Livial (Msd italia srl)

Posologia

La posologia è di una compressa al giorno. Nelle pazienti anziane non è necessario alcun aggiustamento della posologia. Le compresse di Livial devono essere ingerite con un bicchiere d’acqua o altra bevanda, preferibilmente alla stessa ora del giorno.

Per iniziare e continuare il trattamento dei sintomi della post–menopausa, deve essere usata la dose minima efficace, per il minor tempo possibile (vedere anche il paragrafo 4.4).

Al trattamento con Livial non deve essere aggiunto un progestinico.

Modo di somministrazione

Iniziare la terapia con LIVIAL

Le donne con menopausa spontanea devono iniziare il trattamento con Livial almeno 12 mesi dopo l’ultimo ciclo mestruale spontaneo. Nel caso di menopausa indotta (chirurgicamente), il trattamento con Livial può iniziare immediatamente.

Prima di iniziare Livial deve essere effettuata una valutazione di qualsiasi sanguinamento vaginale irregolare o inatteso, sia nell’ambito della TOS che al di fuori di essa, per il quale non vi sia una causa accertata (vedere paragrafo 4.3).

Passaggio da una terapia ormonale sostitutiva (TOS) sequenziale o continua

Se la donna proviene da una TOS con un preparato sequenziale, il trattamento con Livial deve iniziare il giorno dopo il completamento della terapia precedente.

Se la donna proviene da una TOS con un preparato combinato–continuo, il trattamento può iniziare in qualunque momento.

Compressa dimenticata

Una compressa dimenticata deve essere presa non appena ci si ricordi di farlo, a meno che non siano trascorse più di 12 ore dall’ora in cui di solito si prende Livial. In quest’ultima circostanza, la dose dimenticata non deve essere presa e la compressa successiva deve essere assunta come di consueto.

La dimenticanza di una compressa può aumentare la possibilità di emorragia da rottura e spotting.

Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, Livial deve essere iniziato solo nel caso in cui i sintomi influenzino sfavorevolmente la qualità della vita. In ogni caso, un’accurata valutazione dei rischi e dei benefici deve essere effettuata almeno annualmente e Livial deve essere continuato solo fino a quando il beneficio ottenuto sia superiore al rischio.

Il rischio di ictus, di cancro della mammella e, nelle donne non isterectomizzate, di cancro dell’endometrio (vedere di seguito e paragrafo 4.8) deve essere attentamente valutato per ogni singola donna, alla luce dei fattori di rischio individuali e tenendo in considerazione la frequenza e le caratteristiche di entrambe le forme di cancro e dell’ictus, in termini di responsività al trattamento, morbilità e mortalità.

L’evidenza riguardante il rischio associato con TOS o con tibolone nel trattamento della menopausa prematura è limitata. Tuttavia, a causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto dei benefici e dei rischi per queste donne può essere più favorevole rispetto alle donne più anziane.

Esame medico e controlli successivi

Prima di iniziare o riprendere una TOS o tibolone deve essere eseguita da parte del medico un’anamnesi familiare e personale completa. Deve inoltre essere eseguita una visita generale (incluso l’esame di pelvi e seno), guidata dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso.

Durante il trattamento, sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adattate al singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno (vedere di seguito "Cancro della mammella").

Indagini cliniche, inclusa un’appropriata diagnostica per immagini, ad es. la mammografia, devono essere eseguite, in linea con i protocolli clinici correntemente accettati ed adattati alle necessità cliniche del singolo caso.

Condizioni che richiedono un particolare controllo

Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita attentamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Livial:

• Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi

• Fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito)

• Fattori di rischio per tumori estrogeno–dipendenti, ad es. ereditarietà di primo grado per cancro della mammella

• Ipertensione

• Epatopatie (es. adenoma epatico)

• Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare

• Colelitiasi

• Emicrania o cefalea (grave)

• Lupus eritematoso sistemico

• Anamnesi positiva per iperplasia endometriale (vedere di seguito)

• Epilessia

• Asma bronchiale

• Otosclerosi

Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento:

Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata una controindicazione e nei seguenti casi:

