Posologia
Monoterapia per adulti ed adolescenti a partire dai 16 anni di età
La dose iniziale raccomandata è di 250 mg due volte al giorno che dovrebbe essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 500 mg due volte al giorno dopo due settimane. La dose può essere ulteriormente aumentata di 250 mg due volte al giorno ogni due settimane sulla base della risposta clinica. La dose massima è di 1500 mg due volte al giorno.
Terapia aggiuntiva per adulti (≥ 18 anni) ed adolescenti (da 12 a 17 anni) del peso di 50 kg o superiore
La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere iniziata dal primo giorno di trattamento.
Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino ad un massimo di 1.500 mg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici possono essere fatti con aumenti o diminuzioni di 500 mg due volte al giorno ogni due fino a quattro settimane.
Popolazioni speciali
Anziani (dai 65 anni in poi)
Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con ridotta funzione renale (vedere "Insufficienza renale" più sotto).
Insufficienza renale
La dose giornaliera deve essere personalizzata in base alla funzione renale.
Per i pazienti adulti, fare riferimento alla successiva tabella e modificare la posologia come indicato.
Per utilizzare questa tabella posologica è necessario valutare la clearance della creatinina del paziente (CLcr) in ml/min. La CLcr in ml/min può essere calcolata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando, per adulti ed adolescenti di peso superiore o uguale a 50 kg, la seguente formula:
| CLcr (ml/min) = | [140–età (anni)] x peso (kg) | (x 0,85 nelle donne) |
| 72 x creatinina sierica (mg/dl) |
Inoltre, la CLcr è aggiustata per l’area della superficie corporea (BSA) come segue:
| CLcr (ml/min/1,73 m²) = | CLcr (ml/min) | x 1,73 |
| BSA del soggetto (m²) |
Aggiustamento della dose per pazienti adulti e adolescenti di peso superiore a 50 kg con funzione renale alterata:
| Gruppo | Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²) | Dose e numero di somministrazioni |
| Normale | > 80 | da 500 a 1.500 mg due volte al dì |
| Lieve | 50–79 | da 500 a 1.000 mg due volte al dì |
| Moderato | 30–49 | da 250 a 750 mg due volte al dì |
| Grave | < 30 | da 250 a 500 mg due volte al dì |
| Pazienti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) sottoposti a dialisi (1) | – | da 500 a 1.000 mg una volta al dì (2) |
(1) Una dose di carico pari a 750 mg è raccomandata nel primo giorno di trattamento con levetiracetam.
(2) Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg.
Per i bambini con ridotta funzione renale, la dose di levetiracetam deve essere adattata sulla base della funzione renale dal momento che la clearance del levetiracetam è correlata alla funzione renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio eseguito con pazienti adulti con ridotta funzione renale.
Nei giovani adolescenti, nei bambini e negli infanti, la CLcr, in ml/min/1,73 m², può essere stimata dalla determinazione della creatinina sierica (in mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):
| CLcr (ml/min/1,73 m²) = | Altezza (cm) x ks |
| Creatinina sierica (mg/dl) |
ks= 0,45 negli infanti a termine di età fino a 1 anno; ks= 0,55 nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle femmine adolescenti; ks= 0,7 nei maschi adolescenti.
