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto epatico è di 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Bambini: non sono disponibili dati relativi ai pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico.
Uso negli anziani (≥65 anni): La dose raccomandata di 1 g somministrato due volte al giorno, per i pazienti sottoposti a trapianto renale e di 1,5 g somministrati due volte al giorno per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico, è appropriata per gli anziani.
Utilizzo in caso di compromissione renale: nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave compromissione renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare <25 ml/min/1,73 m²), escluso l’immediato periodo post–trapianto, si devono evitare dosi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Questi pazienti devono essere osservati attentamente. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene nella fase post–operatoria (vedere il paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi ai pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico affetti da grave compromissione renale cronica.
Utilizzo in caso di grave compromissione epatica: non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per i pazienti sottoposti a trapianto renale con grave malattia del parenchima epatico. Non sono disponibili dati su pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con grave malattia del parenchima epatico.
Trattamento durante gli episodi di rigetto: l’MPA (acido micofenolico) è il metabolita attivo del Micofenolato Mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca alterazioni nella farmacocinetica dell’MPA; non è necessaria una riduzione del dosaggio o l’interruzione del Micofenolato Mofetile. Non ci sono motivi per un aggiustamento della dose di Micofenolato Mofetile in seguito al rigetto di trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati farmacocinetici durante il rigetto di trapianto epatico.
I pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive che prevedono associazioni di medicinali, tra cui il Micofenolato Mofetile, sono esposti ad un rischio maggiore di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere il paragrafo 4.8). Il rischio sembra essere correlato all’intensità e alla durata dell’immunosoppressione, piuttosto che all’uso di un prodotto specifico. Come precauzione generale per ridurre il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce del sole e ai raggi UV dovrà essere limitata mediante l’uso di abbigliamento protettivo e l’applicazione di creme solari con elevato fattore di protezione.
I pazienti che assumono Micofenolato Mofetile devono essere informati sulla necessità di riferire immediatamente qualsiasi sintomo di infezione, ematomi inaspettati, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione midollare.
Nei pazienti trattati con immunosoppressori, incluso micofenolato mofetile, è maggiore il rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, micotiche, virali e protozoiche), infezioni e sepsi fatali (vedere paragrafo 4.8). Queste infezioni comprendono la riattivazione virale latente, come la riattivazione dell’epatite B o dell’epatite C e infezioni causate da poliomavirus (la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC.). Sono stati segnalati casi di epatite dovuta alla riattivazione dell’epatite B o dell’epatite C in pazienti portatori trattati con immunosoppressori.
Queste infezioni sono spesso correlate ad un alto carico immunosoppressivo totale e possono avere come conseguenza condizioni gravi o fatali che i medici devono tenere in considerazione nel corso della diagnosi differenziale nei pazienti immunocompromessi con deterioramento della funzione renale o con sintomi neurologici.
I pazienti che assumono Micofenolato Mofetile devono essere controllati per neutropenia, che potrebbe essere legata al Micofenolato stesso, a medicinali concomitanti, ad infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con Micofenolato Mofetile devono essere sottoposti ad una conta ematologica completa una volta la settimana durante il primo mese di terapia, due volte al mesenel secondo e terzo mese, dopodiché una volta al mese nel primo anno. Se si sviluppa neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <1,3 x 10³/mcl) può essere opportuno interrompere o sospendere il Micofenolato Mofetile.
Casi di aplasia delle cellule della serie rossa (PRCA) sono stati riportati nei pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori. Il meccanismo con cui il micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile. Le modifiche al trattamento con micofenolato mofetile nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un’appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Micofenolato Mofetile, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci e che l’uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere il paragrafo 4.5). Il vaccino antinfluenzale può essere utile. I medici che effettuano la prescrizione devono fare riferimento alle linee guida nazionali per la vaccinazione antinfluenzale.
