Dosaggio raccomandato per adulti:
La posologia abituale è di una compressa di FRAGOR una volta al giorno.
Si raccomanda di aggiustare la posologia dei singoli componenti (delapril 30 mg e manidipina 10 mg) individualmente in ciascun paziente. Se clinicamente opportuno, si può valutare il passaggio diretto dalla monoterapia con delapril o manidipina alla associazione fissa. Va prestata particolare attenzione quando FRAGOR è somministrato a pazienti anziani ed a pazienti con insufficienza renale o epatica; l’aggiustamento posologico dei singoli componenti delapril e manidipina va eseguito secondo il seguente schema:
Pazienti anziani : in considerazione della possibile compromissione della funzionalità renale e del rallentamento dei processi metabolici nei pazienti anziani, l’adeguamento della posologia deve essere eseguito con cautela. Dopo aver aggiustato la dose dei singoli componenti si può valutare l’opportunità di passare direttamente a metà compressa della associazione fissa.
Disfunzione renale : poiché in presenza di insufficienza renale si verifica ridotta escrezione del componente delapril, sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti con livelli serici di creatinina >3 mg/dl;.
Disfunzione epatica : data l’ampia metabolizzazione a livello epatico del componente manidipina, nei pazienti con insufficienza epatica occorre prevedere una riduzione posologica sulla base della gravità della patologia concomitante.
Uso in pediatria :
FRAGOR è controindicato nei bambini e negli adolescenti (vedere sezione 4.3 e 4.4).
Metodo di somministrazione :
Per uso orale
La compressa va assunta al mattino dopo colazione e va deglutita intera con una sufficiente quantità di acqua.
Ipotensione sintomatica: nei pazienti a rischio di ipotensione sintomatica la terapia con FRAGOR va iniziata sotto stretto controllo medico durante le prime due settimane di trattamento. Il rischio di una marcata risposta ipotensiva è più alto in alcune categorie di pazienti, come quelli con severa insufficienza cardiaca congestizia con o senza insufficienza renale concomitante, ipertensione renovascolare, dialisi renale, intensa deplezione salina e/o idrica di qualsiasi eziologia (ad es. intensa terapia con diuretici dell’ansa). La deplezione sodica e l’ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con FRAGOR. Considerazioni simili si applicano ai pazienti con malattia ischemica cardiaca o cerebrovascolare nei quali un’eccessiva caduta pressoria potrebbe determinare infarto miocardico o ictus.
La pressione arteriosa e i parametri di laboratorio devono essere attentamente controllati specialmente nei pazienti con:
– deplezione sodica o ipovolemia
– scompenso cardiaco severo
– disfunzione renale
– ipertensione severa
– età superiore ai 65 anni
In questi pazienti la terapia dovrebbe essere iniziata di preferenza in ambito ospedaliero.
In caso di ipotensione è opportuno porre il paziente in posizione supina e, se necessario, somministrare soluzione fisiologica normale per infusione endovenosa.
Gravidanza
La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Pediatria: il prodotto non va usato nei bambini e adolescenti poiché non esiste una adeguata esperienza in questi pazienti.
In generale: FRAGOR contiene lattosio monoidrato. I pazienti con rare malattie ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.
FRAGOR contiene il colorante giallo tramonto (E110) lacca di alluminio che può causare reazioni allergiche.
Pazienti con ipertensione renovascolare: il rischio di ipotensione severa e insufficienza renale è maggiore nei pazienti con ipertensione renovascolare e preesistente stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria con rene solitario trattati con FRAGOR. La terapia concomitante con diuretici può essere un fattore favorente. La diminuzione della funzionalità renale può manifestarsi anche con lievi alterazioni della creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale. In questi pazienti la terapia va iniziata in ospedale sotto stretto controllo medico, con dosi ridotte dei singoli componenti che vanno gradualmente aggiustate. Il trattamento con diuretici dovrebbe essere sospeso e la funzione renale seguita attentamente durante le prime settimane di terapia.
Angioedema: con l’impiego di ACE–inibitori sono stati riportati casi di angioedema, specie dopo le prime somministrazioni. L’angioedema può manifestarsi durante le prime settimane di trattamento. In rari casi, comunque, l’angioedema può comparire dopo l’uso a lungo termine. In tali casi la terapia deve essere immediatamente sospesa e, se necessario, la terapia antiipertensiva va proseguita con un farmaco appartenente ad un’altra classe terapeutica. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo fino alla scomparsa dell’edema.
Quando l’edema è limitato al viso ed alle labbra la condizione si risolve generalmente senza trattamento, sebbene gli antiistaminici siano utili come trattamento sintomatico.
L’angioedema con interessamento della lingua, glottidie o laringe può essere fatale e richiede pertanto la pronta adozione di idonee terapie come l’iniezione sottocutanea di una soluzione 1:1000 di adrenalina (0.3‑0.5 ml).
