Posologia
Monoterapia per adulti e adolescenti a partire dai 16 anni di età
La dose iniziale raccomandata è di 250 mg due volte al giorno che dovrebbe essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 500 mg due volte al giorno dopo due settimane. La dose può essere ulteriormente aumentata di 250 mg due volte al giorno ogni due settimane sulla base della risposta clinica. La dose massima è di 1500 mg due volte al giorno.
Terapia aggiuntiva per adulti (≥18 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) di 50 kg o di peso superiore
La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere iniziata dal primo giorno di trattamento.
Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino a un massimo di 1500 mg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici possono essere fatti con aumenti o diminuzioni di 500 mg due volte al giorno ogni due fino a quattro settimane.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani (dai 65 anni in poi)
Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con ridotta funzionalità renale (vedere "Disfunzione renale" più sotto).
Disfunzione renale
La dose giornaliera deve essere personalizzata in base alla funzionalità renale.
Per i pazienti adulti, fare riferimento alla successiva tabella e modificare la posologia come indicato. Per utilizzare questa tabella posologica è necessario valutare la clearance della creatinina del paziente (CLcr) in ml/min. La CLcr in ml/min può essere calcolata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) per adulti e adolescenti di 50 kg o di peso superiore, utilizzando la seguente formula:
| Clcr (ml/min) | [140–età (anni)] x peso (kg) | (x 0.85 per le donne) |
| 72 x creatinina sierica (mg/dl) |
Inoltre, la CLcr è aggiustata per l’area della superficie corporea (BSA) come segue:
| Clcr (ml/min/1.73 m²) | CLcr (ml/min) | x 1.73 |
| BSA del soggetto (m²) |
Aggiustamento posologico per pazienti adulti e adolescenti con peso superiore a 50 kg con ridotta funzionalità renale
| Gruppo | Clearance della creatinina (ml/min/1.73 m²) | Dose e frequenza delle somministrazioni |
| Normale | > 80 | da 500 a 1.500 mg due volte al dì |
| lieve | 50–79 | da 500 a 1.000 mg due volte al dì |
| moderato | 30–49 | da 250 a 750 mg due volte al dì |
| grave | < 30 | da 250 a 500 mg due volte al dì |
| Pazienti con malattia renale allo stadio finale sottoposti a dialisi (1) | – – | da 500 a 1.000 mg una volta al dì (2) |
(1) Una dose di carico pari a 750 mg è raccomandata nel primo giorno di trattamento con levetiracetam.
(2) Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg.
Per i bambini con ridotta funzionalità renale, la dose di levetiracetam deve essere adattata sulla base della funzionalità renale dal momento che la clearance del levetiracetam è correlata alla funzionalità renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio eseguito con pazienti adulti con ridotta funzionalità renale.
Nei giovani adolescenti, nei bambini e negli infanti, la CLcr, in ml/min/1,73 m², può essere stimata dalla determinazione della creatinina sierica (in mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):
| Clcr (ml/min/1.73 m²) | Altezza (cm) x ks | x 1.73 |
| Creatinina sierica (mg/d) |
ks=0,45 nei neonati di 1 anno; ks= 0,55 nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle femmine adolescenti; ks= 0,7 nei maschi adolescenti.
Aggiustamento posologico per neonati, bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg con funzionalità renale alterata
| Gruppo | Clearance della creatinina (ml/min/1.73 m²) | Dose e frequenza di somministrazioni (1) | |
| Neonati da 1 a meno di 6 mesi | Neonati da 6 a 23 mesi, bambini e adolescenti con peso inferiore a 50 kg | ||
| Normale | > 80 | 7 – 21 mg/kg due volte al giorno | 10 – 30 mg/kg due volte al giorno |
| lieve | 50–79 | 7 – 14 mg/kg due volte al giorno | 10 – 20 mg/kg due volte al giorno |
| moderato | 30–49 | 3,5 – 10,5 mg/kg due volte al giorno | 5 – 15 mg/kg due volte al giorno |
| grave | < 30 | 3,5 – 7 mg/kg due volte al giorno | 5 – 10 mg/kg due volte al giorno |
| Pazienti con malattia renale allo stadio finale sottoposti a dialisi | – – | 7 – 14 mg/kg una volta al giorno (2) (4) | 10 – 20 mg/kg una volta al giorno (3) (5) |
(1) deve essere usata una soluzione orale per dosi inferiori a 125 mg e in pazienti incapaci di ingoiare le compresse.