Poiché il Micofenolato Mofetile è stato associato ad un’incidenza maggiore di eventi avversi dell’apparato digerente, quali sporadici casi di ulcera, emorragia e perforazione del tratto gastrointestinale, il Micofenolato Mofetile deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano una patologia attiva grave del sistema digerente.
Il Micofenolato Mofetile è un inibitore dell’enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH). In teoria si deve quindi evitare la somministrazione nei pazienti affetti da rari deficit ereditari dell’enzima ipoxantina–guanina fosforibosil–transferasi (HGPRT), quale la sindrome di Lesch–Nyhan e la sindrome di Kelly–Seegmiller.
Si consiglia di non somministrare Micofenolato Mofetile assieme ad azatioprina, poiché tale somministrazione concomitante non è stata studiata.
Considerando la significativa riduzione dell’AUC dell’MPA da parte della colestiramina, si deve fare attenzione alla somministrazione concomitante di Micofenolato Mofetile con medicinali che interferiscono con la circolazione enteroepatica, in quanto l’efficacia del Micofenolato Mofetile potrebbe essere ridotta.
Il rapporto rischio–beneficio del Micofenolato Mofetile in associazione con il tacrolimus o sirolimus non è stato stabilito (vedere il paragrafo 4.5).
Gravidanza:
Si raccomanda di iniziare la terapia con Micofenolato Mofetile solo quando il test di gravidanza risulta negativo. Prima di iniziare la terapia con Micofenolato Mofetile, durante la terapia e per sei settimane dopo l’interruzione della terapia si deve utilizzare un contraccettivo efficace (vedere il paragrafo 4.5). Le pazienti devono essere informate di consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.
L’assunzione di Micofenolato Mofetile non è raccomandata durante la gravidanza e deve essere considerata solo nei casi in cui non sia disponibile un trattamento alternativo più adeguato. Il Micofenolato Mofetile deve essere somministrato alle donne in gravidanza soltanto se il potenziale vantaggio terapeutico supera il rischio potenziale per il feto. Esistono dati limitati sull’uso di Micofenolato Mofetile durante la gravidanza. Tuttavia, sono state segnalate malformazioni congenite, incluse malformazioni dell’orecchio, come formazione anomala o assenza dell’orecchio medio/ esterno, nei bambini di pazienti esposte a Micofenolato Mofetile in associazione ad altri immunosoppressori durante la gravidanza. Sono stati segnalati anche alcuni casi di aborto spontaneo per pazienti esposte a Micofenolato Mofetile. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3).
Allattamento
È stato dimostrato che il Micofenolato Mofetile viene escreto nel latte materno dei ratti. Non è noto se questo avviene anche per il latte umano. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei lattanti al Micofenolato Mofetile, l’uso nelle donne che allattano è controindicato (vedere il paragrafo 4.3).
I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse osservate negli studi clinici:
Le principali reazioni avverse associate alla somministrazione di Micofenolato Mofetile in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi includono diarrea, leucopenia, sepsi e vomito e vi è inoltre evidenza di una maggiore frequenza di alcuni tipi di infezione (vedere il paragrafo 4.4).
Neoplasie maligne:
I pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive che prevedono associazioni di farmaci, quali Micofenolato Mofetile, presentano un rischio maggiore di sviluppare linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare della pelle (vedere il paragrafo 4.4). Le patologie linfoproliferative o i linfomi si sono verificati nello 0,6% dei pazienti che assumevano Micofenolato Mofetile (dose giornaliera di 2 o 3 g) in combinazione con altri immunosoppressori negli studi clinici controllati dei pazienti sottoposti a trapianto renale (dati relativi ai 2 g), cardiaco ed epatico, seguiti per almeno 1 anno. Il cancro della pelle non–melanoma si è verificato nel 3,6% dei pazienti; altri tipi di tumori sono stati osservati nell’1,1% dei pazienti. I dati di sicurezza a tre anni di trattamento nei pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco non hanno rivelato delle variazioni inattese nell’incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad un anno. I pazienti sottoposti a trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno, ma meno di 3 anni.
