Il trattamento deve essere iniziato e controllato da specialisti esperti nel trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica.
L’alanina aminotransferasi (ALT) o la glutammico piruvico transaminasi sierica (SGPT) e un test ematologico completo, inclusa una conta leucocitaria differenziata e una conta piastrinica, devono essere controllati simultaneamente e con la stessa frequenza:
– prima dell’inizio della terapia con leflunomide,
– ogni 2 settimane durante i primi 6 mesi di trattamento, e
– successivamente ogni 8 settimane (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
– Artrite reumatoide: la terapia con leflunomide viene di solito iniziata con una dose di carico di 100 mg una volta al giorno, per 3 giorni. Evitare di somministrate la dose di carico può diminuire il rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 5.1). La dose di mantenimento raccomandata va da 10 a 20 mg di leflunomide una volta al giorno in funzione della gravità (attività) della malattia.
– Artite psoriasica: la terapia con leflunomide inizia con una dose di carico di 100 mg una volta al giorno per 3 giorni. La dose di mantenimento raccomandata è 20 mg di leflunomide una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1).
Normalmente l’effetto terapeutico si manifesta dopo 4–6 settimane di trattamento e può ulteriormente migliorare fino a 4–6 mesi.
Non è previsto alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti affetti da insufficienza renale lieve.
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
Popolazione pediatrica
Leflunomide non è raccomandato nei pazienti di età inferiore ai 18 anni poichè l’efficacia e la sicurezza nell’artrite reumatoide giovanile (ARJ) non sono state stabilite (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Modo di somministrazione
Le compresse di Leflunomide TecniGen devono essere assunte intere con una quantità di liquido sufficiente. Il grado di assorbimento della leflunomide non è influenzato dall’assunzione di cibo.
La concomitante somministrazione di DMARD epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) non è consigliabile.
Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, ha una lunga emivita, solitamente tra compresa tra 1 e 4 settimane. Possono manifestarsi effetti indesiderati gravi (ad esempio epatotossicità, ematotossicità o reazioni allergiche, vedere sotto), anche se il trattamento con leflunomide è stato interrotto. Quindi, quando si manifestano tali reazioni tossiche o se per qualsiasi altra ragione è necessario eliminare rapidamente dal corpo l’A771726, deve essere seguita la procedura di washout. Tale procedura può essere ripetuta se clinicamente necessario.
Per le procedure di washout e per le altre azioni raccomandate in caso di una gravidanza programmata o inaspettata vedere paragrafo 4.6.
Reazioni epatiche
Rari casi di danno epatico grave, inclusi i casi letali, sono stati riportati durante il trattamento con leflunomide. Molti di questi casi si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento. Trattamenti concomitanti con altri farmaci epatotossici erano frequenti. Si ritiene essenziale che le raccomandazioni di monitoraggio siano attentamente seguite.
I livelli della ALT (SGPT) devono essere controllati prima di iniziare il trattamento con leflunomide e con la stessa frequenza di un test ematologico completo (ogni 2 settimane) durante i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane.
Per aumenti dei livelli della ALT (SGPT) da 2 a 3 volte il limite superiore della norma, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose da 20 a 10 mg e deve essere effettuato un monitoraggio settimanale. Se l’aumento dei livelli della ALT (SGPT) maggiore di 2 volte il limite superiore della norma persiste o se l’aumento è maggiore di 3 volte, la leflunomide deve essere sospesa e deve essere iniziata la procedura di washout. Si raccomanda che il monitoraggio degli enzimi epatici sia effettuato dopo l’interruzione del trattamento con leflunomide, fino a che i livelli degli enzimi epatici siano normalizzati.
A causa di potenziali effetti epatotossici additivi, si raccomanda di astenersi dall’assunzione di bevande alcoliche nel corso del trattamento con leflunomide.
Poiché il metabolita attivo della leflunomide, A771726, presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare, i livelli plasmatici di A771726 possono aumentare nei pazienti con ipoproteinemia. Leflunomide TecniGen è controindicato in pazienti con ipoproteinemia o compromissione della funzionalità epatica gravi (vedere paragrafo 4.3).
Reazioni ematologiche
Unitamente ai livelli della ALT, un test ematologico completo inclusa la formula leucocitaria e le piastrine, deve essere eseguito prima dell’inizio del trattamento con leflunomide, nonché ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane.
Nei pazienti con anemia preesistente, leucopenia, e/o trombocitopenia come pure nei pazienti con ridotta funzionalità del midollo osseo o che sono a rischio di soppressione dell’attività del midollo osseo, il rischio di alterazioni ematologiche è aumentato. Se si manifestano tali effetti, si deve prendere in considerazione un washout (vedere sotto) per ridurre i livelli plasmatici di A771726.