(2) il primo giorno di trattamento con levetiracetam si raccomanda una dose di carico di 10,5 mg/kg.
(3) il primo giorno di trattamento con levetiracetam si raccomanda una dose di carico di 15 mg/kg.
(4) dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 3,5 a 7 mg/kg.
(5) dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 5 a 10 mg/kg.
Alterata funzionalità epatica
Non è richiesto adeguamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato. In pazienti con grave insufficienza epatica, la clearance della creatinina può far sottostimare il grado di insufficienza renale.
Pertanto quando la clearance della creatinina è < 60 ml/min/1,73 m² si raccomanda una riduzione del 50% della dose di mantenimento giornaliera.
Popolazione pediatrica
Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica e il dosaggio più appropriati in base all’età, al peso e alla dose.
La formulazione in compresse non è adatta per l’utilizzo in neonati e bambini al di sotto dei 6 anni di età. La soluzione orale è la formulazione preferibile per l’uso in questa popolazione. Inoltre la dose disponibile delle compresse non è appropriata per un trattamento iniziale in bambini che pesano meno di 25 kg, in pazienti incapaci di deglutire le compresse o nella somministrazione di dosi inferiori a 125 mg (mezza compressa da 250 mg). In tutti i casi sopra riportati deve essere utilizzata una soluzione orale.
Monoterapia
La sicurezza e efficacia di levetiracetam in monoterapia nei bambini e negli adolescenti con meno di 16 anni non sono state stabilite.
Non vi sono dati disponibili.
Terapia aggiuntiva per neonati dai 6 ai 23 mesi, bambini (da 2 a 11 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore ai 50 kg.
La soluzione orale è la formulazione preferibile per l’uso nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 6 anni.
La dose terapeutica iniziale è di 10 mg/kg due volte al giorno.
Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 30 mg/kg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici non devono superare aumenti o diminuzioni di 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane. Deve essere usata la dose efficace più bassa.
La dose in bambini di 50 kg o più è la stessa degli adulti.
Dose raccomandata per neonati a partire dai 6 mesi di età, bambini e adolescenti:
| Peso | Dose iniziale: 10 mg/kg due volte al giorno | Dose massima: 30 mg/kg due volte al giorno |
| 6 kg(1) | 60 mg due volte al giorno | 180 mg due volte al giorno |
| 10 kg(1) | 100 mg due volte al giorno | 300 mg due volte al giorno |
| 15 kg(1) | 150 mg due volte al giorno | 450 mg due volte al giorno |
| 20 kg(1) | 200 mg due volte al giorno | 600 mg due volte al giorno |
| 25 kg | 250 mg due volte al giorno | 750 mg due volte al giorno |
| Da 50 kg(2) | 500 mg due volte al giorno | 1500 mg due volte al giorno |
(1) nei bambini con peso di 25 kg o inferiore è preferibile iniziare il trattamento con la soluzione orale di levetiracetam.
(2) La dose in bambini e adolescenti con peso di 50 kg o superiore è la stessa degli adulti.
Terapia aggiuntiva per infanti da 1 mese a meno di 6 mesi di età
La formulazione in compresse non è adatta per l’uso negli infanti di età inferiore ai 6 mesi. Una soluzione orale è la formulazione da utilizzare negli infanti.
Modo di somministrazione
Le compresse rivestite con film devono essere somministrate per via orale, inghiottite con una sufficiente quantità di liquido e possono essere assunte con o senza cibo. La dose giornaliera va ripartita a metà in due somministrazioni.
