Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione della patologia.
Per alcune indicazioni non tutte le dosi e le concentrazioni sono appropriate. Deve essere selezionata la dose e la concentrazione appropriata.
Se compaiono eventi avversi durante il trattamento con IntronA per qualsiasi indicazione, aggiustare la dose o sospendere temporaneamente la terapia fino a scomparsa di tali effetti. Sia nel caso di intolleranza persistente o ricorrente nonostante l’adeguato aggiustamento posologico sia nel caso di progressione della malattia, sospendere il trattamento con IntronA. Per gli schemi posologici di mantenimento somministrati per via sottocutanea è consentita, a discrezione del medico, la somministrazione attuata direttamente dal paziente.
Epatite cronica B
La dose raccomandata è compresa tra 5 e 10 milioni UI somministrati sottocute tre volte alla settimana (a giorni alterni) per un periodo da 4 a 6 mesi.
La dose somministrata può essere ridotta del 50% in caso si verifichi tossicità ematologica (globuli bianchi < 1.500/mm³, granulociti < 1.000/mm³, piastrine < 100.000/mm³). Il trattamento deve essere sospeso in caso di grave leucopenia (< 1.200/mm³), grave neutropenia (< 750/mm³) o grave trombocitopenia (< 70.000/mm³).
Per tutti i pazienti, se non si verifica alcun miglioramento dell’HBV-DNA nel siero dopo tre o quattro mesi di trattamento (alla dose massima tollerata), sospendere la terapia con IntronA.
Epatite cronica C
Adulti
IntronA è somministrato sottocute a pazienti adulti al dosaggio di 3 milioni UI tre volte alla settimana (a giorni alterni), sia in monoterapia che in associazione con ribavirina.
Bambini da 3 anni e più e adolescenti
IntronA 3 MUI/m² viene somministrato sottocute 3 volte la settimana (a giorni alterni) in combinazione a ribavirina capsule o soluzione orale somministrata per via orale ogni giorno in due dosi separate da assumere con i pasti (mattino e sera).
(Vedere il RCP della ribavirina capsule per la dose di ribavirina capsule e le linee guida per l’aggiustamento posologico per la terapia di associazione. Per i pazienti pediatrici con peso corporeo < 47 kg o che non sono in grado di deglutire le capsule vedere RCP di ribavirina soluzione orale).
Pazienti con recidiva (adulti)
IntronA è somministrato in associazione con ribavirina.
Sulla base dei risultati degli studi clinici, per i quali sono disponibili dati per 6 mesi di trattamento, si raccomanda di trattare i pazienti con IntronA in associazione con ribavirina per 6 mesi.
Pazienti mai trattati in precedenza (adulti)
L’efficacia di IntronA viene aumentata quando somministrato in associazione a ribavirina. IntronA deve essere somministrato in monoterapia principalmente in caso di intolleranza o controindicazione alla ribavirina.
- IntronA in associazione con ribavirina
Sulla base dei risultati degli studi clinici, per i quali sono disponibili dati fino a 12 mesi di trattamento, si raccomanda di trattare i pazienti con IntronA in associazione con ribavirina per almeno 6 mesi.
Il trattamento deve essere continuato per un altro periodo di 6 mesi (cioè per un totale di 12 mesi) in pazienti che presentino negativizzazione dell’HCV-RNA a 6 mesi, con genotipo virale 1 (come determinato prima del trattamento) ed una elevata carica virale prima del trattamento.
Altri fattori prognostici negativi (età > 40 anni, sesso maschile, fibrosi) devono essere presi in considerazione per estendere la terapia a 12 mesi.
Durante gli studi clinici, i pazienti che non mostravano una risposta virologica dopo 6 mesi di trattamento (HCV-RNA al di sotto del limite più basso di rilevabilità) erano destinati a non avere una risposta virologica sostenuta (HCV-RNA al di sotto del limite più basso di rilevabilità sei mesi dopo la sospensione del trattamento).
- IntronA in monoterapia
La durata ottimale della monoterapia con IntronA non è ancora stata completamente stabilita, ma si consiglia una terapia compresa tra 12 e 18 mesi.
Si raccomanda di trattare i pazienti con IntronA in monoterapia per almeno 3 - 4 mesi, dopodiché deve essere determinato lo stato dell’HCV-RNA. Il trattamento deve continuare nei pazienti che presentino negativizzazione dell’HCV-RNA.
Pazienti mai trattati in precedenza (bambini e adolescenti)
L’efficacia e la sicurezza di IntronA in combinazione con ribavirina sono state studiate in bambini e adolescenti che non sono mai stati precedentemente trattati per epatite cronica C.
Durata del trattamento per bambini e adolescenti
Genotipo 1: La durata del trattamento raccomandata è di 1 anno. I pazienti che non hanno evidenziato una risposta virologica a 12 settimane molto difficilmente hanno poi evidenziato una risposta virologica sostenuta (valore predittivo negativo 96%). Tuttavia, si raccomanda che i pazienti bambini e adolescenti che ricevono IntronA/ribavirina in combinazione interrompano la terapia se alla settimana 12 il loro HCV-RNA è diminuito < 2 log10 in confronto al pretrattamento, o se hanno HCV-RNA rilevabile alla settimana 24 di trattamento.
Genotipi 2/3: La durata del trattamento raccomandata è di 24 settimane.