Aggiustamento posologico per infanti, bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg con funzione renale alterata:
| Gruppo | Clearance della creatinina (ml/min/1,73m²) | Dose e numero di somministrazioni (1) | |
| Infanti da 1 mese a meno di 6 mesi | Infanti da 6 a 23 mesi, bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg | ||
| Normale | > 80 | Da 7 a 21 mg/kg (da 0,07 a 0,21 ml/kg) due volte al giorno | Da 10 a 30 mg/kg (da 0,10 a 0,30 ml/kg) due volte al giorno |
| Lieve | 50–79 | Da 7 a 14 mg/kg (da 0,07 a 0,14 ml/kg) due volte al giorno | Da 10 a 20 mg/kg (da 0,10 a 0,20 ml/kg) due volte al giorno |
| Moderato | 30–49 | Da 3,5 a 10,5 mg/kg (da 0,035 a 0,105 ml/kg) due volte al giorno | Da 5 a 15 mg/kg (da 0,05 a 0,15 ml/kg) due volte al giorno |
| Grave | < 30 | Da 3,5 a 7 mg/kg (da 0,035 a 0,07 ml/kg) due volte al giorno | Da 5 a 10 mg/kg (da 0,05 a 0,10 ml/kg) due volte al giorno |
| Pazienti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) sottoposti a dialisi | – | Da 7 a 14 mg/kg (da 0,07 a 0,14 ml/kg) una volta al giorno (2) (4) | Da 10 a 20 mg/kg (da 0,10 a 0,20 ml/kg) una volta al giorno (3) (5) |
(1) Levetiracetam Actavis Group soluzione orale deve essere usata per dosi inferiori a 250 mg e per pazienti incapaci di deglutire compresse.
(2) Si raccomanda una dose di carico di 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) il primo giorno di trattamento con levetiracetam.
(3) Si raccomanda una dose di carico di 15 mg/kg (0,15 ml/kg) il primo giorno di trattamento con levetiracetam.
(4) Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 3,5 a 7 mg/kg (da 0,035 a 0,07 ml/kg).
(5) Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 5 a 10 mg/kg (da 0,05 a 0,10 ml/kg).
Insufficienza epatica
Non è richiesto adeguamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato. In pazienti con grave insufficienza epatica, la clearance della creatinina può far sottostimare il grado di insufficienza renale. Pertanto quando la clearance della creatinina è < 60 ml/min/1,73 m² si raccomanda una riduzione del 50 % della dose di mantenimento giornaliera.
Popolazione pediatrica
Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica e la dose più appropriati in base all’età, al peso e alla dose.
La soluzione orale è la formulazione preferibile per l’uso negli infanti e bambini al di sotto dei 6 anni di età. Inoltre, la soluzione orale deve essere usata per il trattamento iniziale nei bambini di peso inferiore a 25 kg, per i pazienti incapaci di deglutire compresse o per la somministrazione di dosi al di sotto di 250 mg.
Monoterapia
La sicurezza e l’efficacia di levetiracetam somministrato in monoterapia a bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite.
Non vi sono dati disponibili.
Terapia aggiuntiva per infanti da 6 a 23 mesi di età, bambini (da 2 a 11 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore ai 50 kg
La dose terapeutica iniziale è di 10 mg/kg due volte al giorno.
Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 30 mg/kg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici non devono superare aumenti o diminuzioni di 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane. Deve essere usata la dose efficace più bassa.
La dose in bambini di 50 kg o più è la stessa degli adulti.
Dose raccomandata per infanti a partire da 6 mesi di età, bambini ed adolescenti:
| Peso | Dose iniziale: 10 mg/kg due volte al giorno | Dose massima: 30 mg/kg due volte al giorno |
| 6 kg (1) | 60 mg (0,6 ml) due volte al giorno | 180 mg (1,8 ml) due volte al giorno |
| 10 kg (1) | 100 mg (1 ml) due volte al giorno | 300 mg (3 ml) due volte al giorno |
| 15 kg (1) | 150 mg (1,5 ml) due volte al giorno | 450 mg (4,5 ml) due volte al giorno |
| 20 kg (1) | 200 mg (2 ml) due volte al giorno | 600 mg (6 ml) due volte al giorno |
| 25 kg | 250 mg due volte al giorno | 750 mg due volte al giorno |
| Da 50 kg (2) | 500 mg due volte al giorno | 1.500 mg due volte al giorno |
(1) I bambini del peso di 25 kg o inferiore devono preferibilmente iniziare il trattamento con Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml soluzione orale.
