Il trattamento con micofenolato mofetile deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.
Utilizzo nel trapianto renale:
Adulti:
La somministrazione orale di micofenolato mofetile deve essere iniziata entro le 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto renale è di 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).
Bambini e adolescenti (età compresa tra 2 e 18 anni):
La dose raccomandata di micofenolato mofetile è di 600 mg/m² somministrata per via orale due volte al giorno (fino ad un massimo di 2 g al giorno). Le capsule di micofenolato mofetile devono essere prescritte solo a pazienti con una superficie corporea di almeno 1,25 m². Ai pazienti con una superficie corporea compresa tra 1,25 e 1,5 m² possono essere prescritte le capsule di micofenolato mofetile ad un dosaggio di 750 mg due volte al giorno (dose giornaliera 1,5 g). Ai pazienti con una superficie corporea superiore a 1,5 m², possono essere prescritte capsule di micofenolato mofetile ad un dosaggio di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggiore frequenza in questa fascia di età rispetto agli adulti (vedere il paragrafo 4.8), può essere necessaria una riduzione temporanea della dose oppure l’interruzione del trattamento; in queste circostanze bisognerà tenere conto dei fattori clinici rilevanti, inclusa la gravità della reazione.
Popolazione pediatrica (<2 anni):
I dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia nei bambini di età inferiore a 2 anni sono limitati. Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche, pertanto l’uso del medicinale in questa fascia di età non è raccomandato.
Utilizzo nel trapianto cardiaco:
Adulti:
La somministrazione di micofenolato mofetile per via orale deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è di 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Bambini e adolescenti (età compresa tra 2 e 18 anni):
Non sono disponibili dati relativi ai pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco.
Utilizzo nel trapianto epatico:
Adulti:
Micofenolato mofetile deve essere somministrato per via endovenosa per i primi 4 giorni successivi al trapianto epatico, mentre la somministrazione orale di micofenolato mofetile comincia subito dopo, quando può essere tollerata. La dose orale raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto epatico è di 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Popolazione pediatrica:
Non sono disponibili dati relativi ai pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico.
Uso negli anziani (≥65 anni):
Per gli anziani è appropriata la dose raccomandata di 1 g somministrato due volte al giorno per i pazienti sottoposti a trapianto renale e di 1,5 g somministrati due volte al giorno per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico.
Utilizzo in caso di compromissione renale:
Nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave compromissione renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare <25 ml·min–1·1,73 m–2), fatta eccezione per l’immediato periodo post–trapianto, si devono evitare dosi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Questi pazienti devono anche essere monitorati attentamente. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene nella fase post–operatoria (vedere il paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi ai pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico affetti da grave compromissione renale cronica.
Utilizzo in caso di grave compromissione epatica:
Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per i pazienti sottoposti a trapianto renale con grave malattia del parenchima epatico. Non sono disponibili dati su pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con grave malattia del parenchima epatico.
Trattamento durante gli episodi di rigetto:
L’MPA (acido micofenolico) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca variazioni nella farmacocinetica dell’MPA; non è necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del micofenolato mofetile. Non ci sono motivi per un aggiustamento della dose di micofenolato mofetile in seguito al rigetto di trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati di farmacocinetica durante il rigetto di trapianto epatico.
Modo di somministrazione
Micofenolato Mofetile 250 mg capsule deve essere assunto per via orale.
I pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive che prevedono associazioni di medicinali, tra cui il micofenolato mofetile, sono esposti ad un rischio maggiore di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere il paragrafo 4.8). Il rischio sembra essere correlato all’intensità e alla durata dell’immunosoppressione, piuttosto che all’uso di un agente specifico. Come precauzione generale per ridurre al minimo il rischio di cancro della pelle, l’esposizione alla luce del sole e ai raggi ultravioletti (UV) dovrà essere limitata mediante l’uso di abbigliamento protettivo e l’applicazione di uno schermo solare con elevato fattore di protezione.
I pazienti trattati con micofenolato mofetile devono essere informati sulla necessità di riferire immediatamente qualsiasi segno di infezione, ematomi inattesi, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione midollare.
I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso micofenolato mofetile, sono esposti a un rischio maggiore di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali o protozoarie), infezioni fatali e sepsi (vedere il paragrafo 4.8). Queste infezioni comprendono la riattivazione virale latente, come la riattivazione dell’epatite B o dell’epatite C e infezioni causate da poliomavirus (la nefropatia associata a virus BK, la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC). Casi di epatite dovuti alla riattivazione dell’epatite B o dell’epatite C sono stati segnalati in pazienti portatori trattati con immunosoppressori. Queste infezioni sono spesso correlate a un’alta carica immunosoppressiva totale e possono condurre a condizioni gravi o fatali che i medici devono tenere in considerazione nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con peggioramento della funzionalità renale o con sintomi neurologici.
Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi il cambio di terapia da micofenolato ad un immunosoppressore alternativo ha determinato il ritorno alla normalità dei livelli di IgG sieriche. Nei pazienti in trattamento con micofenolato che sviluppano infezioni ricorrenti è necessario tenere monitorate le immunoglobuline sieriche. In caso di ipogammaglobulinemia clinicamente rilevante e prolungata, dovrebbe essere considerata un’adeguata azione clinica tenendo conto dei potenti effetti citostatici che l’acido micofenolico ha sui linfociti T e B.
Sono stati pubblicati rapporti di bronchiectasie negli adulti e nei bambini che hanno ricevuto micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi il cambio di terapia da micofenolato ad un altro immunosoppressore ha portato a un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie può essere legato alla ipogammaglobulinemia o ad un effetto diretto sul polmone. Ci sono state anche segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcune delle quali fatali (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda che i pazienti che sviluppano sintomi polmonari persistenti, come tosse e dispnea, siano studiati.
I pazienti che ricevono micofenolato mofetile devono essere monitorati per neutropenia, che potrebbe essere legata al micofenolato mofetile stesso, a medicinali concomitanti, ad infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti che assumono micofenolato mofetile devono essere sottoposti ad una conta ematologica completa una volta la settimana durante il primo mese di terapia, due volte al mese nel secondo e terzo mese, dopodiché una volta al mese durante il primo anno. Se si sviluppa neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <1,3 x 10³/mcl) può essere opportuno interrompere o terminare il trattamento con micofenolato mofetile.
In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori sono stati riportati casi di aplasia eritroide pura (PRCA). Il meccanismo con cui il micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile. Modifiche al trattamento con micofenolato mofetile nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un’appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con micofenolato mofetile, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci e che l’uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere il paragrafo 4.5). Il vaccino antinfluenzale può essere utile. I medici che effettuano la prescrizione devono fare riferimento alle linee guida nazionali per la vaccinazione antinfluenzale.
Poiché il micofenolato mofetile è stato associato ad un’incidenza maggiore di eventi avversi dell’apparato digerente, come casi non frequenti di ulcera, emorragia e perforazione del tratto gastrointestinale, il micofenolato mofetile deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano una patologia attiva grave del sistema digerente.
Il micofenolato mofetile è un inibitore dell’enzima IMPDH (inosina monofosfato deidrogenasi). In teoria se ne deve quindi evitare la somministrazione nei pazienti affetti da rari deficit ereditari dell’enzima HGPRT (ipoxantina–guanina fosforibosil–transferasi), quali la sindrome di Lesch–Nyhan e la sindrome di Kelly–Seegmiller.
Si raccomanda di non somministrare micofenolato mofetile assieme ad azatioprina, poiché tale somministrazione concomitante non è stata studiata.
Tenuto conto della significativa riduzione dell’AUC (area sotto la curva) dell’MPA da parte della colestiramina, la somministrazione concomitante di micofenolato mofetile con medicinali che interferiscono con la circolazione enteroepatica richiede prudenza, in quanto l’efficacia del micofenolato mofetile potrebbe essere ridotta.
Il rapporto rischio–beneficio del micofenolato mofetile in associazione con tacrolimus o sirolimus non è stato stabilito (vedere il paragrafo 4.5).
Gravidanza:
Si raccomanda di iniziare la terapia con micofenolato mofetile solo quando il test di gravidanza risulta negativo. Prima di iniziare la terapia con micofenolato mofetile, durante la terapia e per sei settimane dopo l’interruzione della terapia si deve utilizzare un contraccettivo efficace (vedere il paragrafo 4.5). Le pazienti devono essere informate di consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.
L’assunzione di micofenolato mofetile non è raccomandata durante la gravidanza e deve essere riservata ai casi in cui non sia disponibile un trattamento alternativo più adeguato. Il micofenolato mofetile deve essere somministrato alle donne in gravidanza soltanto se il potenziale beneficio terapeutico è superiore al rischio potenziale per il feto. I dati sull’uso di micofenolato mofetile durante la gravidanza sono limitati. Tuttavia, nei bambini di pazienti esposte a micofenolato mofetile in associazione ad altri immunosoppressori durante la gravidanza, sono state segnalate malformazioni congenite, incluse malformazioni dell’orecchio, come orecchio medio/esterno formato in modo anomalo o assente. Sono stati segnalati anche casi di aborto spontaneo in pazienti esposte a micofenolato mofetile. Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3).