Leucemia a cellule capellute
La dose raccomandata è di 2 milioni UI/m² per via sottocutanea tre volte alla settimana (a giorni alterni) sia nei pazienti splenectomizzati sia in quelli non splenectomizzati. Per la gran parte dei pazienti con Leucemia a Cellule Capellute, la normalizzazione di uno o più parametri ematologici si manifesta entro uno - due mesi di trattamento con IntronA. Il miglioramento di tutte e tre le variabili ematologiche (conta granulocitaria, conta piastrinica e livello di emoglobina) può richiedere sei mesi o più. Il dosaggio deve essere mantenuto, a meno che non si verifichi rapida progressione della malattia o grave intolleranza al medicinale.
Leucemia mieloide cronica
La dose di IntronA raccomandata è compresa tra 4 e 5 milioni UI/m² somministrati giornalmente per via sottocutanea. Alcuni pazienti hanno tratto beneficio dalla somministrazione giornaliera di 5 milioni UI/m², di IntronA somministrati per via sottocutanea in associazione con citarabina (Ara-C) 20 mg/m², somministrata giornalmente per via sottocutanea per 10 giorni al mese (fino a una dose giornaliera massima di 40 mg). Una volta ottenuto il controllo della conta leucocitaria, somministrare la dose massima tollerata di IntronA (da 4 a 5 milioni UI/m², al giorno) per mantenere la remissione ematologica.
Il trattamento con IntronA deve essere sospeso dopo 8-12 settimane di trattamento in caso di mancata remissione ematologica almeno parziale o di una mancata citoriduzione clinicamente significativa.
Mieloma multiplo
Terapia di mantenimento
Nei pazienti in fase di plateau (riduzione delle proteine di origine mielomatosa maggiore del 50%) dopo chemioterapia di induzione iniziale, interferone alfa-2b può essere somministrato come monoterapia alla dose di 3 milioni UI/m², per via sottocutanea tre volte alla settimana (a giorni alterni).
Linfoma follicolare
In aggiunta alla chemioterapia, interferone alfa-2b può essere somministrato per via sottocutanea alla dose di 5 milioni UI, tre volte alla settimana (a giorni alterni) per un periodo di 18 mesi. Si raccomandano regimi tipo-CHOP, ma sono disponibili dati clinici solo con CHVP (associazione di ciclofosfamide, doxorubicina, teniposide e prednisolone).
Tumore carcinoide
La dose usuale è di 5 milioni UI (da 3 a 9 milioni UI) somministrata tre volte alla settimana (a giorni alterni) per via sottocutanea. Pazienti in stadio avanzato possono necessitare di dosi giornaliere di 5 milioni UI. Il trattamento deve essere temporaneamente sospeso durante e dopo intervento chirurgico. In caso di risposta del paziente, la terapia con interferone alfa-2b può essere continuata fino a progressione.
Melanoma maligno
Come terapia di induzione, interferone alfa-2b è somministrato per via endovenosa ad un dosaggio giornaliero di 20 milioni UI/m², per cinque giorni alla settimana per un periodo di quattro settimane; la dose calcolata di interferone alfa-2b viene aggiunta ad una soluzione per iniezione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) e somministrata per infusione in 20 minuti (vedere paragrafo 6.6). Come terapia di mantenimento, la dose raccomandata è di 10 milioni UI/m², somministrata sottocute tre volte alla settimana (a giorni alterni) per 48 settimane.
Se durante il trattamento con interferone alfa-2b insorgono gravi eventi avversi, in particolare se la conta dei granulociti diminuisce a < 500/mm3 o i livelli di alanina amminotransferasi/aspartato amminotransferasi (ALT/AST) aumentano di oltre 5 volte il limite superiore normale, sospendere temporaneamente il trattamento, fino a risoluzione dell’evento. Il trattamento con interferone alfa-2b deve ricominciare al 50% del dosaggio precedente. Se dopo l’aggiustamento della dose l’intolleranza persiste, o se la conta dei granulociti diminuisce a < 250/mm3 o i livelli di ALT/AST aumentano di oltre 10 volte il limite superiore normale, sospendere la terapia con interferone alfa-2b.
Sebbene il dosaggio ottimale (minimo) per un completo beneficio clinico non sia noto, i pazienti devono essere trattati al dosaggio raccomandato, con una riduzione della dose per tossicità, in accordo a quanto descritto.
IntronA può essere somministrato con siringhe monouso sia di vetro sia di plastica.
Sintomatologia psichiatrica e Sistema Nervoso Centrale (SNC)
Gravi effetti sul SNC, in particolare depressione, ideazione suicidaria e tentato suicidio, sono stati osservati in alcuni pazienti in trattamento con IntronA, e anche dopo l’interruzione del trattamento, soprattutto durante i 6 mesi di follow-up. Fra i bambini e gli adolescenti, trattati con IntronA in combinazione con ribavirina, ideazione suicidaria o tentato suicidio sono stati osservati più frequentemente in confronto a pazienti adulti (2,4% verso 1%) durante il trattamento e durante i 6 mesi di follow-up dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, i bambini e gli adolescenti mostravano altri eventi avversi di tipo psichiatrico (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza). Con interferoni alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC che includevano comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri come ideazione omicida), disturbi bipolari, mania, confusione e alterazioni dello stato mentale. I pazienti devono essere attentamente monitorati per qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi compaiono, dovranno essere prese in considerazione da parte del medico, sia la potenziale gravità di questi effetti indesiderati sia la necessità di una adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifesta ideazione suicidaria, si raccomanda di interrompere il trattamento con IntronA e che il pazienti siano seguiti, se necessario, con un trattamento psichiatrico.
