Posologia
Pazienti adulte ed anziane
La dose raccomandata di Letrozolo Sandoz è di 2.5 mg una volta al giorno. Non è richiesta alcuna modifica della dose nelle pazienti anziane.
Nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico, il trattamento con Letrozolo Sandoz deve essere continuato finché la progressione tumorale risulta evidente.
Nel trattamento adiuvante e nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, il trattamento con Letrozolo Sandoz deve essere continuato per 5 anni o fino alla comparsa di recidiva del tumore, a seconda di cosa si verifichi per prima.
Nel trattamento adiuvante può essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Nel trattamento neoadiuvante, il trattamento con Letrozolo Sandoz deve essere continuato da 4 a 8 mesi in modo da stabilire una riduzione ottimale del tumore. Se la risposta non è adeguata, il trattamento con Letrozolo Sandoz deve essere interrotto e deve essere programmato l’intervento chirurgico e/o devono essere discusse con la paziente ulteriori alternative terapeutiche.
Popolazione pediatrica
Letrozolo Sandoz non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti. La sicurezza e l’efficacia di Letrozolo Sandoz nei bambini e negli adolescenti fino a 17 anni non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Compromissione renale
Non è richiesta alcuna modifica della dose di Letrozolo Sandoz per le pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina >10 ml/min. Non sono disponibili dati sufficienti nei casi di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiori a 10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Non è richiesta alcuna modifica della dose di Letrozolo Sandoz per le pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child–Pugh A o B). Non sono disponibili dati sufficienti per pazienti con insufficienza epatica grave. Pazienti con insufficienza epatica grave (Child–Pugh C) richiedono uno stretto controllo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Modo di somministrazione
Letrozolo Sandoz deve essere assunto per via orale e può essere assunto con o senza cibo.
Stato menopausale
Nelle pazienti dove lo stato menopausale non è chiaro prima di iniziare il trattamento con Letrozolo Sandoz devono essere misurati l’ormone luteinizzante (LH), l’ormone follicolo–stimolante (FSH) e/o l’estradiolo. Solo le donne con stato ormonale postmenopausale possono ricevere Letrozolo Sandoz.
Compromissione renale
Letrozolo non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. In tali pazienti deve essere attentamente considerato il potenziale rapporto rischio/beneficio prima della somministrazione di Letrozolo Sandoz.
Compromissione epatica
In pazienti con grave compromissione epatica (Child–Pugh C), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale sono approssimativamente doppie rispetto ai volontari sani. Queste pazienti devono quindi essere tenute sotto stretto controllo (vedere paragrafo 5.2).
Effetti sull’osso
Letrozolo è un potente agente di riduzione degli estrogeni. Le pazienti con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture, o con aumentato rischio di osteoporosi, devono essere sottoposte ad una valutazione della densità minerale ossea prima dell’inizio del trattamento adiuvante e del trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene e devono essere monitorate durante e dopo il trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente. Nel trattamento adiuvante potrebbe essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) sulla base del profilo di sicurezza della paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1).
Altre avvertenze
La somministrazione concomitante di Letrozolo Sandoz con tamoxifene, altri anti–estrogeni o terapie contenenti estrogeni deve essere evitata in quanto queste sostanze possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo (vedere paragrafo 4.5).
Poiché le compresse contengono lattosio, Letrozolo Sandoz non è raccomandato per pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da gravi deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio–galattosio.
Donne in stato perimenopausale o in età fertile
Letrozolo Sandoz deve essere usato solo in donne con uno stato di post–menopausa definito chiaramente (vedere paragrafo 4.4). Poiché vi sono segnalazioni di donne che hanno recuperato la funzione ovarica durante il trattamento con Letrozolo Sandoz nonostante un chiaro stato postmenopausale all’inizio della terapia, il medico deve discutere di una contraccezione adeguata in caso di necessità.
Gravidanza
Sulla base dei dati sull’uomo in cui ci sono stati casi isolati di difetti alla nascita (fusione labiale, genitali ambigui), letrozolo può causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Letrozolo Sandoz è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Allattamento
Non è noto se il letrozolo/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Letrozolo Sandoz è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
L’azione farmacologica del letrozolo è di ridurre la produzione di estrogeni attraverso l’inibizione dell’aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l’inibizione della sintesi degli estrogeni determina come risposta aumenti nei livelli di gonadotropine (LH, FSH). Gli aumentati livelli di FSH stimolano a loro volta la crescita follicolare e possono indurre l’ovulazione.
Riassunto del profilo di sicurezza
Le frequenze delle reazioni avverse per letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici.
Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con letrozolo nella fase metastatica e circa l’80% delle pazienti in trattamento adiuvante, così come nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, hanno manifestato delle reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si sono manifestate durante le prime settimane di trattamento.
Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza negli studi clinici sono state vampate, ipercolesterolemia, artralgia, affaticamento, aumento della sudorazione e nausea.
Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con letrozolo sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (comprendenti eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta in Tabella 1.
Elenco in tabella delle reazioni avverse
Le frequenze delle reazioni avverse per letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici.
Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state segnalate dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di letrozolo:
Tabella 1
Le reazioni avverse sono classificate all’interno di ciascuna classe di frequenza, in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune > 10%, comune da >1% a < 10%, non comune da >0.1% a <1%, raro da >0.01% a <0.1%, molto raro <0.01%, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni ed infestazioni
Non comune: Infezione del tratto urinario
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune: Dolore tumorale¹
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota: Reazioni anafilattiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Ipercolesterolemia
Comune: Anoressia, aumento dell’appetito
Disturbi psichiatrici
Comune: Depressione
Non comune: Ansietà (incluso nervosismo), irritabilità
Patologie del sistema nervoso
Comune: Cefalea, capogiri
Non comune: Sonnolenza, insonnia, compromissione della memoria, disestesia (incluse parestesia, ipoestesia), alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare
Patologie dell’occhio
Non comune Cataratta, irritazione agli occhi, visione offuscata
Patologie cardiache
Non comune: Palpitazioni¹, tachicardia, eventi ischemici cardiaci (inclusa angina di nuova
insorgenza o aggravamento di angina, angina che richiede un intervento chirurgico, infarto del miocardio e ischemia miocardica)
Patologie vascolari
Molto comune: Vampate
Comune: Ipertensione
Non comune: Tromboflebiti (incluse tromboflebiti delle vene superficiali e profonde)
Raro: Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: Dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali
Comune: Nausea, dispepsia¹, costipazione, dolore addominale, diarrea, vomito
Non comune: Secchezza della bocca, stomatiti¹
Patologie epatobiliari
Non comune: Aumento degli enzimi epatici
Non nota: Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: Aumento della sudorazione
Comune: Alopecia, eruzione cutanea (inclusa eruzione eritematosa, maculopapulare, simile a psoriasi, e eritema vescicolare), secchezza della pelle
Non comune: Prurito, orticaria
Non nota: Angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: Artralgia
Comune: Mialgia, dolore alle ossa¹, osteoporosi, fratture ossee
Non comune: Artrite
Patologie renali e urinarie
Non comune: Aumento della frequenza urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune: Sanguinamento vaginale
Non comune: Secrezione vaginale, secchezza vaginale, dolore al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Affaticamento (inclusa astenia, malessere)
Comune: Edema periferico
Non comune: Edema generale, secchezza delle mucose, sete, piressia
Esami diagnostici
Comune: Aumento di peso
Non comune: Perdita di peso
¹ Reazioni avverse al farmaco segnalate solo nel trattamento della fase metastatica
Alcune reazioni avverse sono state segnalate con considerevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle significative differenze tra letrozolo verso tamoxifene in monoterapia e tra letrozolo –tamoxifene in trattamento sequenziale:
Tabella 2 Monoterapia adiuvante con letrozolo verso tamoxifene in monoterapia – eventi avversi con differenze significative
| Letrozolo, tasso di incidenza | Tamoxifene, tasso di incidenza | |
| Fratture ossee | 10.1% (13.8%) | 7.1% (10.5%) |
| Osteoporosi | 5.1% (5.1%) | 2.7% (2.7%) |
| Eventi tromboembolici | 2.1% (2.9%) | 3.6% (4.5%) |
| Infarto del miocardio | 1.0% (1.5%) | 0.5% (1.0%) |
| Iperplasia dell’endometrio/tumore endometriale | 0.2% (0.4%) | 2.3% (2.9%) |
| Nota: durata mediana del trattamento 60 mesi. Il periodo riportato comprende il periodo di trattamento più 30 giorni successivi l’interruzione del trattamento. Le percentuali in parentesi indicano le frequenze di eventi in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, incluso il periodo successivo al trattamento. Il follow–up mediano è stato di 73 mesi. | ||
Tabella 3 Trattamento sequenziale verso letrozolo in monoterapia – eventi avversi con differenze significative
| Letrozolo in monoterapia | Letrozolo →Tamoxifene | Tamoxifene → Letrozolo | |
| Fratture ossee | 9.9% | 7.6%* | 9.6% |
| Disturbi della proliferazione endometriale | 0.7% | 3.4%** | 1.7%** |
| Ipercolesterolemia | 52.5% | 44.2%* | 40.8%* |
| Vampate | 37.7% | 41.7%** | 43.9%** |
| Sanguinamento vaginale | 6.3% | 9.6%** | 12.7%** |
| * Significativamente minore rispetto a letrozolo in monoterapia | |||
| ** Significativamente maggiore rispetto a letrozolo in monoterapia | |||
| Nota: Il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento | |||
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni avverse cardiache
Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati in Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per letrozolo e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% vs. 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% vs. 0,6%); ipertensione (5,6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transitorio (2,1% vs. 1,9%).
Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene sono stati riportati rispettivamente per letrozolo (durata mediana del trattamento di 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% vs. 0,6%); angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina (1,4% vs. 1,0%); infarto del miocardio (1,0% vs. 0,7%); eventi tromboembolici* (0,9% vs. 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% vs. 0,8%).
Gli eventi contrassegnati con * avevano differenze statisticamente significative nei due gruppi di trattamento.
Reazioni avverse scheletriche
Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel trattamento adiuvante, si prega di fare riferimento alla Tabella 2.
Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, significativamente più pazienti trattate con letrozolo hanno riportato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee, 10,4% e osteoporosi 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo placebo (rispettivamente 5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento era di 5 anni per letrozolo, rispetto a 3 anni per il placebo.
Contenuto delle compresse
lattosio monoidrato;
cellulosa microcristallina (E460);
amido di mais;
carbossimetilamido sodico;
magnesio stearato (E572);
silice colloidale anidra (E551).
Rivestimento
ipromellosa (E464);
talco (E553b);
macrogol 8000;
titanio diossido (E171);
ferro ossido giallo (E172).
Non conservare a temperatura superiore a 30° C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.