(2) La dose in bambini e adolescenti del peso di 50 kg o superiore è la stessa degli adulti.
Terapia aggiuntiva per infanti da 1 mese a meno di 6 mesi di età
La dose terapeutica iniziale è di 7 mg/kg due volte al giorno
A seconda della risposta clinica e della tollerabilità, la dose può essere incrementata fino a 21 mg/kg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici non devono superare aumenti o diminuzioni di 10 mg/kg due volte al giorno ogni 2 settimane.
Deve essere usata la dose efficace più bassa.
Gli infanti devono iniziare il trattamento con Levetiracetam Actavis Group 100mg/ml soluzione orale.
Le raccomandazioni della dose per gli infanti di età compresa tra 1 mese a meno di 6 mesi:
| Peso | Dose iniziale: 7 mg/kg due volte al giorno | Dose massima: 21 mg/kg due volte al giorno |
| 4 kg | 28 mg (0,3 ml) due volte al giorno | 84 mg (0,85 ml) due volte al giorno |
| 5 kg | 35 mg (0,35 ml) due volte al giorno | 105 mg (1,05 ml) due volte al giorno |
| 7 kg | 49 mg (0,5 ml) due volte al giorno | 147 mg (1,5 ml) due volte al giorno |
Tre presentazioni sono disponibili:
– Un flacone da 300 ml con una siringa per uso orale da 10 ml (contenente fino a 1000 mg di levetiracetam), graduata ogni 0,25 ml (corrispondenti a 25 mg). Questa presentazione deve essere prescritta ai bambini di 4 anni o di età superiore, agli adolescenti e agli adulti.
– Un flacone da 300 ml con una siringa per uso orale da 3 ml (contenente fino a 300 mg di levetiracetam), graduata ogni 0,1 ml (corrispondenti a 10 mg). Al fine di assicurare l’accuratezza della dose, questa presentazione deve essere prescritta agli infanti ed ai bambini piccoli da 6 mesi a meno di 4 anni di età.
– Un flacone da 300 ml con una siringa per uso orale da 1 ml (contenente fino a 100 mg di levetiracetam), graduata ogni 0,05 ml (corrispondenti a 5 mg). Al fine di assicurare l’accuratezza della dose, questa presentazione deve essere prescritta agli infanti da 1 mese a meno di 6 mesi di età.
Modo di somministrazione
La soluzione orale può essere diluita in un bicchiere d’acqua o in un biberon e può essere assunta con o senza cibo. Con Levetiracetam Actavis Group vengono fornite una siringa graduata per somministrazione orale, un adattatore per le siringhe da 1ml e 3ml e le istruzioni per l’uso nel foglio illustrativo.
La dose giornaliera va ripartita a metà in due somministrazioni.
Interruzione del trattamento
In accordo con la pratica clinica corrente, se si deve interrompere il trattamento con Levetiracetam Actavis Group si raccomanda una sospensione graduale (ad es. negli adulti e negli adolescenti di peso superiore a 50 kg: diminuzione di 500 mg due volte al giorno ad intervalli di tempo compresi tra due e quattro settimane; negli infanti di età superiore ai 6 mesi, nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 50 kg: la diminuzione della dose non deve superare i 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane; negli infanti (di età inferiore ai 6 mesi): la diminuzione della dose non deve superare i 7 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane).
Insufficienza renale
La somministrazione di Levetiracetam Actavis Group in pazienti con compromissione renale può richiedere un aggiustamento posologico. In pazienti con funzione epatica gravemente compromessa si raccomanda di valutare la funzione renale prima di stabilire la posologia (vedere paragrafo 4.2).
Suicidio
Casi di suicidio, tentato suicidio, ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con antiepilettici (incluso levetiracetam). Una meta–analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo, condotti con medicinali antiepilettici, ha mostrato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto.
Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la comparsa di segni di depressione e/o ideazione e comportamento suicida, e un trattamento appropriato deve essere preso in considerazione. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati che, nel caso in cui emergano segni di depressione e/o ideazione o comportamento suicida, è necessario consultare un medico.
Popolazione pediatrica
Dai dati disponibili nei bambini non si evince una influenza sulla crescita e sulla pubertà. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sull’apprendimento, l’intelligenza, la crescita, la funzione endocrina, la pubertà e sul potenziale riproduttivo nei bambini non sono noti.
La sicurezza e l’efficacia di levetiracetam non sono state valutate accuratamente negli infanti di età inferiore ad 1 anno con epilessia. Negli studi clinici, sono stati esposti solo 35 infanti di età inferiore ad 1 anno con crisi ad esordio parziale, di cui solo 13 erano di età inferiore ai 6 mesi.
Eccipienti
Levetiracetam Actavis Group 100 mg/ml soluzione orale contiene metil paraidrossibenzoato (E218) e propil paraidrossibenzoato (E216) che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).
Contiene inoltre maltitolo liquido; i pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.
Gravidanza
Dati post–marketing di diversi registri prospettici di gravidanza hanno documentato i risultati della esposizione a levetiracetam in monoterapia in più di 1000 donne durante il primo trimestre di gravidanza. Nel complesso, questi dati non suggeriscono un sostanziale aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori, sebbene un rischio teratogeno non possa essere completamente escluso. La terapia con più farmaci antiepilettici è associata ad un più alto rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia e pertanto la monoterapia deve essere presa in considerazione.
Studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Levetiracetam Actavis Group non è raccomandato, se non clinicamente necessario, durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.
Come per altri medicinali antiepilettici, le alterazioni fisiologiche associate con la gravidanza possono influenzare le concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Durante la gravidanza, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Questa riduzione è più pronunciata durante il terzo trimestre (fino al 60 % della concentrazione basale prima della gravidanza). Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico.
L’interruzione dei trattamenti antiepilettici può comportare una esacerbazione della malattia che può essere nociva per la madre e per il feto.
Allattamento
Levetiracetam è escreto nel latte materno umano. Pertanto, l’allattamento con latte materno non è raccomandato. Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam si rendesse necessario durante l’allattamento, il rapporto rischio/beneficio del trattamento deve essere valutato, tenendo in considerazione l’importanza dell’allattamento con latte materno.
Fertilità
Non è stato rilevato alcun impatto sulla fertilità negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici; il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo degli eventi avversi di seguito presentato si basa sull’analisi degli studi clinici controllati verso placebo aggregati, relativi a tutte le indicazioni studiate, per un totale di 3.416 pazienti trattati con levetiracetam. Questi dati sono integrati con l’uso di levetiracetam in corrispondenti studi di estensione in aperto, così come dall’esperienza post–marketing. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state rinofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiro. Il profilo di sicurezza del levetiracetam è generalmente simile nell’ambito dei diversi gruppi di età (pazienti adulti e pediatrici) e delle indicazioni approvate nel trattamento dell’epilessia.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici (adulti, adolescenti, bambini ed infanti di età superiore ad 1 mese) e nell’esperienza post–marketing sono elencate nella seguente tabella in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. La frequenza è così definita: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000).