Pazienti con presenza o anamnesi di condizione psichiatrica grave
Se il trattamento con interferone alfa-2b viene ritenuto necessario in pazienti adulti con presenza o anamnesi di condizione psichiatrica grave, questo deve essere iniziato solo dopo che sia stata assicurata una appropriata diagnosi individuale e una gestione terapeutica della condizione psichiatrica.
- L’uso di interferone alfa-2b in bambini e adolescenti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti con uso/abuso di sostanze:
Pazienti con infezioni da HCV che presentano un disturbo concomitante da uso di sostanze (alcol, cannabis, ecc.) hanno un aumento del rischio di sviluppare disturbi psichiatrici o di esacerbare disturbi psichiatrici già esistenti quando vengono trattati con alfa interferone. Qualora il trattamento con alfa interferone venga ritenuto necessario in questi pazienti, la presenza di comorbilità psichiatriche e il potenziale di uso di altre sostanze deve essere attentamente valutato e adeguatamente gestito prima di iniziare la terapia. Se necessario, un approccio interdisciplinare che comprenda uno specialista nel campo della salute mentale o della dipendenza deve essere preso in considerazione per valutare, trattare e seguire il paziente. I pazienti devono essere monitorati strettamente durante la terapia e anche dopo l'interruzione del trattamento. Si raccomanda un intervento precoce per la ricomparsa o per lo sviluppo di disturbi psichiatrici e uso di sostanze.
Bambini e adolescenti: Crescita e sviluppo (epatite cronica C)
Durante la terapia di associazione con interferone (standard o pegilato)/ribavirina fino a 48 settimane in pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni, la perdita di peso e l’inibizione della crescita sono stati tra gli eventi comuni (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I dati clinici a lungo termine disponibili in bambini trattati con la terapia di associazione interferone standard/ribavirina, sono anche indicativi di ritardo sostanziale della crescita (decremento percentile in altezza > 15 rispetto al basale) nel 21% dei bambini benchè non fossero in terapia da più di 5 anni.
Valutazione caso per caso del rischio/beneficio nei bambini
Il beneficio atteso del trattamento deve essere valutato rispetto agli eventi avversi osservati nei bambini e negli adolescenti durante gli studi clinici (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
- È importante considerare che la terapia di combinazione ha indotto inibizione della crescita la cui reversibilità è incerta.
- Questo rischio deve essere attentamente valutato considerando le caratteristiche della malattia del bambino come evidenza di progressione di malattia (principalmente fibrosi), comorbidità che possono influenzare negativamente la progressione della malattia (come la coinfezione HIV) o come i fattori prognostici di risposta (genotipo HCV e carica virale).
Dove possibile il bambino deve essere trattato dopo la pubertà al fine di ridurre il rischio di inibizione della crescita. Non sono disponibili dati degli effetti a lungo termine sulla maturazione sessuale.
Reazioni di ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità acuta all’interferone alfa-2b (quali orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi) sono state osservate raramente durante terapia con IntronA. Nell’eventualità di una loro comparsa interrompere il trattamento ed istituire l’appropriata terapia medica. Transitori rash cutanei non rendono necessaria l’interruzione del trattamento.
Effetti indesiderati compreso prolungamento degli indici di coagulazione e alterazione della funzionalità epatica
Effetti indesiderati di grado da moderato a grave possono richiedere una modifica dello schema posologico di IntronA o, in qualche caso, l’interruzione del trattamento.
Sospendere il trattamento con IntronA in pazienti con epatite cronica che sviluppino un prolungamento degli indici di coagulazione, in quanto ciò può essere indicativo di scompenso epatico.
Qualsiasi paziente con alterazioni dei parametri di funzionalità epatica comparse in corso di trattamento con IntronA deve essere attentamente monitorato e, nel caso di progressione dei segni e sintomi, la terapia deve essere sospesa.
Ipotensione
Durante il trattamento con IntronA o fino ai due giorni successivi, può verificarsi ipotensione che può richiedere misure terapeutiche di supporto.
Necessità di adeguata idratazione
I pazienti in trattamento con IntronA devono essere mantenuti in buone condizioni di idratazione, essendosi osservati alcuni casi di ipotensione dovuta a deplezione di liquidi. Tale eventualità può rendere necessario l’apporto sostitutivo di liquidi.
Piressia
Anche se la comparsa di piressia può essere correlata con la sindrome di tipo influenzale molto spesso osservata durante terapia con interferone, in presenza di piressia persistente devono essere escluse altre cause.
Pazienti in condizioni mediche debilitanti
IntronA deve essere utilizzato con cautela in pazienti in condizioni mediche debilitanti, come quelli con una anamnesi positiva di malattie polmonari (ad es. malattia ostruttiva polmonare cronica) o diabete mellito facile alle chetoacidosi. Si deve prestare particolare cautela anche nei pazienti con disordini della coagulazione (ad es. tromboflebite, embolia polmonare) o grave mielodepressione.