• Ittero o deterioramento della funzione epatica

• Aumento significativo della pressione arteriosa

• Insorgenza di cefalea di tipo emicranico

Iperplasia dell’endometrio e carcinoma

• I dati disponibili ottenuti da studi clinici controllati, randomizzati sono contraddittori; tuttavia, studi osservazionali hanno consistentemente mostrato che le donne alle quali è prescritto Livial nella pratica clinica normale presentano un rischio aumentato di aver diagnosticato un cancro dell’endometrio (vedere anche paragrafo 4.8). In questi studi il rischio aumentava all’aumentare della durata d’uso. Il tibolone aumenta lo spessore della parete dell’endometrio, misurato con ecografia trans vaginale.

• Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi emorragia da rottura e spotting (vedere paragrafo 5.1). Le donne debbono essere avvisate di riferire qualunque emorragia da rottura o spotting che fosse ancora presente dopo 6 mesi di trattamento, che cominci dopo questo periodo o che continui una volta che il trattamento è stato interrotto. La donna deve essere inviata ad un controllo ginecologico che includa, possibilmente, la biopsia dell’endometrio, per escludere forme maligne dell’endometrio.

Cancro della mammella

• L’evidenza rispetto al rischio di cancro della mammella in associazione con il tibolone non è conclusiva. Il Million Women Study (MWS), ha identificato un significativo aumento del rischio di cancro alla mammella in associazione all’impiego di una dose di 2,5 mg. Il rischio è divenuto apparente entro pochi anni dall’uso ed è aumentato con la durata dell’assunzione, tornando invece ai valori di base nell’arco di qualche anno (al massimo cinque), dopo l’interruzione del trattamento, vedere paragrafo 4.8. Non è stato possibile confermare questi risultati in uno studio riferito al General Practice Research Database (GPRD).

Cancro ovarico

• Il cancro ovarico è molto più raro del cancro della mammella. L’uso a lungo termine (almeno 5–10 anni) di TOS a base di soli estrogeni è stato associato con un lieve aumento del rischio di cancro ovarico (vedere paragrafo 4.8). Alcuni studi compreso lo studio Women’s Health Initiative (WHI) suggeriscono che l’uso a lungo termine di TOS combinate può conferire un rischio simile, o un rischio lievemente minore (vedere paragrafo 4.8). Nel Million Women Study è stato mostrato che il rischio relativo di cancro ovarico con l’uso di tibolone era simile al rischio associato con l’uso di altri tipi di TOS.

Tromboembolia venosa

• La TOS a base di estrogeni o estro–progestinici è associata ad un aumento del rischio di 1,3–3 volte di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda od embolia polmonare. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi (vedere paragrafo 4.8). In uno studio epidemiologico che usava un database del Regno Unito, il rischio di TEV in associazione con tibolone era più basso rispetto al rischio associato con la TOS convenzionale, ma soltanto una piccola proporzione di donne usava correntemente tibolone e non può essere escluso un piccolo aumento del rischio rispetto al non uso.

• Pazienti con stati trombofilici accertati hanno un aumento del rischio di TEV e la TOS o il tibolone possono aumentare questo rischio. Pertanto la TOS è controindicata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

• I fattori di rischio di TEV generalmente riconosciuti includono l’uso di estrogeni, l’età avanzata, gli interventi di chirurgia maggiore, l’immobilizzazione prolungata, l’obesità (BMI>30 kg/m²), la gravidanza/il periodo postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV. Come in tutti i pazienti che sono nel periodo post–operatorio, è necessario che siano prese in considerazione le misure profilattiche per prevenire gli episodi di TEV post–operatoria. Se un’immobilizzazione prolungata deve seguire gli interventi di chirurgia elettiva, si raccomanda la sospensione temporanea della TOS o del tibolone 4–6 settimane prima dell’intervento. Il trattamento non deve essere ripreso fino a completa mobilizzazione della paziente.

• In donne che non hanno una storia personale di TEV ma con un familiare di primo grado con una storia di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un’attenta consulenza sui suoi limiti (soltanto una proporzione di difetti trombofilici sono identificati tramite lo screening). Se nei familiari è identificato un difetto trombofilico che segrega con trombosi o se il difetto è ’grave’ (ad es., carenze di antitrombina, di proteina S, o di proteina C o una combinazione di difetti) la TOS o tibolone sono controindicati.

