Posologia
Monoterapia per adulti e adolescenti a partire da16 anni di età
La dose iniziale raccomandata è 250 mg due volte al giorno, da aumentare fino a una dose terapeutica iniziale di 500 mg due volte al giorno dopo due settimane. La dose può essere ulteriormente aumentata di 250 mg due volte al giorno ogni due settimane in base della risposta clinica. La dose massima è 1500 mg due volte al giorno.
Terapia aggiuntiva per adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) del peso di 50 kg o superiore
La dose terapeutica iniziale è 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere iniziata dal primo giorno di trattamento.
Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino ad un massimo di 1500 mg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici possono essere fatti con aumenti o diminuzioni di 500 mg due volte al giorno ogni due fino a quattro settimane.
Durata del trattamento
Non c’è alcuna esperienza relativa alla somministrazione endovenosa di levetiracetam per un periodo superiore ai 4 giorni.
Popolazioni speciali
Anziani (da 65 anni in poi)
Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con funzionalità renale compromessa (vedere più avanti âE.£compromissione renale").
Compromissione renale
La dose giornaliera deve essere personalizzata in base alla funzionalità renale.
Per i pazienti adulti, fare riferimento alla tabella seguente e modificare la dose come indicato. Per utilizzare questa tabella posologica è necessario valutare la clearance della creatinina del paziente (CLcr) in ml/min. La CLcr in ml/min può essere calcolata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando, per adulti e adolescenti di peso superiore o uguale a 50 kg, la seguente formula:
| CLcr (ml/min) = | [140 – età (anni)] x peso (kg) | (x 0,85 nelle donne) |
| 72 x creatinina sierica (mg/dl) |
Inoltre, la CLcr è aggiustata per l’area della superficie corporea (BSA) come segue:
CLcr (ml/min/1,73 m²) = CLcr (ml/min) BSA del soggetti (m²) x 1,73
Aggiustamento posologico per pazienti adulti e adolescenti di peso superiore a 50 kg con funzionalità renale alterata:
| Gruppo | Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²) | Dose e numero di somministrazioni |
| Normale | > 80 | Da 500 a 1.500 mg due volte al dì |
| Lieve | 50–79 | Da 500 a 1000 mg due volte al dì |
| Moderato | 30–49 | Da 250 a 750 mg due volte al dì |
| Grave | < 30 | Da 250 a 500 mg due volte al dì |
| Pazienti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) sottoposti a dialisi (1) | – | Da 500 a 1000 mg una volta al dì (2) |
(1)(una dose di carico pari e 750 mg è raccomandata nel primo giorno di trattamento con levetirecetam
(2)dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg
Per bambini con ridotta funzionalità renale, la dose di levetiracetam deve essere adattata sulla base della funzionalità renale, perché la clearance del levetiracetam è correlata alla funzionalità renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio condotto su pazienti adulti con funzionalità renale compromessa.
Nei giovani adolescenti e nei bambini, la CLcr, in ml/min/1,73 m², può essere stimata dalla determinazione della creatinina sierica (in mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):
| CLcr (ml/min/1,73 m²) = | Altezza (cm) x ks |
| Creatinina sierica (mg/dl) |
ks= 0,55 nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle femmine adolescenti; ks= 0,7 nei maschi adolescenti Aggiustamento posologico per bambini e adolescenti di peso inferiore a 50 kg con compromissione della funzionalità renale
| Gruppo | Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²) | Dose e numero di somministrazioni |
| Bambini da 4 anni di età e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg | ||
| Normale | > 80 | Da 10 a 30 mg/kg (da 0,10 a 0,30 ml/kg) due volte al giorno |
| Lieve | 50–79 | Da 10 a 20 mg/kg (da 0,10 a 0,20 ml/kg) due volte al giorno |
| Moderato | 30–49 | Da 5 a 15 mg/kg (da 0,05 a 0,15 ml/kg) due volte al giorno |
| Grave | < 30 | Da 5 a 10 mg/kg (da 0,05 a 0,10 ml/kg) due volte al giorno |
| Pazienti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) sottoposti a dialisi | – | Da 10 a 20 mg/kg (da 0,10 a 0,20 ml/kg) una volta al giorno (1) (2) |
(1) Si raccomanda una dose di carico di 15 mg/kg (0,15 ml/kg) il primo giorno di trattamento con levetiracetam
(2)dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 5 a 10 mg/kg (da 0,05 a 0,10 ml/kg)
Compromissione epatica
Non è necessario alcun adeguamento posologico nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato. In pazienti con compromissione epatica severa, la clearance della creatinina può far sottostimare il grado di insufficienza renale. Pertanto, quando la clearance della creatinina è < 60 ml/min/1,73 m², si raccomanda una riduzione del 50% della dose di mantenimento giornaliera.
Popolazione pediatrica
Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica, la presentazione e il dosaggio più appropriati in base all’età, al peso e alla dose.
Monoterapia
Non sono state ancora stabilite la sicurezza e l’efficacia di Levetiracetam Mylan somministrato in monoterapia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni.
Non vi sono dati disponibili.