Condizioni polmonari
Infiltrati polmonari, polmonite interstiziale e polmonite, occasionalmente con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti trattati con interferone alfa, compresi quelli trattati con IntronA. L’eziologia non è stata definita. Questi sintomi sono stati riportati con maggior frequenza quando in concomitanza ad interferone alfa viene somministrato shosaikoto, un rimedio erboristico cinese (vedere paragrafo4.5). Ogni paziente che sviluppi piressia, tosse, dispnea o altri sintomi respiratori deve essere sottoposto ad una radiografia del torace. Se la radiografia del torace evidenzia infiltrati polmonari o se si osserva evidenza di alterazione della funzionalità polmonare, il paziente deve essere monitorato strettamente e, se necessario, interrompere l’assunzione di interferone alfa. Mentre questo è stato riportato con maggiore frequenza nei pazienti con epatite cronica C trattati con interferone alfa, è stato anche segnalato in pazienti con patologie di natura oncologica trattati con interferone alfa. L’immediata interruzione della somministrazione di interferone alfa e il trattamento con corticosteroidi sembra essere correlato alla risoluzione degli eventi avversi polmonari.
Reazioni avverse a livello oculare
Reazioni avverse a livello oculare (vedere paragrafo4.8) comprendenti emorragie retiniche, macule visive e ostruzioni arteriose o venose retiniche sono state osservate in rari casi dopo trattamento con interferoni alfa. Tutti i pazienti dovrebbero essere sottoposti a visita oculistica di base. Ogni paziente che segnali modifiche dell’acuità visiva o del campo visivo, o che riporti altri sintomi a livello oftalmico nel corso del trattamento con IntronA, deve essere sottoposto ad una pronta e completa visita oculistica. Si raccomandano periodiche visite oculistiche durante la terapia con IntronA particolarmente nei pazienti con patologie che possono essere associate a retinopatia, come diabete mellito o ipertensione. Nei pazienti che sviluppano peggioramento o nuovi disturbi oftalmici, dovrebbe essere considerata l’interruzione del trattamento con IntronA.
Ottundimento, coma e encefalopatia
Effetti di maggiore significatività, quali ottundimento e coma, compresi casi di encefalopatia, sono stati osservati in alcuni pazienti, solitamente anziani, trattati a dosi più alte. Mentre questi effetti sono generalmente reversibili, in alcuni pazienti la completa risoluzione ha richiesto fino a tre settimane. Molto raramente, si sono verificate convulsioni con alti dosaggi di IntronA.
Pazienti con preesistenti alterazioni cardiache
I pazienti adulti con anamnesi positiva di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto nei quali sia necessario un trattamento con IntronA devono essere attentamente controllati. Si raccomanda che nei pazienti con preesistenti alterazioni cardiache e/o con tumori di stadio avanzato siano eseguiti controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento. Le aritmie cardiache (per lo più sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l’interruzione del trattamento con IntronA. Non ci sono dati in bambini o adolescenti con anamnesi di malattia cardiaca.
Ipertrigliceridemia
Sono stati osservati casi di ipertrigliceridemia e di aggravamento di ipertrigliceridemia, talvolta di grave entità. Pertanto è raccomandato il monitoraggio dei livelli di lipidi.
Pazienti con psoriasi e sarcoidosi
A causa di segnalazioni (riferite ad interferone alfa) di esacerbazioni di malattia psoriasica e sarcoidosi pre-esistenti, è raccomandato l’uso di IntronA in pazienti affetti da psoriasi o sarcoidosi solo se il potenziale beneficio ne giustifica il potenziale rischio.
Rigetto del trapianto di rene e fegato
Dati preliminari indicano che la terapia con interferone alfa può essere associata con un aumentato tasso di rigetto di rene trapiantato. È stato anche riportato rigetto di fegato trapiantato.
Sviluppo di auto-anticorpi e di malattia autoimmuni
Nel corso del trattamento con alfa interferoni è stata segnalata la possibilità dello sviluppo di auto-anticorpi e di malattie autoimmuni. I pazienti predisposti allo sviluppo di malattie autoimmuni sono maggiormente a rischio. I pazienti con segni e sintomi compatibili con malattie autoimmuni devono essere attentamente monitorati e deve essere rivalutato il rischio-beneficio di continuare la terapia con interferone (vedere anche paragrafo4.4 Epatite Cronica C, Monoterapia (alterazioni tiroidee) e paragrafo4.8).
In pazienti con epatite cronica C trattati con interferone sono stati riportati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada (VKH). Questa sindrome è un disturbo infiammatorio granulomatoso che colpisce gli occhi, il sistema uditivo, le meningi e la cute. Se si sospetta la sindrome di VKH, il trattamento antivirale deve essere interrotto e deve essere discussa una terapia corticosteroidea (vedere paragrafo4.8).
Chemioterapia concomitante
La somministrazione di IntronA in associazione con altri agenti chemioterapici (es. Ara-C, ciclofosfamide, doxorubicina, teniposide) può aumentare il rischio di tossicità (gravità e durata), che può essere pericolosa o fatale per la vita del paziente proprio a causa dell’uso concomitante dei medicinali. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati e potenzialmente pericolosi per la vita o fatali comprendono mucosite, diarrea, neutropenia, riduzione della funzionalità renale, disordini elettrolitici. A causa del rischio di una aumentata tossicità, è richiesto un accurato aggiustamento della dose di IntronA e dei concomitanti agenti chemioterapici (vedere paragrafo 4.5). Quando IntronA è usato con idrossiurea, la frequenza e la gravità della vasculite cutanea possono essere aumentate.