• Le donne che sono già in terapia anticoagulante richiedono un’attenta valutazione del rapporto beneficio–rischio di un uso di TOS o tibolone.

• Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di mettersi in contatto con il proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolia venosa (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).

Patologia cardiaca coronarica (CAD)

• Studi clinici randomizzati controllati non hanno evidenziato alcuna protezione nei confronti dell’infarto del miocardio in donne con o senza presenza di CAD che ricevevano una TOS a base di estrogeni–progestinici o soltanto di estrogeni. In uno studio epidemiologico che usava il GPRD non è stata trovata alcuna evidenza di protezione nei confronti dell’infarto del miocardio in donne in post–menopausa che ricevevano tibolone.

Ictus ischemico

• Il tibolone aumenta il rischio di ictus ischemico dal primo anno di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di base di ictus è fortemente correlato all’età e quindi l’effetto del tibolone è maggiore con l’aumentare dell’età.

Altre condizioni

• Pazienti con rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.

• Non è previsto l’uso di Livial a scopo contraccettivo.

• Il trattamento con Livial mostra una marcata diminuizione dose–dipendente dei livelli di colesterolo–HDL (da –16,7% con la dose di 1,25 mg a –21,8% con la dose da 2,5 mg dopo due anni). Anche i livelli di trigliceridi totali e lipoproteina(e) sono risultati ridotti. La diminuizione dei livelli di colesterolo totale e colesterolo VLDL–C non è risultato dose dipendente; i livelli di LDL–C sono risultati immodificati. Le implicazioni cliniche di questi risultati non sono note.

• Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e, pertanto, pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente osservate.

• Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante la terapia con estrogeni da soli o con la TOS. Rari casi di pancreatite conseguente ad un notevole aumento dei trigliceridi plasmatici sono stati riportati in donne con preesistente ipertrigliceridemia sottoposte a terapia con solo estrogeni.

• Il trattamento con Livial provoca una lieve diminuzione della tireoglobulina (TBG) e del T4 totale; i livelli di T3 risultano inalterati. Livial riduce inoltre i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), ma non influenza quelli della globulina legante l’ormone corticoide (CBG) e il cortisolo circolante.

• L’uso di TOS non migliora la funzione cognitiva. Vi è una qualche evidenza di aumentato rischio di probabile demenza in donne che hanno iniziato un trattamento combinato o una TOS a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.

Gravidanza

Livial è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). In caso di gravidanza durante il trattamento con Livial, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Non vi sono dati clinici sull’impiego di Livial nelle donne in gravidanza.

Studi negli animali hanno mostrato una certa tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nella specie umana è sconosciuto.

Allattamento

Livial è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Vengono descritti gli effetti indesiderati registrati durante 21 studi controllati verso placebo (incluso lo studio LIFT), effettuati su 4.079 donne alle quali sono state somministrate dosi terapeutiche di Livial (1,25 o 2,5 mg) e 3.476 donne alle quali è stato somministrato placebo. La durata di questi trattamenti variava dai 2 mesi ai 4,5 anni. La tabella 1 mostra gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente in modo statisticamente significativo, durante il trattamento con Livial rispetto al

placebo.

Tabella 1 Effetti indesiderati di Livial

* Nella maggior parte dei casi si è trattato di modificazioni benigne. Non è stato riscontrato aumento delle patologie della cervice (carcinoma della cervice) nelle donne trattate con tibolone rispetto al placebo.

** Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza post–marketing. La categoria di frequenza è stata stimata in base a rilevanti studi clinici.

Nel comune uso terapeutico altri effetti indesiderati osservati includono:

vertigini, eruzione cutanea, dermatosi seborroica, cefalea, emicrania, disturbi del visus (compresa la visione offuscata), depressione, effetti sulla muscolatura scheletrica quali artralgia o mialgia e variazioni dei parametri di funzionalità epatica.