Infezioni opportunistiche:
Tutti i pazienti sottoposti a trapianto sono soggetti ad un maggior rischio di infezioni opportunistiche; il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere il paragrafo 4.4). Le infezioni opportunistiche più comuni nei pazienti trattati con Micofenolato Mofetile (dose giornaliera di 2 o 3 g) in concomitanza con altri farmaci immunosoppressori negli studi clinici controllati nei pazienti sottoposti a trapianto renale (dati relativi a 2 g), cardiaco ed epatico, seguiti per almeno 1 anno sono state la candidosi mucocutanea, la viremia/sindrome da CMV e l’herpes simplex. La proporzione dei pazienti con viremia/sindrome da CMV è stata del 13,5%.
Bambini e adolescenti (età compresa tra 2 e 18 anni):
In uno studio clinico condotto su 92 pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 18 anni trattati con 600 mg/m² di Micofenolato Mofetile orale due volte al giorno, il tipo e la frequenza delle reazioni avverse sono stati generalmente simili a quelli osservati nei pazienti adulti a cui è stato somministrato 1 g di Micofenolato Mofetile due volte al giorno. Tuttavia rispetto agli adulti, la popolazione pediatrica ha mostrato una maggiore frequenza di eventi avversi relativi al trattamento, quali diarrea, sepsi, leucopenia, anemia e infezione, in particolare nei bambini di età inferiore ai 6 anni.
Pazienti anziani (≥65 anni):
I pazienti anziani (≥65 anni) sono generalmente soggetti ad un maggior rischio di sviluppare reazioni avverse dovute all’immunosoppressione. I pazienti anziani che assumono Micofenolato Mofetile come parte di una terapia immunosoppressiva di associazione possono essere esposti ad un rischio maggiore di alcune infezioni (che includono la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus), e possibilmente emorragie intestinali ed edema polmonare, rispetto agli individui più giovani.
Altre reazioni avverse:
Le reazioni avverse, probabilmente o possibilmente correlate all’assunzione di Micofenolato Mofetile, segnalate da ≥1/10 e da ≥1/100 a <1/10 dei pazienti trattati con Micofenolato Mofetile in studi clinici controllati per il trapianto renale (dati relativi a 2 g), cardiaco ed epatico, sono elencate nella tabella seguente.
Reazioni avverse, probabilmente o possibilmente correlate all’assunzione di Micofenolato Mofetile, segnalate nei pazienti trattati con Micofenolato Mofetile in studi clinici nel trapianto renale, cardiaco ed epatico, se usato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.
Nella classificazione per sistemi ed organi, gli effetti indesiderati sono elencati in base alla frequenza usando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse al farmaco | |
| Infezioni e infestazioni | Molto comune | Sepsi, candidosi gastrointestinale, infezione del tratto urinario, herpes simplex, herpes zoster |
| Comune | Polmonite, influenza, infezione del tratto respiratorio, moniliasi respiratoria, infezione gastrointestinale, candidiasi, gastroenterite, infezione, bronchite, faringite, sinusite, infezione fungina della pelle, candidosi cutanea, candidiasi vaginale, rinite | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Molto comune | – |
| Comune | Cancro della pelle, neoplasia benigna della pelle | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Leucopenia, trombocitopenia, anemia |
| Comune | Pancitopenia, leucocitosi | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | – |
| Comune | Acidosi, iperpotassiemia, ipotassiemia, iperglicemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipofosfatemia, iperuricemia, gotta, anoressia | |
| Disturbi psichiatrici | Molto comune | – |
| Comune | Agitazione, stato confusionale, depressione, ansia, alterazione del pensiero, insonnia | |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | – |
| Comune | Convulsioni, ipertonia, tremori, sonnolenza, sindrome miastenica, vertigini, mal di testa, parestesia, disgeusia | |
| Patologie cardiache | Molto comune | – |
| Comune | Tachicardia | |
| Patologie vascolari | Molto comune | – |
| Comune | Ipotensione, ipertensione, vasodilatazione | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | – |
| Comune | Effusioni pleuriche, dispnea, tosse | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Vomito, dolori addominali, diarrea, nausea |
| Comune | Emorragia gastrointestinale, peritonite, ileo, colite, ulcera gastrica, ulcera duodenale, gastrite, esofagite, stomatite, costipazione, dispepsia, flatulenza, eruttazione | |
| Patologie epatobiliari | Molto comune | – |
| Comune | Epatite, ittero, iperbilirubinemia | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | – |
| Comune | Ipertrofia cutanea, eruzione cutanea, acne, alopecia | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | – |
| Comune | Artralgia | |
| Patologie renali e urinarie | Molto comune | – |
| Comune | Compromissione renale | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | – |
| Comune | Edema, piressia, brividi, dolore, malessere, astenia | |
| Esami diagnostici | Molto comune | – |
| Comune | Aumento dell’enzima epatico, aumento della creatinina, aumento della lattato deidrogenasi, aumento dell’ematuria, aumento della fosfatasi alcalina, perdita di peso | |
Nota: negli studi di Fase III per la prevenzione del rigetto nel trapianto renale, cardiaco ed epatico sono stati trattati rispettivamente 501 (2 g di Micofenolato Mofetile al giorno), 289 (3 g di Micofenolato Mofetile al giorno) e 277 (2 g e.v./ 3 g orali di Micofenolato Mofetile al giorno) pazienti.
I seguenti effetti indesiderati includono le reazioni avverse osservate nell’esperienza post marketing:
Le tipologie di reazioni avverse segnalate nel periodo post–marketing con Micofenolato Mofetile sono simili a quelle osservate negli studi clinici controllati sul trapianto renale, cardiaco e epatico. Ulteriori reazioni avverse segnalate nel periodo post–marketing sono descritte di seguito, con la frequenza indicata tra parentesi, se nota.
Disordini gastrointestinali:
Iperplasia gengivale (da ≥1/100 a <1/10), colite, come colite da citomegalovirus (da ≥1/100 a <1/10), pancreatite (da ≥1/100 a <1/10) e atrofia dei villi intestinali.
Disordini legati all’immunosoppressione:
Infezioni gravi potenzialmente fatali, quali meningite, endocardite, tubercolosi e infezione da micobatteri atipica. Casi di virus BK associati a nefropatia, come anche casi di virus JC associati a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, compreso Micofenolato Mofetile. Sono state segnalate agranulocitosi (da ≥1/1000 a <1/100) e neutropenia, pertanto si consiglia il monitoraggio regolare dei pazienti che assumono Micofenolato Mofetile (vedere il paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di anemia aplastica e depressione midollare nei pazienti trattati con Micofenolato Mofetile, alcuni dei quali sono stati fatali.
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Casi di aplasia delle cellule della serie rossa (PRCA) sono stati riportati nei pazienti trattati con micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.4).
Casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, inclusa l’anomalia acquisita di Pelger–Huet, sono stati osservati in pazienti trattati con micofenolato mofetile. Questi cambiamenti non sono associati ad un danno della funzione dei neutrofili. Questi cambiamenti possono suggerire un fenomeno di left shift di maturazione dei neutrofili nelle indagini ematologiche che può essere interpretato erroneamente come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con micofenolato mofetile.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Sono stati segnalati casi isolati di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare nei pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori, alcuni dei quali con esito fatale.
Ipersensibilità:
Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, quali l’edema angioneurotico e reazione anafilattica.
Disordini congeniti: per ulteriori dettagli vedere il paragrafo 4.6.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Micofenolato Mofetile 500 mg compresse:
cellulosa microcristallina
povidone (K–90)
idrossipropilcellulosa
talco
croscarmellosa sodica
magnesio stearato
Film di rivestimento:
ipromellosa 6 cps
titanio diossido (E171)
macrogol 400
carminio d’indaco lacca di alluminio (E132)
ossido di ferro rosso (E172)
ossido di ferro nero (E172)
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.