Epatite cronica C
Terapia di associazione con ribavirina
Vedere anche il RCP di ribavirina se IntronA deve essere somministrato in associazione con ribavirina in pazienti con epatite cronica C.
Tutti i pazienti con epatite cronica C inclusi negli studi clinici, venivano sottoposti a biopsia epatica prima dell’inclusione ma, in alcuni casi (ad esempio pazienti con genotipo 2 e 3), il trattamento è attuabile senza conferma istologica. Le correnti linee guida per il trattamento devono essere consultate al fine di stabilire se una biopsia epatica è necessaria prima di iniziare la terapia.
Monoterapia
In rari casi, pazienti adulti trattati con IntronA per epatite cronica C hanno manifestato alterazioni tiroidee di tipo sia ipo- che ipertiroideo. Nel corso di studi clinici con IntronA, il 2,8% dei pazienti ha sviluppato anomalie tiroidee. Le alterazioni sono state controllate con la terapia convenzionale per le disfunzioni tiroidee. Non si conosce il meccanismo attraverso il quale IntronA può modificare il funzionamento tiroideo. Prima di iniziare una terapia con IntronA per il trattamento dell’epatite cronica C controllare i livelli sierici dell’ormone tireotropo (TSH). Qualsiasi alterazione tiroidea evidenziata dal controllo deve essere trattata con la terapia convenzionale. Il trattamento con IntronA può essere istituito se la terapia mantiene il livello di TSH entro i limiti dei valori normali. Se nel corso della terapia con IntronA il paziente manifesta sintomi compatibili con la possibile disfunzione tiroidea, si devono verificare i livelli di TSH. In presenza di disfunzione tiroidea, il trattamento con IntronA può essere continuato se la terapia mantiene i livelli di TSH entro i limiti dei valori normali. L’interruzione della terapia con IntronA non ha indotto la remissione di disfunzioni tiroidee insorte nel corso del trattamento (vedere anche Monitoraggio supplementare della funzionalità tiroidea specifico per bambini e adolescenti).
Monitoraggio supplementare della funzionalità tiroidea specifico per bambini e adolescenti
Approssimativamente il 12% dei bambini trattati con interferone alfa-2b in terapia di combinazione con ribavirina hanno sviluppato incremento dell’ormone stimolatore della tiroide (TSH). Circa un altro 4% ha mostrato un decremento transitorio al di sotto del limite normale inferiore. Prima dell’inizio della terapia con IntronA, devono essere valutati i livelli di TSH e ogni anomalia tiroidea osservata in quel momento deve essere trattata con terapia convenzionale. La terapia IntronA può essere iniziata se i livelli di TSH possono essere mantenuti nella norma con la terapia farmacologica. Disfunzioni della tiroide sono state osservate durante il trattamento con Rebetol e con interferone alfa-2b e durante il trattamento con interferone alfa-2b e ribavirina. Se si rilevano anomalie della funzionalità tiroidea, lo stato tiroideo del paziente deve essere valutato e trattato in modo clinicamente appropriato. I bambini e gli adolescenti devono essere valutati ogni 3 mesi per la ricerca di disfunzioni tiroidee (ad esempio TSH).
Coinfezione HCV/HIV
I pazienti coinfettati con HIV e che ricevono una terapia anti-retrovirale molto attiva (HAART) presentano un aumentato rischio di sviluppo di acidosi lattica. Occorre usare cautela quando si aggiungono IntronA e ribavirina alla terapia HAART (vedere RCP di ribavirina). I pazienti trattati con la terapia di combinazione IntronA e ribavirina e zidovudina potrebbero essere a rischio maggiore di sviluppare anemia.
I pazienti coinfettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia HAART posono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte. L’aggiunta di un trattamento con interferone alfa da solo o in associazione a ribavirina può aumentare il rischio in questa tipologia di pazienti.
Disturbi dentali e periodontali
in pazienti che hanno ricevuto una terapia di combinazione con IntronA e ribavirina, sono stati riportati disturbi dentali e periodontali che possono causare perdita dei denti. Inoltre, la secchezza della bocca potrebbe avere un effetto dannoso su denti e mucose orali durante il trattamento a lungo termine con l’associazione di IntronA e ribavirina. I pazienti devono lavarsi a fondo i denti due volte al giorno e sottoporsi a regolari controlli odontoiatrici. Inoltre alcuni pazienti possono avere episodi di vomito. Se questa reazione si verificasse, essi devono essere consigliati di risciacquare a fondo la bocca subito dopo.
Esami di laboratorio
Gli esami ematologici ed ematochimici standard (esame emocromocitometrico completo con formula differenziale, conta piastrinica, dosaggio di elettroliti, enzimi epatici, proteinemia, bilirubinemia, creatininemia) devono essere effettuati in tutti i pazienti prima di una terapia sistemica con IntronA e poi a intervalli periodici.
Per pazienti in trattamento per epatite B o C, si raccomanda di eseguire gli esami ai seguenti intervalli di tempo: settimana 1, 2, 4, 8, 12, 16 ed in seguito a mesi alterni, durante tutto il trattamento. Se nel corso della terapia con IntronA i livelli di ALT aumentano di almeno 2 volte rispetto ai valori basali, la terapia con IntronA può essere proseguita qualora non si osservino segni e sintomi di insufficienza epatica. Durante l’aumento di ALT, le seguenti prove di funzionalità epatica devono essere ripetute a intervalli di due settimane: ALT, tempo di protrombina, fosfatasi alcalina, albumina, bilirubina.