In caso di reazioni ematiche gravi, inclusa la pancitopenia, il trattamento con Leflunomide TecniGen e qualunque altro trattamento mielosoppressivo concomitante devono essere interrotti e si deve iniziare una procedura di washout della leflunomide.
Associazione con altri trattamenti
L’uso della leflunomide con gli antimalarici utilizzati nelle malattie reumatiche (per esempio clorochina e idrossiclorochina), l’oro somministrato per via intramuscolare o orale, la D–penicillamina, l’azatioprina ed altri immunosoppressori compresi gli inibitori del Fattore di Necrosi Tumorale alfa non è stato ancora adeguatamente studiato in studi randomizzati (ad eccezione del metotrexato, vedere paragrafo 4.5). Non si conosce il rischio associato ad una terapia di associazione, in particolare per un trattamento a lungo termine. Poiché tale terapia può causare tossicità additiva o anche sinergica (ad esempio epato– o ematotossicità), l’associazione con un altro DMARD (ad esempio metotrexato) non è consigliabile.
Si raccomanda cautela quando la leflunomide è somministrata con altri farmaci come i FANS metabolizzati da CYP2C9, come fenitoina, warfarin, fenprocumone e tolbutamide.
Passaggio ad altre terapie
Poiché la leflunomide rimane a lungo nel corpo, il passaggio ad un altro DMARD (ad esempio metotrexato) senza praticare la procedura di washout (vedere sotto) può aumentare la possibilità di rischi addittivi anche per un lungo periodo di tempo dopo la sostituzione (cioè interazioni cinetiche, tossicità d’organo).
Analogamente, un recente trattamento con farmaci epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) può portare ad un aumento degli effetti indesiderati; quindi, l’inizio di un trattamento con leflunomide deve essere attentamente valutato per quanto riguarda questi aspetti legati al rischio/beneficio e si raccomanda un monitoraggio molto assiduo nella fase iniziale dopo il passaggio ad un altro trattamento.
Reazioni cutanee
In caso di stomatite ulcerativa, la somministrazione di leflunomide deve essere sospesa.
Sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Stevens–Johnson o di necrolisi epidermica tossica e di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) nei pazienti in terapia con leflunomide. Appena si osservano reazioni della cute e/o delle mucose che destino il sospetto di reazioni così gravi, il trattamento con leflunomide e altri trattamenti potenzialmente associati a tali reazioni devono essere sospesi e deve essere immediatamente iniziata una procedura di washout della leflunomide dall’organismo. Un washout completo è essenziale in tali casi. La riesposizione alla leflunomide è controindicata in tali casi (vedere paragrafo 4.3).
Dopo l’uso di leflunomide sono stati segnalati psoriasi pustolosa e peggioramento della psoriasi. L’interruzione del trattamento può essere presa in considerazione in relazione alla malattia e all’anamnesi del paziente.
Infezioni
È noto che i medicinali immunosoppressivi – come la leflunomide – possono predisporre i pazienti al pericolo di infezioni, incluse le infezioni opportunistiche. Le infezioni possono manifestarsi con maggiore gravità e per tale motivo possono richiedere un trattamento precoce e aggressivo. Nel caso in cui insorga una infezione grave e incontrollata, può rendersi necessaria l’interruzione del trattamento con la leflunomide e l’attuazione di una procedura di washout del prodotto come descritto sotto.
Sono stati riportati rari casi di Leucoencefalopatia Multiforme Progressiva (PML) in pazienti che assumono la leflunomide in concomitanza ad altri immunosoppressori.
Prima di iniziare il trattamento, in accordo alle raccomandazioni locali, bisogna valutare la tubercolosi attiva o inattiva ("latente") in tutti i pazienti. Ciò può includere l’anamnesi, un possibile precedente contatto con la tubercolosi e/o uno screening appropriato come radiografia polmonare, test della tubercolina e/o il saggio del rilascio di interferone–gamma, se opportuno. Bisogna ricordare ai prescrittori il rischio di risultati falsi negativi del test cutaneo della tubercolina, specialmente nei pazienti che sono gravemente malati o immunocompromessi. I pazienti con precedenti di tubercolosi devono essere attentamente monitorati per la possibile riattivazione dell’infezione.
Reazioni respiratorie
Durante il trattamento con leflunomide sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.8). Il rischio che ciò si verifichi è maggiore in pazienti con anamnesi di malattia interstiziale polmonare. La malattia interstiziale polmonare è una patologia potenzialmente fatale che può manifestarsi in maniera acuta durante la terapia. I sintomi polmonari come tosse e dispnea possono essere una ragione per interompere la terapia e per ulteriori indagini, come opportuno.