Interruzione del trattamento
In accordo con la pratica clinica corrente, se si deve interrompere il trattamento con levetiracetam si raccomanda una sospensione graduale (ad es. negli adulti e negli adolescenti di peso superiore a 50 kg: diminuzione di 500 mg due volte al giorno a intervalli di tempo compresi tra due e quattro settimane; nei neonati di età superiore ai 6 mesi, nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 50 kg: la diminuzione della dose non deve superare i 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane; negli infanti (di età inferiore ai 6 mesi): la diminuzione della dose non deve superare i 7 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane; nei neonati (con meno di 6 mesi): la diminuzione della dose non deve superare i 7 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane).
Insufficienza renale
La somministrazione di levetiracetam in pazienti con compromissione renale può richiedere un aggiustamento posologico. In pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di stabilire la posologia (vedere paragrafo 4.2).
Suicidio
Casi di suicidio, tentato suicidio, ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con antiepilettici (incluso levetiracetam). Una meta–analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo, condotti con medicinali antiepilettici, ha mostrato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto.
Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la comparsa di segni di depressione e/o ideazione e comportamento suicida, e un trattamento appropriato deve essere preso in considerazione. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati che, nel caso in cui emergano segni di depressione e/o ideazione o comportamento suicida, è necessario consultare un medico.
Popolazione pediatrica
La formulazione in compresse non è adatta per l’uso in neonati e bambini al di sotto dei 6 anni di età.
Dai dati disponibili nei bambini non si evince un’influenza sulla crescita e sulla pubertà. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sull’apprendimento, l’intelligenza, la crescita, la funzione endocrina, la pubertà e sul potenziale riproduttivo nei bambini non sono noti.
La sicurezza e l’efficacia di levetiracetam non sono state valutate accuratamente negli infanti con epilessia di età inferiore a 1 anno. Negli studi clinici, sono stati esposti a levetiracetam solo 35 infanti di età inferiore a 1 anno con crisi a esordio parziale, di cui solo 13 erano di età inferiore ai 6 mesi.
[Solo per Levetiracetam 750 mg]:
Contiene giallo tramonto FCF (E110). Può causare reazioni allergiche.
Gravidanza
Non sono disponibili dati adeguati sull’utilizzo di levetiracetam in donne gravide. Studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.
Levetiracetam non è raccomandato, se non strettamente necessario, durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.
Come per altri medicinali antiepilettici, le alterazioni fisiologiche associate con la gravidanza possono influenzare le concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Durante la gravidanza, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Questa riduzione è più pronunciata durante il terzo trimestre (fino al 60% della concentrazione basale prima della gravidanza). Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico. L’interruzione dei trattamenti antiepilettici può comportare una esacerbazione della malattia che può essere nociva per la madre e per il feto.
Allattamento
Levetiracetam è escreto nel latte materno umano. Pertanto, l’allattamento con latte materno non è raccomandato. Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam si rendesse necessario durante l’allattamento, il rapporto rischio/beneficio del trattamento deve essere valutato, tenendo in considerazione l’importanza dell’allattamento con latte materno.
Fertilità
Non è stato rilevato alcun impatto sulla fertilità negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici; il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.
Sintesi del profilo di sicurezza
I dati globali di sicurezza provenienti dagli studi clinici condotti con le formulazioni orali di Levetiracetam in pazienti adulti con crisi ad esordio parziale hanno evidenziato che il 46,4% dei pazienti nel gruppo Levetiracetam e il 42,2% dei pazienti nel gruppo placebo hanno manifestato reazioni avverse. Reazioni avverse gravi si sono manifestate nel 2,4% dei pazienti nel gruppo Levetiracetam e nel 2,0% dei pazienti nel gruppo placebo. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state: sonnolenza, astenia e capogiri. Nell’analisi globale della sicurezza non si è evidenziata una chiara relazione dose–risposta ma l’incidenza e la gravità delle reazioni avverse correlate al sistema nervoso centrale diminuiscono nel tempo.