Nei pazienti trattati per melanoma maligno, la funzionalità epatica, la conta e la differenziazione dei globuli bianchi deve essere controllata settimanalmente durante la fase di induzione della terapia e mensilmente durante la fase di mantenimento della terapia.
Effetti sulla fertilità
L’interferone può avere effetti sulla fertilità (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Informazioni importanti su alcuni componenti di IntronA
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 1 ml cioè, è praticamente “senza sodio”.
Donne potenzialmente fertili/contraccezione negli uomini e nelle donne
Donne potenzialmente fertili/contraccezione negli uomini e nelle donne
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Nelle donne trattate con interferone leucocitario umano sono state osservate riduzioni dei livelli sierici di estradiolo e progesterone.
IntronA deve essere utilizzato con cautela negli uomini in età fertile.
Terapia di associazione con ribavirina
La ribavirina causa gravi disfunzioni alla nascita se somministrata durante la gravidanza. Le donne o le partner di pazienti maschi che assumono IntronA in associazione a ribavirina devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei 4 mesi dopo il termine del trattamento. I pazienti di sesso maschile o le loro partner devono ricorrere ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento e per 7 mesi dopo la conclusione del trattamento (vedere RCP di ribavirina).
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di interferone alfa-2b in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. IntronA deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio per il feto.
Terapia di associazione con ribavirina
La terapia con ribavirina è controindicata nelle donne in gravidanza.
Allattamento
Non è noto se i componenti del medicinale vengano escreti con il latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse nei bambini allattati al seno, l’allattamento deve essere interrotto prima dell’inizio del trattamento.
Qualora IntronA debba essere somministrato in associazione a ribavirina in pazienti con epatite cronica C, vedere il RCP di ribavirina per gli effetti indesiderati ad essa correlati.
Negli studi clinici condotti in un ampio spettro di indicazioni e con un esteso intervallo di dosi (da 6 MUI/m²/settimana nella leucemia a cellule capellute fino a 100 MUI/m²/settimana nel melanoma), gli effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza sono stati piressia, spossatezza, cefalea e mialgia. Piressia e spossatezza sono state spesso reversibili entro 72 ore dalla interruzione o sospensione del trattamento.
Adulti
Negli studi clinici condotti nella popolazione affetta da epatite C, i pazienti sono stati trattati con IntronA in monoterapia o in associazione a ribavirina per un anno. Tutti i pazienti in questi studi hanno ricevuto 3 MUI di IntronA tre volte alla settimana. Nella Tabella 1 è riportata la frequenza degli effetti indesiderati (correlati al trattamento) riportati dai pazienti degli studi clinici condotti in pazienti mai trattati in precedenza e sottoposti ad un anno di terapia. La gravità è stata generalmente di grado lieve-moderato. Le reazioni avverse elencate nella Tabella 1 sono emerse dall’esperienza derivante dagli studi clinici e dalla commercializzazione. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota. All’interno di ciascun raggruppamento per frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Tabella 1 Reazioni avverse riportate in studi clinici o dopo la commercializzazione con IntronA in monoterapia o in terapia di combinazione con ribavirina | |
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse |
| Infezioni ed infestazioni | |
| Molto comune: | Faringite*, infezioni virali* |
| Comune: | Bronchite, sinusite, herpes simplex (resistenza), rinite |
| Non comune: | Infezione batterica |
| Raro: | Polmonite§, sepsi |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Molto comune: | Leucopenia |
| Comune: | Trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia |
| Molto raro: | Anemia aplastica |
| Non nota: | Aplasia delle cellule della serie rossa, porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica |
| Disturbi del sistema immunitario § | |
| Molto raro: | Sarcoidosi o sua esacerbazione |
| Non nota: | Lupus eritematoso sistemico, vasculite, artrite reumatoide (nuova o aggravata), sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, reazioni acute di ipersensibilità compresi orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi§ |
| Patologie endocrine | |
| Comune: | Ipotiroidismo§, ipertiroidismo§ |
| Molto raro: | Diabete, diabete aggravato |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune: | Anoressia |
| Comune: | Ipocalcemia, disidratazione, iperuricemia, sete |
| Molto raro: | Iperglicemia, ipertrigliceridemia§, aumento dell’appetito |
| Disturbi psichiatrici § | |
| Molto comune: | Depressione, insonnia, ansia, labilità emotiva*, agitazione, nervosismo |
| Comune: | Confusione, disturbi del sonno, diminuzione della libido |
| Raro: | Ideazione suicidaria (talvolta rivolto verso gli altri), psicosi, comprese allucinazioni |
| Molto raro: | Suicidio, tentativi di suicidio, comportamento aggressivo |
| Non nota: | Ideazione omicida, variazione dello stato mentale§, mania, disturbi bipolari |
| Patologie del sistema nervoso § | |
| Molto comune: | Capogiri, cefalea, diminuzione della concentrazione, secchezza della bocca |
| Comune: | Tremore, parestesia, ipoestesia, emicrania, vampate di calore, sonnolenza, alterazione del gusto |