| Classificazione per sistemi ed organi (MedDRA) | Categoria di frequenza | |||
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | |
| Infezioni ed infestazioni | Rinofaringite | Infezione | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopenia, leucopenia | Pancitopenia, neutropenia, agranulocitosi | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Perdita di peso, aumento di peso | Iponatremia | |
| Disturbi psichiatrici | Depressione, ostilità/aggressività, ansia, insonnia, nervosismo/irritabilità | Tentato suicidio, idea suicida, disturbo psicotico, comportamento anormale, allucinazioni, collera, stato confusionale, attacco di panico, labilità emotiva/cambiament i d’umore, agitazione | Suicidio riuscito disturbo della personalità, pensiero anormale | |
| Patologie del sistema nervoso | Sonnolenza, cefalea | Convulsione, disturbo dell’equilibrio, capogiro, letargia, tremore | Amnesia, deterioramento della memoria, coordinazione anormale/atassia, parestesia, alterazione dell’attenzione | Coreoatetosidis, cinesiaipercines ia |
| Patologie dell’occhio | Diplopia, visione offuscata | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigine | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | |||
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale, diarrea, dispepsia, vomito, nausea | Pancreatite | ||
| Patologie epatobiliari | Test della funzionalità epatica anormali | Insufficienza epatica, epatite | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash | Alopeciaeczema, prurito | Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens– Johnson, eritema multiforme | |
| Patologie del sistema musculoscheletrico e del tessuto connettivo | Debolezza muscolare, mialgia | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia/affaticamento | |||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Traumatismo | |||
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Il rischio di anoressia è più elevato quando il topiramato è co–somministrato con levetiracetam.
In numerosi casi di alopecia, è stata osservata guarigione dopo la sospensione del trattamento con levetiracetam.
In alcuni casi di pancitopenia è stata identificata soppressione del midollo osseo.
Popolazione pediatrica
In pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, un totale di 190 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo ed in studi di estensione in aperto. Sessanta (60) di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, un totale di 645 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo ed in studi di estensione in aperto. 233 di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In entrambi questi intervalli di età pediatrica, questi dati sono integrati con l’esperienza post marketing relativa all’uso di levetiracetam.
Il profilo di eventi avversi del levetiracetam è generalmente simile nell’ambito dei diversi gruppi di età e delle indicazioni approvate nel trattamento dell’epilessia. Negli studi clinici controllati con placebo, i risultati sulla sicurezza nei pazienti pediatrici sono stati coerenti con il profilo di sicurezza di levetiracetam negli adulti, ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche che sono state più comuni nei bambini rispetto che negli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, sono stati riportati più frequentemente che in altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo vomito (molto comune, 11,2%), agitazione (comune, 3,4%), cambiamenti di umore (comune, 2,1%), labilità emotiva (comune, 1,7%), aggressività (comune, 8,2%), comportamento anormale (comune, 5,6%) e letargia (comune, 3,9%). In infanti e bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, sono state riportate più frequentemente che in altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo irritabilità (molto comune, 11,7%) e coordinazione anormale (comune, 3,3%).
Uno studio di sicurezza sui pazienti pediatrici, condotto secondo un disegno di non inferiorità, in doppio cieco e controllato verso placebo, ha valutato gli effetti cognitivi e neuro–psicologici di levetiracetam in bambini da 4 a 16 anni di età con crisi ad esordio parziale. Levetiracetam si è dimostrato non differente (non inferiore) rispetto al placebo per quanto riguarda la modifica rispetto al basale nel punteggio ottenuto ai subtest "Attenzione e Memoria" della scala di Leiter–R (Memory Screen Composite score) nella popolazione per–protocol. I risultati correlati alle funzioni comportamentali ed emozionali hanno indicato un peggioramento, nei pazienti trattati con, del comportamento aggressivo misurato in maniera standardizzata e sistematica, con l’utilizzo di uno strumento validato (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Tuttavia, i soggetti che hanno assunto levetiracetam nello studio in aperto di follow–up a lungo termine non hanno manifestato, mediamente, un peggioramento delle loro funzioni comportamentali ed emozionali; in particolare, le valutazioni dell’aggressività nei comportamenti non sono peggiorate rispetto al basale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Sodio citrato
Acido citrico monoidrato
Metile paraidrossibenzoato (E218)
Propile paraidrossibenzoato (E216)
Ammonio glicirrizato
Glicerina
Glicerolo (E422)
Maltitolo liquido (E965)
Acesulfame potassico (E950)
Aroma uva (contiene glicole propilenico)
Acqua depurata
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.