Neuropatia periferica
In pazienti che ricevono leflunomide sono stati segnalati casi di neuropatia periferica. La maggior parte dei pazienti è migliorata dopo l’interruzione del trattamento con leflunomide. Tuttavia c’è stata un’ampia variabilità nel decorso clinico, cioè in alcuni pazienti la neuropatia si è risolta e alcuni pazienti hanno avuto sintomi persistenti. Età superiore ai 60 anni, farmaci neurotossici concomitanti e diabete possono aumentare il rischio di neuropatia periferica. Se un paziente che riceve leflunomide sviluppa neuropatia periferica, si deve considerare l’interruzione della terapia di leflunomide ed eseguire la procedura di eliminazione del farmaco (vedere paragrafo 4.4).
Pressione arteriosa
La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell’inizio della terapia con leflunomide e quindi periodicamente.
Procreazione (raccomandazioni per gli uomini)
I pazienti di sesso maschile devono essere informati della possibile tossicità fetale maschio–mediata. Durante il trattamento con leflunomide deve essere garantita anche una contraccezione affidabile.
Non ci sono dati specifici sul rischio di tossicità fetale maschio–mediata. Comunque, non sono state effettuate sperimentazioni animali finalizzate alla valutazione di questo specifico rischio. Per ridurre al minimo qualsiasi possibilità di rischio, il paziente che intende generare deve sospendere l’assunzione di leflunomide e, al contempo, assumere 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per 11 giorni oppure 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per 11 giorni.
Successivamente, in entrambi i casi, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata per la prima volta. Quindi, la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere di nuovo determinata dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l e dopo un ulteriore periodo di attesa di almeno 3 mesi, il rischio di tossicità fetale è molto basso.
Procedura di washout
Si devono somministrare 8 g di colestiramina 3 volte al giorno. In alternativa, si devono somministrare 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno. La durata di un washout completo è solitamente di 11 giorni. La durata può subire variazioni a seconda delle variabili cliniche o di laboratorio.
Lattosio
Leflunomide TecniGen contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio–galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Gravidanza
Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza. Leflunomide è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante e fino a 2 anni dopo il trattamento (vedere sotto "Periodo di attesa") o fino a 11 giorni dopo il trattamento (vedere sotto "periodo di washout" abbreviato).
La paziente deve essere informata che, in presenza di qualsiasi ritardo del flusso mestruale o di qualsiasi altra ragione che faccia sospettare una gravidanza in atto, deve immediatamente informarne il medico che provvederà a prescriverle un test di gravidanza. Se questo risulta positivo, il medico e la paziente devono discutere gli eventuali rischi per la gravidanza. È possibile che la rapida riduzione della concentrazione di metabolita attivo nel sangue, attuando la procedura di eliminazione del farmaco descritta oltre, realizzata al primo ritardo del flusso mestruale, possa diminuire i rischi per il feto derivanti dalla leflunomide.
In un piccolo studio prospettico in donne (n=64) divenute inavvertitamente gravide durante il trattamento con leflunomide, assunto per non più di tre settimane dopo il concepimento e a seguito della procedura di eliminazione del farmaco, non sono state osservate differenze significative (p=0,13) nel tasso globale di difetti strutturali maggiori (5,4%) rispetto a entrambi i gruppi di confronto (4,2% nel gruppo con la malattia [n=108] e 4,2% nelle volontarie sane [n=78]).
In caso di donne trattate con leflunomide e che desiderano intraprendere una gravidanza, si raccomanda una delle seguenti procedure al fine di assicurare che il feto non sia esposto a concentrazioni tossiche di A771726 (concentrazione di riferimento inferiore a 0,02 mg/l).
Periodo di attesa
I livelli plasmatici di A771726 possono rimanere superiori a 0,02 mg/l per un periodo prolungato. La concentrazione può diminuire al di sotto di 0,02 mg/l dopo circa 2 anni dall’interruzione del trattamento con leflunomide.
Dopo un periodo di attesa di 2 anni, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata per la prima volta. Quindi, la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere determinata ancora dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Nessun rischio teratogeno è prevedibile se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l.
Procedura di washout
Dopo l’interruzione del trattamento con leflunomide:
– devono essere somministrati 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per un periodo di 11 giorni,
– in alternativa, devono essere somministrati 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per un periodo di 11 giorni.
Tuttavia, a seguito di entrambe le procedure di washout, è richiesta una verifica mediante 2 test separati da un intervallo di almeno 14 giorni ed un periodo di attesa di un mese e mezzo tra la prima volta che si ottiene una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l e la fecondazione.