| Non comune: | Neuropatia periferica |
| Molto raro: | Emorragia cerebrovascolare, ischemia cerebrovascolare, attacco epilettico, stato di coscienza compromesso, encefalopatia |
| Non nota: | Mononeuropatie, coma§ |
| Patologie dell’occhio | |
| Molto comune: | Visione confusa |
| Comune: | Congiuntivite, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali, dolore agli occhi |
| Raro: | Emorragie retiniche§, retinopatie (compreso edema maculare), ostruzioni arteriose o venose retiniche§, nevrite ottica, papilledema, perdita dell’acuità visiva o del campo visivo, macule visive§ |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Comune: | Vertigini, tinnito |
| Molto raro: | Perdita dell’udito, disturbi dell’udito |
| Patologie cardiache | |
| Comune: | Palpitazioni, tachicardia |
| Raro: | Cardiomiopatia |
| Molto raro: | Infarto miocardico, ischemia cardiaca |
| Non nota: | Insufficienza cardiaca congestizia, versamento pericardico, aritmia |
| Patologie vascolari | |
| Comune: | Ipertensione |
| Molto raro: | Ischemia periferica, ipotensione§ |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Molto comune: | Dispnea*, tosse* |
| Comune: | Epistassi, disturbi respiratori, congestione nasale, rinorrea, tosse non produttiva |
| Molto raro: | Infiltrati polmonari§, polmonite interstiziale§ |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune: | Nausea/vomito, dolore addominale, diarrea, stomatite, dispepsia |
| Comune: | Stomatite ulcerativa, dolore al quadrante superiore destro, glossite, gengivite, costipazione, perdita di feci |
| Molto raro: | Pancreatite, colite ischemica, colite ulcerativa, sanguinamento gengivale |
| Non nota: | Disturbi periodontali NOS, disturbi dentali NOS§ |
| Patologie epatobiliari | |
| Comune: | Epatomegalia |
| Molto raro: | Epatotossicità (anche con esito fatale) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune: | Alopecia, prurito*, secchezza cutanea*, rash*, aumento della sudorazione |
| Comune: | Psoriasi (nuova o aggravata)§, rash maculopapulare, rash eritematoso, eczema, eritema, disturbi della pelle |
| Molto raro: | Sindrome di Stevens Johnson, necrolisi tossica epidermica, eritema multiforme |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Molto comune: | Mialgia, artralgia, dolore muscoloscheletrico |
| Comune: | Artrite |
| Molto raro: | Rabdomiolisi, miosite, crampi alle gambe, dolore alla schiena |
| Patologie renali e urinarie | |
| Comune: | Minzione frequente |
| Molto raro: | Compromissione renale, insufficienza renale, sindrome nefrosica |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Comune: | Amenorrea, dolore al seno, dismenorrea, menorragia, disordini mestruali, disturbi vaginali |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune: | Infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione*, affaticamento, rigidità, piressia§, sintomi di tipo influenzale§, astenia, irritabilità, dolore al petto, malessere |
| Comune: | Dolore al sito di iniezione |
| Molto raro: | Necrosi al sito di iniezione, edema facciale |
| Esami diagnostici | |
| Molto comune: | Perdita di peso |
*Questi eventi sono stati comuni solo con IntronA in monosomministrazione
§ Vedere paragrafo 4.4
Questi effetti indesiderati sono stati osservati anche con IntronA in monoterapia.
Gli effetti indesiderati osservati nell’epatite C sono rappresentativi di quelli riportati quando IntronA è somministrato in altre indicazioni, con alcuni previsti aumenti dose-dipendenti nell’incidenza. Per esempio, in uno studio condotto in pazienti affetti da melanoma in trattamento adiuvante con IntronA ad alte dosi con IntronA, l’incidenza di spossatezza, piressia, mialgia, neutropenia/anemia, anoressia, nausea e vomito, diarrea, brividi, sintomi simil-influenzali, depressione, alopecia, alterazione del gusto e senso di instabilità sono stati maggiori di quelli osservati negli studi condotti in pazienti affetti da epatite C. Anche la gravità è aumentata con la terapia ad alte dosi (Grado OMS 3 e 4, nel 66% e nel 14% dei pazienti, rispettivamente), in confronto con la gravità lieve-moderata di solito associata alle dosi più basse. Gli effetti indesiderati sono stati di solito controllati con l’aggiustamento della dose.
Gli eventi avversi cardiovascolari, per lo più aritmie, sono apparsi per lo più correlati con preesistente patologia cardiovascolare e precedente terapia con agenti cardiotossici (vedere paragrafo4.4). È stata riportata raramente cardiomiopatia, che può essere reversibile dopo interruzione di interferone alfa, in pazienti senza precedenti esperienze di patologia cardiaca (vedere paragrafo 4.4).
È stata riportata con interferoni alfa una gran varietà di patologie autoimmuni e disturbi immunomediati comprendenti disturbi tiroidei, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (nuova o aggravata), porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica, vasculite, neuropatie inclusa mononeuropatia (vedere anche paragrafo 4.4).
Alterazioni clinicamente significative dei parametri di laboratorio, per lo più osservate con dosi giornaliere superiori a 10 milioni UI, includono riduzione della conta di granulociti e leucociti, riduzione del livello di emoglobina e della conta di piastrine; aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, LDH, creatinina sierica, azotemia. È stata riportata pancitopenia di grado moderato e di solito reversibile. Anomali aumenti dei livelli sierici di ALT/AST (SGPT/SGOT) sono stati osservati in alcuni soggetti non epatitici e in alcuni pazienti con epatite cronica B in coincidenza con la scomparsa di DNA polimerasi virale.
