Posologia
Pazienti adulte ed anziane
La dose raccomandata di letrozolo è di 2,5 mg una volta al giorno. Non è richiesta alcuna modifica della dose nelle pazienti anziane.
Nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico, il trattamento con letrozolo deve essere continuato finché la progressione tumorale risulta evidente.
Nel trattamento adiuvante e nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, il trattamento con letrozolo deve essere continuato per 5 anni o fino alla comparsa di recidiva del tumore, a seconda di cosa si verifichi per prima.
Nel trattamento adiuvante può essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Nel trattamento neoadiuvante, il trattamento con letrozolo deve essere continuato da 4 a 8 mesi in modo da stabilire una riduzione ottimale del tumore. Se la risposta non è adeguata, il trattamento con letrozolo deve essere interrotto e deve essere programmato l’intervento chirurgico e/o devono essere discusse con la paziente ulteriori alternative terapeutiche.
Popolazione pediatrica
Letrozolo non è raccomandato per l'uso nei bambini e negli adolescenti. La sicurezza e l'efficacia di letrozolo nei bambini e negli adolescenti di età compresa fino a 17 anni non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Compromissione renale
Non è richiesta alcuna modifica della dose di letrozolo per le pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥ 10 ml/min.
Non sono disponibili dati sufficienti nei casi di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Non è richiesta alcuna modifica della dose di letrozolo per le pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child–Pugh A o B). Non sono disponibili dati sufficienti per pazienti con insufficienza epatica grave. Pazienti con insufficienza epatica grave (Child–Pugh C) richiedono uno stretto controllo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Modo di somministrazione
Letrozolo deve essere assunto per via orale e può essere assunto con o senza cibo.
Stato menopausale
Nelle pazienti dove lo stato menopausale non è chiaro prima di iniziare il trattamento con letrozolo devono essere misurati l’ormone luteinizzante (LH), l’ormone follicolo–stimolante (FSH) e/o l’estradiolo. Solo le donne con stato ormonale postmenopausale possono ricevere letrozolo.
Compromissione renale
Letrozolo non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. In tali pazienti deve essere attentamente considerato il potenziale rapporto rischio/beneficio prima della somministrazione di letrozolo.
Compromissione epatica
In pazienti con grave compromissione epatica (Child–Pugh C), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale sono approssimativamente doppie rispetto ai volontari sani. Queste pazienti devono quindi essere tenute sotto stretto controllo (vedere paragrafo 5.2).
Effetti sull’osso
Letrozolo è un potente agente di riduzione degli estrogeni. Le pazienti con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture, o con aumentato rischio di osteoporosi, devono essere sottoposte ad una valutazione della densità minerale ossea prima dell’inizio del trattamento adiuvante e del trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene e devono essere monitorate durante e dopo il trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente. Nel trattamento adiuvante potrebbe essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) sulla base del profilo di sicurezza della paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1).
Altre avvertenze
La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri anti–estrogeni o terapie contenenti estrogeni deve essere evitata in quanto queste sostanze possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo (vedere paragrafo 4.5).
Poiché le compresse contengono lattosio, letrozolo non è raccomandato per pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da gravi deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio–galattosio.
Donne in stato perimenopausale o in età fertile.
Letrozolo deve essere usato solo in donne con uno stato di post–menopausa definito chiaramente (vedere paragrafo 4.4). Poiché vi sono segnalazioni di donne che hanno recuperato la funzione ovarica durante il trattamento con letrozolo nonostante un chiaro stato postmenopausale all’inizio della terapia, il medico deve discutere di una contraccezione adeguata in caso di necessità.
Gravidanza
Sulla base dei dati sull’uomo in cui ci sono stati casi isolati di difetti alla nascita (fusione labiale, genitali ambigui), letrozolo può causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Letrozolo è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Allattamento
Non è noto se il letrozolo/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Letrozolo è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
L’azione farmacologica del letrozolo è di ridurre la produzione di estrogeni attraverso l’inibizione dell’aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l’inibizione della sintesi degli estrogeni determina come risposta aumenti nei livelli di gonadotropine (LH, FSH). Gli aumentati livelli di FSH stimolano a loro volta la crescita follicolare e possono indurre l’ovulazione.
Riassunto del profilo di sicurezza
Le frequenze delle reazioni avverse per letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici.
Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con letrozolo nella fase metastatica e circa l’80% delle pazienti in trattamento adiuvante, così come nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, hanno manifestato delle reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si sono manifestate durante le prime settimane di trattamento.
Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza negli studi clinici sono state vampate, ipercolesterolemia, artralgia, affaticamento, aumento della sudorazione e nausea. Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con letrozolo sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (comprendenti eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta in Tabella 1.
Elenco in tabella delle reazioni avverse
Le frequenze delle reazioni avverse per letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici.
Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state segnalate dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di letrozolo.