Terapia aggiuntiva per bambini da 4 a 11 anni di età e adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore ai 50 kg
La dose terapeutica iniziale è di 10 mg/kg due volte al giorno. Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 30 mg/kg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici non devono superare aumenti o diminuzioni di 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane. Deve essere usata la dose efficace più bassa.
La dose in bambini di 50 kg o più è uguale a quella degli adulti.
Dose raccomandata per bambini ed adolescenti:
| Peso | Dose iniziale: 10 mg/kg due volte al giorno | Dose massima: 30 mg/kg due volte al giorno |
| 15 kg (1) | 150 mg due volte al giorno | 450 mg due volte al giorno |
| 20 kg (1) | 200 mg due volte al giorno | 600 mg due volte al giorno |
| 25 kg | 250 mg due volte al giorno | 750 mg due volte al giorno |
| Da 50 kg (2) | 500 mg due volte al giorno | 1500 mg due volte al giorno |
(1) i bambini del peso di 25 kg o inferiore devono preferibilmente iniziare il trattamento con Levetiracetam Mylan 100 mg/ml soluzione orale
(2) la dose in bambini e adolescenti del peso di 50 kg o superiore è la stessa degli adulti
Terapia aggiuntiva per la prima infanzia e per bambini al di sotto dei 4 anni
La sicurezza e l’efficacia di Levetiracetam Mylan concentrato per soluzione per infusione in infanti e bambini di età inferiore ai 4 anni non sono state stabilite.
I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere effettuata alcuna raccomandazione posologica.
Modo di somministrazione:
La terapia con Levetiracetam Mylan può essere iniziata con la somministrazione endovenosa oppure orale.
La conversione alla somministrazione endovenosa da quella orale o viceversa, può essere fatta direttamente senza titolazione. Devono essere mantenute la dose totale giornaliera e la frequenza di somministrazione.
Levetiracetam Mylan concentrato per soluzione per infusione è destinato soltanto all’uso endovenoso e la dose raccomandata deve essere diluita in almeno 100 ml di un diluente compatibile e somministrata per via endovenosa come infusione endovenosa di 15 minuti (vedere paragrafo 6.6).
Interruzione
In accordo con la pratica clinica corrente, se si deve interrompere il trattamento con Levetiracetam Mylan si raccomanda una sospensione graduale (ad es. negli adulti e negli adolescenti di peso superiore a 50 kg: diminuzione di 500 mg due volte al giorno ad intervalli di tempo compresi tra due e quattro settimane; nella prima infanzia dopo i 6 mesi, nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 50 kg: la diminuzione della dose non deve superare i 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane;
Insufficienza renale
La somministrazione di Levetiracetam Mylan in pazienti con compromissione renale può richiedere un aggiustamento posologico. In pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di stabilire la posologia (vedere paragrafo 4.2).
Suicidio
Casi di suicidio, tentato suicidio, idea e comportamento suicida sono stati segnalati in pazienti trattati con antiepilettici (incluso levetiracetam). Una meta–analisi di studi randomizzati e controllati con placebo, condotti con medicinali antiepilettici, ha mostrato un lieve incremento del rischio di idea e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto.
Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la comparsa di segni di depressione e/o idea e comportamento suicida, e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati che, nel caso in cui compaiano segni di depressione e/o idea o comportamento suicida, è necessario consultare un medico.
Popolazione pediatrica
Dai dati disponibili nei bambini non si evince un’influenza sull’accrescimento e sulla pubertà. Tuttavia, non sono noti gli effetti a lungo termine sull’apprendimento, l’intelligenza, l’accrescimento, la funzione endocrina, la pubertà e sul potenziale riproduttivo nei bambini.
Eccipienti
Questo medicinale contiene 2.5 mmol (o 57 mg) di sodio per singola dose massima (1500 mg). Questo deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta iposodica.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di levetiracetam in donne in gravidanza non sono adeguati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.Levetiracetam Mylan non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi, a meno che non sia stettamente necessario. Come per altri antiepilettici, le alterazioni fisiologiche durante la gravidanza possono influenzare le concentrazioni di levetiracetam. Durante la gravidanza, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Questa riduzione è più pronunciata durante il terzo trimestre (fino al 60% della concentrazione basale prima della gravidanza). Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico. L’interruzione dei trattamenti antiepilettici può comportare una esacerbazione della malattia che può essere nociva per la madre e per il feto.
Allattamento
Levetiracetam è escreto nel latte materno. Pertanto, l’allattamento non è raccomandato. Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam è necessario durante l’allattamento, deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio del trattamento, tenendo in considerazione l’importanza dell’allattamento al seno.
Fertilità
Non è stato rilevato alcun impatto sulla fertilità negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici; il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo degli eventi avversi di seguito presentato è basato sull’analisi dei dati accorpati degli studi clinici controllati con placebo, con tutte le indicazioni studiate, per un totale di 3.416 pazienti trattati con levetiracetam. Questi dati sono integrati con l’uso di levetiracetam in corrispondenti studi di estensione in aperto, così come con l’esperienza post–marketing. Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state nasofaringiti, sonnolenza, mal di testa, affaticamento e capogiri. Il profilo di sicurezza di levetiracetam è generalmente simile nei diversi gruppi di età (adulti e pazienti pediatrici) e in base alle indicazioni approvate per epilessia.