Allattamento:
È stato dimostrato che il micofenolato mofetile viene escreto nel latte materno dei ratti. Non è noto se ciò avvenga anche per il latte umano. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei lattanti al micofenolato mofetile, questo è controindicato nelle madri che allattano (vedere il paragrafo 4.3).
I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse osservate negli studi clinici:
Le principali reazioni avverse associate alla somministrazione di micofenolato mofetile in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi includono diarrea, leucopenia, sepsi e vomito e vi è inoltre evidenza di una frequenza più elevata di alcuni tipi di infezione (vedere il paragrafo 4.4).
Neoplasie maligne:
I pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive che prevedono associazioni di medicinali, incluso micofenolato mofetile, presentano un aumentato rischio di sviluppare linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare della pelle (vedere il paragrafo 4.4). Malattie linfoproliferative o linfomi si sono sviluppati nello 0,6% dei pazienti che assumevano micofenolato mofetile (dose giornaliera di 2 o 3 g) in combinazione con altri immunosoppressori negli studi clinici controllati su pazienti sottoposti a trapianto renale (dati relativi ai 2 g), cardiaco ed epatico, seguiti per almeno 1 anno. Carcinomi della pelle non–melanomi si sono verificati nel 3,6% dei pazienti; altri tipi di tumori sono stati osservati nell’1,1% dei pazienti. I dati di sicurezza a tre anni di trattamento nei pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco non hanno rivelato variazioni inattese nell’incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno. I pazienti sottoposti a trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno, ma meno di 3 anni.
Infezioni opportunistiche:
Tutti i pazienti sottoposti a trapianto sono soggetti ad un maggior rischio di infezioni opportunistiche; il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere il paragrafo 4.4). Le infezioni opportunistiche più comuni nei pazienti trattati con micofenolato mofetile (dose giornaliera di 2 o 3 g) insieme ad altri farmaci immunosoppressori in studi clinici controllati su pazienti sottoposti a trapianto renale (dati relativi a 2 g), cardiaco ed epatico, seguiti per almeno 1 anno sono state la candidosi mucocutanea, la viremia/sindrome da citomegalovirus (CMV) e l’herpes simplex. La proporzione dei pazienti con viremia/sindrome da CMV è stata del 13,5%.
Bambini e adolescenti (età compresa tra 2 e 18 anni):
In uno studio clinico che ha arruolato 92 pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 18 anni trattati con 600 mg/m² di micofenolato mofetile orale due volte al giorno, il tipo e la frequenza delle reazioni avverse sono stati generalmente simili a quelli osservati nei pazienti adulti a cui è stato somministrato 1 g di micofenolato mofetile due volte al giorno. Tuttavia, rispetto agli adulti, la popolazione pediatrica ha mostrato una maggiore frequenza di eventi avversi correlati al trattamento, in particolare nei bambini di età inferiore ai 6 anni: diarrea, sepsi, leucopenia, anemia e infezioni.
Pazienti anziani (≥65 anni):
I pazienti anziani (≥65 anni) sono generalmente soggetti ad un maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosoppressione. I pazienti anziani che assumono micofenolato mofetile come parte di una terapia immunosoppressiva di associazione possono essere esposti, rispetto agli individui più giovani, ad un rischio maggiore di alcune infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus), e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare.
Altre reazioni avverse:
Nella tabella seguente sono elencate le reazioni avverse probabilmente o possibilmente correlate all’assunzione di micofenolato mofetile, segnalate in ≥1/10 e in ≥1/100 a <1/10 dei pazienti trattati con micofenolato mofetile in studi clinici controllati in pazienti con il trapianto renale (dati relativi a 2 g), cardiaco ed epatico.
Reazioni avverse, probabilmente o possibilmente correlate a micofenolato, riportate nei pazienti trattati con micofenolato in studi clinici nel trapianto renale, cardiaco ed epatico, quando usato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.