Bambini e adolescenti
Epatite cronica C- Terapia di combinazione con ribavirina
In studi clinici condotti su 118 bambini e adolescenti (di età compresa fra 3 e 16 anni), il 6% ha interrotto la terapia a causa di effetti indesiderati. In generale, il profilo degli effetti indesiderati nella limitata popolazione di bambini e adolescenti studiata è stato simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una specifica preoccupazione di natura pediatrica riguardo l’inibizione della crescita, in quanto un decremento in percentile di altezza (decremento medio percentile di 9 percentili) e percentile di peso (decremento percentile medio di 13 percentili) sono stati osservati durante il trattamento. Nei 5 anni di follow-up del periodo post-trattamento, i bambini hanno avuto una altezza media al 44° percentile, che è al di sotto della mediana di una popolazione normale e inferiore rispetto all’altezza media basale (48° percentile). Venti (21%) dei 97 bambini hanno avuto una diminuzione di crescita lineare > 15, dei quali 10 su 20 bambini hanno avuto una diminuzione del percentile di crescita lineare > 30 dall’inizio del trattamento alla fine del follow-up a lungo termine (fino a 5 anni). Durante la terapia di combinazione fino a 48 settimane con IntronA e ribavirina è stata osservata interruzione della crescita la cui reversibilità è incerta. In particolare un decremento percentile medio di crescita lineare dal basale alla fine del follow-up a lungo termine è stato più importante nei bambini in età prepuberale (vedere paragrafo 4.4).
Inoltre, idea o tentativi di suicidio sono stati segnalati più frequentemente rispetto ai pazienti adulti (2,4% verso 1%) durante il trattamento e durante i 6 mesi di osservazione dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, nei bambini e negli adolescenti sono stati segnalati altri eventi avversi psichiatrici (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza) (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, alterazioni al sito di iniezione, piressia, anoressia, vomito e labilità emotiva sono stati segnalati più frequentemente in bambini e adolescenti rispetto ai pazienti adulti. Modifiche della dose sono state richieste nel 30% dei pazienti, più comunemente per anemia e neutropenia.
Le reazioni avverse elencate nella Tabella 2 sono emerse dall’esperienza dei due studi clinici multicentrici in bambini e adolescenti.
All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10). All’interno di ciascun raggruppamento per frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine decrescente di gravità.
| Tabella 2 Reazioni avverse molto comuni e comuni riportate negli studi clinici in pazienti bambini e adolescenti trattati con IntronA in combinazione con ribavirina | |
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse |
| Infezioni ed infestazioni | |
| Molto comune: | Infezione virale, faringite |
| Comune: | Infezioni fungine, infezione batterica, infezione polmonare, otite media, ascesso dentale, herpes simplex, infezione del tratto urinario, vaginite, gastroenterite |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |
| Comune: | Neoplasia (non specificata) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Molto comune: | Anemia, neutropenia |
| Comune: | Trombocitopenia, linfoadenopatia |
| Patologie endocrine | |
| Molto comune: | Ipotiroidismo§ |
| Comune: | Ipertiroidismo§, virilismo |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune: | Anoressia |
| Comune: | Ipertrigliceridemia§, iperuricemia, aumento dell’appetito |
| Disturbi psichiatrici § | |
| Molto comune: | Depressione, labilità emotiva, insonnia |
| Comune: | Ideazione suicidaria, reazioni aggressive, confusione, disturbi del comportamento, agitazione, sonnambulismo, ansia, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anormali, apatia |
| Patologie del sistema nervoso § | |
| Molto comune: | Cefalea, capogiri |
| Comune: | Ipercinesia, tremori, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, diminuzione della concentrazione, sonnolenza |
| Patologie dell’occhio | |
| Comune: | Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali |
| Patologie vascolari | |
| Comune: | Vampate di calore, pallore |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Comune: | Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione nasale, irritazione nasale, rinorrea, starnuti |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune: | Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale |
| Comune: | Ulcerazione alla bocca, stomatite ulcerativa, stomatite, dolore al quadrante superiore destro, dispepsia, glossite, reflusso gastroesofageo, disturbi al retto, disturbi gastrointestinali, stipsi, perdita di feci, odontalgia, disturbi dentali |
| Patologie epatobiliari | |
| Comune: | Anormalità della funzionalità epatica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune: | Alopecia, rash |
| Comune: | Reazione di fotosensibilità, rash maculopapulare, eczema, acne, disturbi della pelle, disturbi alle unghie, scolorimento della cute, prurito, secchezza cutanea, eritema, ematomi, aumento della sudorazione |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Molto comune: | Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico |
| Patologie renali e urinarie | |
| Comune | Enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Comune: | Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, disturbi vaginali |
| Uomini: dolore ai testicoli | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune: | Infiammazione e reazione al sito di iniezione, affaticamento, rigidità, piressia§, sintomi di tipo influenzale§, malessere, irritabilità |
| Comune: | Dolore toracico, astenia, edema, dolore al sito di iniezione |
| Esami diagnostici | |
| Molto comune: | Decremento del tasso di crescita (altezza e/o calo ponderale in rapporto all’età)§ |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | |
| Comune: | Lacerazione della cute |
§ Vedere paragrafo 4.4
Disodio fosfato anidro
Sodio fosfato monobasico monoidrato
Sodio edetato
Sodio cloruro
M-cresolo
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
Conservare in frigorifero (2°C e 8°C).
Non congelare.
Per le condizioni di conservazione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.