Le donne potenzialmente fertili devono essere informate che è richiesto un periodo di attesa di 2 anni dopo l’interruzione del trattamento, prima di decidere una gravidanza. Se non si considera possibile un periodo di attesa di circa 2 anni con attuazione di forme affidabili di contraccezione, si può raccomandare l’adozione della procedura di washout.
Sia la colestiramina che il carbone attivo in polvere possono influenzare l’assorbimento degli estrogeni e dei progestinici in modo tale che una contraccezione affidabile con contraccettivi orali può non essere garantita durante la procedura di washout con colestiramina o carbone attivo in polvere. Si raccomanda l’uso di metodi alternativi di contraccezione.
Allattamento
Studi condotti nell’animale indicano che la leflunomide o i suoi metaboliti passano nel latte materno. Le donne che allattano non devono pertanto assumere leflunomide.
Riassunto del profilo di sicurezza
Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati con leflunomide sono: modesto aumento della pressione arteriosa, leucopenia, parestesia, cefalea, capogiri, diarrea, nausea, vomito, alterazioni della mucosa orale (ad esempio stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale, incremento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare), prurito, pelle secca, tenosinovite, incremento dei valori di CPK, anoressia, perdita di peso (generalmente non significativa), astenia, reazioni allergiche lievi ed aumento degli enzimi epatici (transaminasi (specialmente le ALT), meno spesso gamma–GT, fosfatasi alcalina, bilirubina).
Classificazione dei valori di frequenza attesi:
Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Infezioni e infestazioni
Raro: infezioni gravi, inclusa la sepsi che può essere fatale.
Come altri agenti potenziali immunosoppressori, leflunomide può aumentare la predisposizione alle infezioni, comprese le infezioni opportunistiche (vedere anche paragrafo 4.4). Pertanto, l’incidenza globale delle infezioni può aumentare (in particolare riniti, bronchiti e polmoniti).
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
L’uso di alcuni agenti immunosoppressori aumenta il rischio di sviluppo di tumori maligni, specialmente di tipo linfoproliferativo.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: leucopenia (leucociti > 2 G/l)
Non comune: anemia, lieve trombocitopenia (piastrine < 100 G/l)
Raro: pancitopenia (probabilmente per un meccanismo antiproliferativo), leucopenia (leucociti < 2 G/l), eosinofilia
Molto raro: agranulocitosi
Un recente, concomitante o consecutivo uso di farmaci potenzialmente mielotossici può essere associato ad un rischio più elevato di effetti ematologici.
Disturbi del sistema immunitario
Comune: reazioni allergiche lievi
Molto raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi gravi, vasculite, compresa vasculite cutanea necrotizzante
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: incremento dei valori di CPK
Non comune: ipopotassiemia, iperlipidemia, ipofosfatemia
Raro: incremento dei valori di LDH
Non nota: ipouricemia
Disturbi psichiatrici
Non comune: ansia
Patologie del sistema nervoso
Comune: parestesia, cefalea, capogiri, neuropatia periferica
Patologie cardiache
Comune: modesto aumento della pressione arteriosa
Raro: aumento grave della pressione arteriosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro: malattia polmonare interstiziale (inclusa la polmonite interstiziale) che può essere fatale
Patologie gastrointestinali
Comune: diarrea, nausea, vomito, alterazioni della mucosa orale (ad esempio stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale.
Non comune: disturbi del gusto
Molto raro: pancreatite
Patologie epatobiliari
Comune: aumento degli indici di funzionalità epatica (transaminasi [specialmente ALT], meno spesso gamma–GT, fosfatasi alcalina, bilirubina)
Raro: epatite, ittero/colestasi
Molto raro: gravi danni epatici come insufficienza epatica e necrosi epatica acuta che possono essere fatali
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: incremento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare), prurito, pelle secca
Non comune: orticaria
Molto raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens–Johnson, eritema multiforme
Non nota: Lupus eritematoso cutaneo, psoriasi pustolosa o peggioramento della psoriasi, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: tenosinovite
Non comune: rottura del tendine
Patologie renali e urinarie
Non nota: insufficienza renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non nota: riduzione marginale (reversibile) della concentrazione spermatica, della conta totale degli spermatozoi e della motilità progressiva rapida
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: anoressia, perdita di peso (generalmente non significativa), astenia
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite la Rete Nazionale di Farmacovigilanza dell’ Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Nucleo della compressa:
Povidone
Crospovidone
Silice colloidale anidra
Magnesio stearato
Lattosio monoidrato
Amido pregelatinizzato
Rivestimento della compressa:
Talco
Ipromellosa
Titanio diossido (E171)
Macrogol 8000
Ferro ossido giallo (E172)
Non conservare a temperatura superiore ai 30° C.