Rischio di cancro della mammella

• Nelle donne che assumevano una terapia combinata estrogeno–progestinico per più di 5 anni è riportato un aumento fino a 2 volte del rischio di avere una diagnosi di cancro della mammella.

Aumento del rischio nelle utilizzatrici di soli estrogeni e tibolone è sostanzialmente più basso rispetto a quello visto nelle utilizzatrici di combinazioni di estrogeno–progestinico.

• Il livello del rischio dipende dalla durata dell’uso (vedere paragrafo 4.4).

• Sono presentati i risultati del più grande studio epidemiologico (MWS).

Tabella 2 Million Women study – Stima del rischio aggiuntivo di cancro della mammella dopo 5 anni di uso

Rischio di cancro dell’endometrio

Il rischio di cancro dell’endometrio è di 5 donne ogni 1.000 con un utero che non utilizza TOS o tibolone.

Lo studio clinico randomizzato controllato verso placebo che includeva donne mai sottoposte a screening di base per anomalie dell’endometrio, e che, quindi, rifletteva la pratica clinica, ha individuato il rischio più alto di cancro dell’endometrio (studio LIFT, età media 68 anni). In questo studio non sono stati diagnosticati casi di cancro nel gruppo placebo (n=1.773) dopo 2,9 anni, rispetto a 4 casi di cancro dell’endometrio diagnosticati nel gruppo trattato con Livial (n=1.746). Questo corrisponde ad una diagnosi di 0,8 casi addizionali di cancro dell’endometrio ogni 1.000 donne che in questo studio hanno usato il Livial per un anno (vedere paragrafo 4.4).

Rischio di ictus ischemico

• Il rischio relativo di ictus ischemico non dipende dall’età o dalla durata di uso, ma come il rischio di base è strettamente dipendente dall’età, il rischio globale di ictus ischemico nelle donne che usano TOS o tibolone aumenterà con l’età, vedere paragrafo 4.4.

• Uno studio randomizzato controllato di 2,9 anni ha stimato un incremento di 2,2 volte del rischio di ictus nelle donne (età media 68 anni) che usavano 1,25 mg di Livial (28/2.249), rispetto al placebo (13/2.257). La maggior parte degli ictus (80 %) era di tipo ischemico.

• Il rischio di base di ictus è fortemente dipendente dall’età. Pertanto, l’incidenza di base in un periodo di 5 anni è stimata pari a 3 per 1.000 donne di 50–59 anni e 11 per 1.000 donne di 60–69 anni di età.

• Per le donne che usano Livial per 5 anni, il numero di casi addizionali attesi dovrebbe essere di circa 4 per 1.000 donne di 50–59 anni e 13 per 1.000 donne di 60–69 anni.

Sono state riportate altre reazioni avverse in associazione al trattamento con estrogeni e estrogenoprogestinico:

• L’uso a lungo termine di soli estrogeni e TOS combinata a base di estrogeno–progestinico è stato associato ad un rischio di cancro ovarico lievemente aumentato. Nel Million Women Study 5 anni di TOS hanno dato luogo ad 1 caso ulteriore per 2.500 utilizzatrici. Questo studio ha mostrato che il rischio relativo di cancro ovarico con tibolone era simile al rischio con altri tipi di TOS.

• La TOS è associata con un aumento di 1,3–3 volte del rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il manifestarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di uso della TOS (vedere paragrafo 4.4).

Sono riportati i risultati degli studi WHI:

Tabella 3 Studi WHI – Rischio aggiuntivo di TEV oltre 5 anni di uso

4*Studio in donne senza utero

– Il rischio di cardiopatia coronarica è lievemente aumentato nelle utilizzatrici di TOS combinata a base di estrogeno–progestinico di età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4). Non c’è alcuna evidenza che suggerisca che il rischio di infarto del miocardio con tibolone è differente dal rischio che c’è con altra TOS.

– Colecistopatie.

– Disturbi della cute e sottocute: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.

– Probabile demenza dopo i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Livial compresse 2,5 mg contiene amido di patate, magnesio stearato, ascorbilpalmitato e lattosio.

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Non congelare.

Conservare le compresse nella confezione originale.