Tabella 1
Le reazioni avverse sono classificate all’interno di ciascuna classe di frequenza, in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione:
molto comune ≥ 10%, comune da ≥ 1% a < 10%, non comune da ≥ 0.1% a ≤ 1%, raro da ≥ 0.01% a ≤ 0.1%, molto raro ≤ 0.01%, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Infezioni ed infestazioni | ||
| Non comune: | Infezione del tratto urinario | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | ||
| Non comune: | Dolore tumorale¹ | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
| Non comune: | Leucopenia | |
| Disturbi del sistema immunitario | ||
| Non nota: | Reazioni anafilattiche | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| Molto comune: | Ipercolesterolemia | |
| Comune: | Anoressia, aumento dell’appetito | |
| Disturbi psichiatrici | ||
| Comune: | Depressione | |
| Non comune: | Ansietà (incluso nervosismo), irritabilità | |
| Patologie del sistema nervoso | ||
| Comune: | Cefalea, capogiri | |
| Non comune: | Sonnolenza, insonnia, compromissione della memoria, disestesia (incluse parestesia, ipoestesia), alterazioni del gusto, accidente cerebrovascolare | |
| Patologie dell’occhio | ||
| Non comune: | Cataratta, irritazione agli occhi, visione offuscata. | |
| Patologie cardiache | ||
| Non comune: | Palpitazioni¹, tachicardia, eventi ischemici cardiaci (inclusa angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina, angina che richiede un intervento chirurgico, infarto del miocardio e ischemia miocardica) | |
| Patologie vascolari | ||
| Molto comune: | Vampate | |
| Comune: | Ipertensione | |
| Non comune: | Tromboflebiti (incluse tromboflebiti delle vene superficiali e profonde) | |
| Raro: | Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
| Non comune: | Dispnea, tosse | |
| Patologie gastrointestinali | ||
| Comune: | Nausea, dispepsia¹, costipazione, dolore addominale, diarrea, vomito | |
| Non comune: | Secchezza della bocca, stomatiti¹ | |
| Patologie epatobiliari | ||
| Non comune: | Aumento degli enzimi epatici | |
| Non nota: | Epatite | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
| Molto comune: | Aumento della sudorazione | |
| Comune: | Alopecia, eruzione cutanea (inclusa eruzione eritematosa, maculopapulare, simile a psoriasi, e eritema vescicolare), secchezza della pelle | |
| Non comune: | Prurito, orticaria | |
| Non nota: | Angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||
| Molto comune: | Artralgia | |
| Comune: | Mialgia, dolore alle ossa¹, osteoporosi, fratture ossee | |
| Non comune: | Artrite | |
| Patologie renali e urinarie | ||
| Non comune: | Aumento della frequenza urinaria | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | ||
| Comune: | Sanguinamento vaginale | |
| Non comune: | Secrezione vaginale, secchezza vaginale, dolore al seno | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
| Molto comune: | Affaticamento (inclusa astenia, malessere) | |
| Comune: | Edema periferico | |
| Non comune: | Edema generale, secchezza delle mucose, sete, piressia | |
| Esami diagnostici | ||
| Comune: | Aumento di peso | |
| Non comune: | Perdita di peso | |
¹ Reazioni avverse al farmaco segnalate solo nel trattamento della fase metastatica
Alcune reazioni avverse sono state segnalate con considerevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle significative differenze tra letrozolo verso tamoxifene in monoterapia e tra letrozolo–tamoxifene in trattamento sequenziale:
Tabella 2 Monoterapia adiuvante con letrozolo verso tamoxifene in monoterapia – eventi avversi con differenze significative
| Letrozole, tasso di incidenza | Tamoxifene, tasso di incidenza | |
| Fratture ossee | 10,1% (13,8%) | 7,1% (10,5%) |
| Osteoporosi | 5,1% (5,1%) | 2,7% (2,7%) |
| Eventi Tromboembolici | 2,1% (2,9%) | 3,6% (4,5%) |
| Infarto del miocardio | 1,0% (1,5%) | 0,5% (1,0%) |
| Iperplasia endometriale/ tumore endometriale | 0,2% (0,4%) | 2,3% (2,9%) |
| Nota: Durata mediana del trattamento 60 mesi. Il periodo riportato comprende il periodo di trattamento più 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento. Le percentuali in parentesi indicano le frequenze degli eventi in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, incluso il periodo successivo al trattamento. Il follow–up mediano è di 73 mesi. | ||
Tabella 3 Trattamento sequenziale verso letrozolo in monoterapia – eventi avversi con differenza significative
| Letrozolo in monoterapia | Letrozolo >tamoxifene | Tamoxifene– >Letrozolo | |
| Fratture ossee | 9,9% | 7,6%* | 9,6% |
| Disturbi della proliferazione endometriale | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Ipercolesterolemia | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| Vampate | 37,7% | 41,7%** | 43,9%** |
| Sanguinamento vaginale | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
| * Significativamente minore rispetto a letrozolo in monoterapia | |||
| ** Significativamente maggiore rispetto a letrozolo in monoterapia | |||
| Nota: Il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento | |||
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni avverse cardiache
Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati in Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per letrozolo e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% vs. 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% vs. 0,6%); ipertensione (5,6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transiente (2,1% vs. 1,9%).
Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene sono stati riportati rispettivamente per letrozolo (durata mediana del trattamento di 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% vs. 0,6%); angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina (1,4% vs. 1,0%); infarto del miocardio (1,0% vs. 0,7%); eventi tromboembolici* (0,9% vs. 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% vs. 0,8%).
Gli eventi contrassegnati con * avevano differenze statisticamente significative nei due gruppi di trattamento.
Reazioni avverse scheletriche
Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel trattamento adiuvante, si prega di fare riferimento alla Tabella 2.
Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, significativamente più pazienti trattate con letrozolo hanno riportato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee, 10,4% e osteoporosi 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo (rispettivamente 5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento era di 5 anni per letrozolo, rispetto a 3 anni per il placebo.
Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E460), amido di mais, povidone (K–30), sodio amido glicolato tipo A, silice colloidale anidra, magnesio stearato (E572).
Rivestimento della compressa: idrossipropilmetilcellulosa (E464), ferro ossido giallo (E172), titanio diossido (E171), polietilen–glicole–4000, talco, polietilen–glicole–400.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.