Nell’ambito della classificazione per sistemi ed organi, gli effetti indesiderati sono elencati in base alla frequenza usando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse al farmaco | |
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune | Sepsi, candidiasi gastrointestinale, infezione delle vie urinarie, herpes simplex, herpes zoster |
| Comune | Polmonite, influenza, infezione del tratto respiratorio, moniliasi respiratoria, infezione gastrointestinale, candidiasi, gastroenterite, infezione, bronchite, faringite, sinusite, micosi cutanea, candida della cute, candidiasi vaginale, rinite | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Molto comune | –––– |
| Comune | Cancro della cute, tumore benigno della cute | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Leucopenia, trombocitopenia, anemia |
| Comune | Pancitopenia, leucocitosi | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | ––––– |
| Comune | Acidosi, iperpotassiemia, ipopotassiemia, iperglicemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipofosfatemia, iperuricemia, gotta, anoressia | |
| Disturbi psichiatrici | Molto comune | ––––– |
| Comune | Agitazione, stato confusionale, depressione, ansia, pensiero anormale, insonnia | |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | –––– |
| Comune | Convulsioni, ipertonia, tremore, sonnolenza, sindrome miastenica, vertigini, cefalea, parestesia, disgeusia | |
| Patologie cardiache | Molto comune | –––– |
| Comune | Tachicardia | |
| Patologie vascolari | Molto comune | ––––– |
| Comune | Ipotensione, ipertensione, vasodilatazione | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | –––– |
| Comune | Versamento pleurico, dispnea, tosse | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Vomito, dolore addominale, diarrea, nausea |
| Comune | Emorragia gastrointestinale, peritonite, ileo, colite, ulcera gastrica, ulcera duodenale, gastrite, esofagite, stomatite, costipazione, dispepsia, flatulenza, eruttazioni | |
| Patologie epatobiliari | Molto comune | –––– |
| Comune | Epatite, ittero, iperbilirubinemia | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | –––– |
| Comune | Ipertrofia della cute, rush, acne, alopecia | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | –––– |
| Comune | Artralgia | |
| Patologie renali e urinarie | Molto comune | –––– |
| Comune | Danno renale | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | – |
| Comune | Edema, piressia, brividi, dolore, malessere, astenia | |
| Esami diagnostici | Molto comune | – |
| Comune | Aumento degli enzimi epatici, aumento della creatinina nel sangue, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, aumento dell’urea nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, perdita di peso | |
Nota: negli studi di Fase III per la prevenzione del rigetto nel trapianto renale, cardiaco ed epatico sono stati trattati rispettivamente 501 (2 g di micofenolato mofetile al giorno), 289 (3 g di micofenolato mofetile al giorno) e 277 (2 g e.v./ 3 g orali di micofenolato mofetile al giorno) pazienti.
I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse osservate nell’esperienza post marketing:
Le tipologie di reazioni avverse segnalate nel periodo post–marketing con micofenolato mofetile sono simili a quelle osservate negli studi clinici controllati sul trapianto renale, cardiaco e epatico. Ulteriori reazioni avverse al farmaco segnalate nel periodo post–marketing sono descritte di seguito, con indicazione delle frequenze tra parentesi, se note.
Gastrointestinali: iperplasia gengivale (da ≥1/100 a <1/10, colite, inclusa colite da citomegalovirus (da ≥1/100 a <1/10), pancreatite (da ≥1/100 a <1/10) e atrofia dei villi intestinali.
Disturbi correlati all’immunosoppressione: infezioni gravi pericolose per la vita, quali meningite, endocardite, tubercolosi e infezione da micobatteri atipici. In pazienti trattati con immunosoppressori, compreso micofenolato mofetile, sono stati segnalati casi di nefropatia associata al virus BK e casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC.
Sono stati riportati casi di agranulocitosi (da ≥1/1.000 a <1/100) e neutropenia; pertanto si consiglia il monitoraggio regolare dei pazienti che assumono micofenolato mofetile (vedere il paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di anemia aplastica e depressione midollare nei pazienti trattati con micofenolato mofetile, alcuni dei quali con esito fatale.
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Casi di aplasia delle cellule della serie rossa (PRCA) sono stati riportati nei pazienti trattati con micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.4).
In pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati riportati casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, inclusa l’anomalia acquisita di Pelger–Huet. Queste alterazioni non sono comunque associate con un danno della funzionalità dei neutrofili. Queste alterazioni possono suggerire un fenomeno di ’left shift’ di maturazione dei neutrofili nelle indagini ematologiche, fenomeno che può essere interpretato erroneamente come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi, come quelli trattati con micofenolato mofetile.
Ipersensibilità: sono state riportate reazioni di ipersensibilità, quali edema angioneurotico e reazione anafilattica.
Disturbi congeniti: vedere ulteriori dettagli al paragrafo 4.6.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
In pazienti trattati con micofenolato in associazione con altri immunosoppressori, si sono verificati casi isolati di patologie interstiziali del polmone e fibrosi polmonare, alcuni dei quali sono stati fatali. Ci sono state anche segnalazioni di bronchiectasie nei bambini e negli adulti.
Disturbi del sistema immunitario:
È stata riportata ipogammaglobulinemia nei pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
Contenuto della capsula:
Cellulosa microcristallina
Idrossipropilcellulosa
Povidone K–90
Croscarmellosa sodica
Talco
Magnesio stearato
Involucro della capsula:
Gelatina
Sodio laurilsolfato
Indigo blu (E132)
Titanio diossido (E171)
Ossido di ferro rosso (E172)
Ossido di ferro giallo (E172)
Composizione dell’inchiostro nero:
Shellac
Ossido di ferro nero
Conservare a temperatura inferiore ai 30°C.