In monoterapia il 49,8% dei soggetti ha manifestato almeno una reazione avversa correlata al farmaco. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state affaticamento e sonnolenza.
Uno studio condotto in adulti e adolescenti con crisi miocloniche (da 12 a 65 anni) ha dimostrato che il 33,3% dei pazienti nel gruppo Levetiracetam e il 30,0% dei pazienti nel gruppo placebo ha manifestato reazioni avverse che sono state giudicate correlate al trattamento. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state cefalea e sonnolenza. L’incidenza delle reazioni avverse neipazienti con crisi miocloniche è stata inferiore a quella nei pazienti adulti con crisi ad esordio parziale (33,3% contro 46,4%).
Uno studio condotto su adulti e bambini (da 4 a 65 anni) affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico–cloniche generalizzate primarie, ha dimostrato che il 39,2% dei pazienti nel gruppo Levetiracetam e il 29,8% dei pazienti nel gruppo placebo hanno manifestato reazioni avverse che sono state giudicate correlate al trattamento. La reazione avversa più comunemente riportata è stata affaticamento.
Un aumento della frequenza delle crisi superiore al 25% è stato riportato nel 14% dei pazienti adulti e pediatrici (dai 4 ai 16 anni di età) con crisi a esordio parziale trattati con levetiracetam, mentre è stato riportato nel 26% e nel 21% dei pazienti adulti e pediatrici rispettivamente, trattati con placebo. Quando Levetiracetam è stato usato per il trattamento delle crisi tonico–cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti con epilessia generalizzata idiopatica, non è stato osservato alcun effetto sulla frequenza delle assenze.
Elenco delle reazioni avverse
Le reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici (adulti, adolescenti, bambini ed infanti di età superiore a 1 mese) e nell’esperienza post–marketing sono elencate nella tabella seguente secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Per gli studi clinici, la frequenza è così definita: Molto comune (>1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (non è possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati disponibili). I dati disponibili dall’esperienza post–marketing non sono sufficienti ad avvalorare una stima della loro incidenza nella popolazione da trattare.
Infezioni e infestazioni
Comune: infezione, rinofaringite
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: trombocitopenia
Non nota: leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con soppressione del midollo osseo identificata in alcuni dei casi)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: anoressia, aumento di peso
Non nota: perdita di peso
Disturbi psichiatrici
Comune: agitazione, depressione, labilità emotiva/cambiamenti d’umore, ostilità/aggressività, insonnia, nervosismo/irritabilità, disturbi della personalità, pensieri anomali.
Non nota: comportamento anomalo, collera, ansia, confusione, allucinazioni, disturbi psicotici, suicidio, tentativo di suicidio e ideazione suicidaria.
Patologie nervose
Molto comune: sonnolenza
Comune: amnesia, atassia, convulsioni, capogiri, cefalea, ipercinesia, tremore, disturbi dell’equilibrio, disturbi dell’attenzione, deterioramento della memoria.
Non nota: parestesia, coreoatetosi, discinesia
Patologie dell’occhio
Comune: diplopia, visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune: vertigini
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: aumento della tosse
Patologie gastrointestinali
Comune: dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea, vomito
Non nota: pancreatite
Patologie epatobiliari
Non nota: insufficienza epatica, epatite, test della funzionalità epatica anormali
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: rash, eczema, prurito
Non nota: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens–Johnson, eritema multiforme e alopecia
Patologie muscolo–scheletriche e del tessuto connettivo
Comune: mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: astenia/faticabilità
Lesioni, avvelenamento e complicazioni da procedura
Comune: lesioni accidentali
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Il rischio di anoressia è più elevato quando il topiramato è co–somministrato con levetiracetam.
In numerosi casi di alopecia, è stata osservata guarigione dopo la sospensione del trattamento con levetiracetam.