A causa della limitata esposizione al Levetiracetam Mylan per uso endovenoso e dal momento che le formulazioni orali ed endovenosa sono bioequivalenti, le informazioni sulla sicurezza di Levetiracetam Mylan endovenoso saranno basate sul Levetiracetam Mylan per uso orale.
Elenco delle reazioni avverse in versione tabellare
Le reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici (adulti, adolescenti, bambini e neonati > 1 mese) e nell’esperienza post–marketing sono elencate nella tabella seguente classificazione per sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è così definita: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10.000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10.000).
| MedDRA SOC | Categoria di frequenza | |||
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | |
| Infezioni, infestazioni | Nasofaringite | Infezione | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopenia, leucopenia | Pancitopenia, neutropenia | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Aumento di peso, perdita di peso | Iponatremia | |
| Disturbi psichiatrici | Depressione, ostilità/aggress ione, ansia, insonnia, nervosismo/irri tabilità | Tentativi di suicidio, ideazioni suicidarie, disturbi psicotici, comportamento anomalo, allucinazioni, rabbia, stato confusionale, attacchi di panico, labilità affettiva/sbalzi d’umore, agitazione | Suicidio, disturbi della personalità, pensieri anomali | |
| Patologie del sistema nervoso | Sonnolenza, mal di testa | Convulsioni, disturbi dell’equilibrio, capogiri, sonnolenza, tremori | Amnesia, compromissione della memoria, coordinazione anormale / atassia, parestesie, disturbi dell’attenzione | Coreoatetosi, discinesia, ipercinesia |
| Patologie dell’occhio | Diplopia, visione offuscata | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | |||
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale, diarrea, dispepsia, vomito, nausea | Pancreatiti | ||
| Patologie epatobiliari | Test sulla funzionalità epatica anomali | Insufficienza epatica, epatiti | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea | Alopecia, eczema, prurito | Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens– Johnson, eritema multiforme | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Debolezza muscolare, mialgia | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia/affaticamento | |||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Lesioni accidentali | |||
Descrizione di determinate reazioni avverse
Il rischio di anoressia è più elevato quando assieme al levetiracetam viene somministrato il topiramato. In numerosi casi di alopecia, è stata osservata guarigione dopo la sospensione del trattamento con levetiracetam.
In alcuni dei casi di pancitopenia è stata identificata la soppressione del midollo osseo.
Popolazione pediatrica
In pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, un totale di 190 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo ed in studi di estensione in aperto. Sessanta (60) di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, un totale di 645 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo ed in studi di estensione in aperto. 233 di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In entrambi questi intervalli di età pediatrica, questi dati sono integrati con l’esperienza post marketing relativa all’uso di levetiracetam.
Il profilo di eventi avversi del levetiracetam è generalmente simile nell’ambito dei diversi gruppi di età e delle indicazioni approvate nel trattamento dell’epilessia. Negli studi clinici controllati con placebo, i risultati sulla sicurezza nei pazienti pediatrici sono stati coerenti con il profilo di sicurezza di levetiracetam negli adulti, ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche che sono state più comuni nei bambini rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, sono stati segnalati più frequentemente che in altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo vomito (molto comune, 11,2%), agitazione (comune, 3,4%), sbalzi di umore (comune, 2,1%), labilità affettiva (comune, 1,7%), aggressività (comune, 8,2%), comportamento anormale (comune, 5,6%) e letargia (comune, 3,9%). In infanti e bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, sono state segnalate più frequentemente che in altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo irritabilità (molto comune, 11,7%) e coordinazione anormale (comune, 3,3%).
Uno studio di sicurezza sui pazienti pediatrici, condotto secondo un disegno di non inferiorità, in doppio cieco e controllato con placebo, ha valutato gli effetti cognitivi e neuro–psicologici di levetiracetam in bambini da 4 a 16 anni di età con crisi convulsive a esordio parziale. Il levetiracetam si è dimostrato non differente (non inferiore) rispetto al placebo per quanto riguarda la modifica rispetto al basale nel punteggio ottenuto ai test âE.£Attenzione e MemoriaâE. della scala di Leiter–R (Memory Screen Composite score) nella popolazione per protocol. I risultati correlati alle funzioni comportamentali ed emozionali hanno indicato un peggioramento, nei pazienti trattati con levetiracetam, del comportamento aggressivo misurato in maniera standardizzata e sistematica, con l’utilizzo di uno strumento validato (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist).
Tuttavia, i soggetti che hanno assunto levetiracetam nello studio in aperto di follow–up a lungo termine non hanno manifestato, in media, un peggioramento delle loro funzioni comportamentali ed emozionali; in particolare, le valutazioni dell’aggressività nei comportamenti non sono peggiorate rispetto al basale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Sodio acetato, acido acetico glaciale, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.
Sodio cloruro, sodio acetato triidrato, idrossido di sodio, acido acetico glaciale, acqua per preparazioni iniettabili
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.