Popolazione pediatrica
Uno studio condotto in pazienti pediatrici (da 4 a 16 anni) con crisi ad esordio parziale ha mostrato che il 55,4% dei pazienti nel gruppo Levetiracetam e il 40,2% dei pazienti nel gruppo placebo ha manifestato reazioni avverse. Reazioni avverse gravi non si sono manifestate nei pazienti appartenenti al gruppo Levetiracetam e si sono manifestate nell’1,0% dei pazienti del gruppo placebo. Le reazioni avverse più comunemente riportate nella popolazione pediatrica sono state sonnolenza, ostilità, nervosismo, labilità emotiva, agitazione, anoressia, astenia e cefalea. I risultati sulla sicurezza nei pazienti pediatrici sono stati coerenti con il profilo di sicurezza del levetiracetam negli adulti eccetto per le reazioni avverse comportamentali e psichiatriche che sono state più comuni nei bambini rispetto agli adulti (38,6% contro 18,6%). Tuttavia, il rischio relativo è stato simile nei bambini e negli adulti.
Uno studio condotto in pazienti pediatrici (da 1 mese a meno di 4 anni) con crisi ad esordio parziale ha mostrato che il 21,7% dei pazienti nel gruppo levetiracetam e il 7,1% dei pazienti nel gruppo placebo ha manifestato reazioni avverse. Non si sono manifestate reazioni avverse gravi nei pazienti appartenenti al gruppo Levetiracetam o al gruppo placebo. Durante lo studio di follow–up a lungo termine N01148 le reazioni avverse più frequenti emerse con il trattamento e correlate al farmaco, nel gruppo di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, sono state irritabilità (7,9%), convulsioni (7,2%), sonnolenza (6,6%), iperattività psicomotoria (3,3%), disturbi del sonno (3,3%) ed aggressività (3,3%). I risultati sulla sicurezza nei pazienti pediatrici sono stati coerenti con il profilo di sicurezza del levetiracetam nei bambini di età compresa fra i 4 e i 16 anni.
Uno studio di sicurezza sui pazienti pediatrici, condotto secondo un disegno di non inferiorità, in doppio cieco e controllato verso placebo, ha valutato gli effetti cognitivi e neuro–psicologici di Levetiracetam in bambini da 4 a 16 anni di età con crisi ad esordio parziale. Levetiracetam si è dimostrato non differente (non inferiore) rispetto al placebo per quanto riguarda la modifica rispetto al basale nel punteggio ottenuto ai subtest "Attenzione e Memoria" della scala di Leiter–R (Memory Screen Composite score) nella popolazione per–protocol. I risultati correlati alle funzionicomportamentali ed emozionali hanno indicato un peggioramento, nei pazienti trattati con Levetiracetam, del comportamento aggressivo misurato in maniera standardizzata e sistematica, con l’utilizzo di uno strumento validato (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Tuttavia, i soggetti che hanno assunto Levetiracetam nello studio in aperto di follow–up a lungo termine non hanno manifestato, mediamente, un peggioramento delle loro funzioni comportamentali ed emozionali; in particolare, le valutazioni dell’aggressività nei comportamenti non sono peggiorate rispetto al basale.
Nucleo:
Cellulosa microcristallina
Copovidone
Silice colloidale anidra
Magnesio stearato
Rivestimento:
Opadry II blu, composto da:
Alcool polivinilico
Titanio diossido (E171)
Macrogol 3350
Talco
Indigotina lacca sale di alluminio (E 132)
Opadry II giallo, composto da:
Alcool polivinilico
Titanio diossido (E171)
Macrogol 3350
Talco
Ossido di ferro giallo (E172)
Opadry II arancio, composto da:
Alcool polivinilico
Titanio diossido (E171)
Macrogol 3350
Talco
Giallo tramonto FCF sale di alluminio (E110)
Ossido di ferro rosso (E172)
Opadry II bianco, composto da:
Alcool polivinilico
Titanio diossido (E171)
Macrogol 3350
Talco
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.