I pazienti devono pertanto essere informati della necessità di riferire immediatamente qualsiasi segno o sintomo riconducibile all’angioedema (gonfiore del viso, degli occhi, delle labbra, della lingua, difficoltà a respirare) e di consultare il medico prima di ogni ulteriore assunzione del farmaco.
Reazioni anafilattiche in corso di trattamento di desensibilizzazione da imenotteri: in rare occasioni si sono manifestate reazioni anafilattoidi con pericolo di morte in pazienti in trattamento con ACE inibitori. Tali reazioni si possono evitare mediante la sospensione temporanea della terapia con ACE inibitori prima di ciascuna desensibilizzazione.
Reazioni anafilattoidi in corso di trattamento di aferesi delle LDL: in rare occasioni si sono manifestate reazioni anafilattoidi con pericolo di morte in pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato. Tali reazioni si possono evitare mediante la sospensione temporanea della terapia con ACE inibitori prima di ciascun trattamento di aferesi.
Differenze etniche: L’angioedema da ACE inibitori si manifesta più frequentemente nei pazienti di razza nera che in pazienti di altre razze. Come per altri ACE inibitori, FRAGOR potrebbe essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera, possibilmente perchè in questa popolazione c’è una più alta prevalenza di stati a bassa renina.
Proteinuria: è possibile il riscontro di proteinuria in particolare nei pazienti con una preesistente disfunzione renale.
Alterata funzionalità renale: in presenza di insufficienza renale sono necessari aggiustamenti posologici e deve essere attentamente controllata la funzione renale, anche se generalmente non subisce un ulteriore deterioramento. Nel trattamento con ACE‑inibitori, pazienti con preesistente scompenso cardiaco congestizio, stenosi mono– o bilaterale dell’arteria renale, ipertensione renovascolare e intensa deplezione idrica o salina, hanno un rischio aumentato di sviluppare segni di disfunzione renale (aumento di creatinina, azoto ureico e potassio sierici; proteinuria; alterazioni del volume urinario) e, raramente, insufficienza renale acuta.
Anche se non sono riportati con FRAGOR lievi aumenti dell’azoto ureico e della creatininemia sono possibili occasionalmente anche in pazienti con funzionalità renale integra, in particolare se in trattamento contemporaneo con diuretici.
Se tali casi dovessero verificarsi è consigliabile la sospensione della eventuale terapia diuretica oppure la riduzione di dosaggio o la sospensione di FRAGOR (vedere anche i paragrafi 4.2 e 4.3).
Pazienti in dialisi: reazioni di tipo anafilattico sono state osservate in pazienti in terapia con ACE inibitori e sottoposti ad emodialisi con membrane in poliacrilonitrile ad alto flusso (AN69). Pertanto si raccomanda di non utilizzare questo tipo di membrane per i pazienti in trattamento con FRAGOR.
Malattia epatica primaria/insufficienza epatica: gli ACE inibitori sono stati associati molto raramente ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi fulminante e (a volte) morte. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti in terapia con FRAGOR che sviluppano ittero o aumenti marcati degli enzimi epatici devono interrompere il trattamento e ricevere appropriate cure mediche.
Pazienti diabetici: i livelli di glicemia dei pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina devono essere frequentemente controllati durante i primi mesi di trattamento con un ACE inibitore.
Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: come con altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela per i pazienti con stenosi aortica o mitrale o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Iperpotassiemia: in corso di terapia con un ACE inibitore si può manifestare iperpotassiemia, in particolare in presenza di insufficienza renale e/o insufficienza cardiaca. Terapie con supplementi di potassio o diuretici risparmiatori di potassio non sono generalmente raccomandate poiché questi farmaci possono produrre aumenti significativi del potassio plasmatico. Se si ritiene necessario l’uso concomitante dei medicinali sopra menzionati, si raccomanda di controllare frequentemente il potassio sierico.
Tosse: durante la terapia con ACE inibitori può comparire tosse secca, non produttiva, che scompare con la sospensione del trattamento. La tosse indotta da ACE inibitori va considerata nella diagnosi differenziale della tosse.
Chirurgia–anestesia: FRAGOR può aumentare gli effetti ipotensivi di farmaci anestetici. L’ipotensione che si manifesta in questi casi può essere corretta mediante espansione della volemia, reidratando il paziente per via parenterale.
Neutropenia/agranulocitosi: in pazienti in terapia con ACE inibitori sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. La neutropenia è rara in pazienti con normale funzionalità renale e nessun altro fattore complicante. FRAGOR va utilizzato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collagene, ad es. lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, in corso di terapia immunosoppressiva, trattamenti con allopurinolo o procainamide, o una combinazione di questi fattori complicanti, specialmente in caso di preesistente alterata funzionalità renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni severe che in alcuni casi non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Se FRAGOR è somministrato a questi pazienti, è consigliabile eseguire controlli periodici dei globuli bianchi e i pazienti devono essere informati della necessità di riferire qualsiasi segno di infezione. Gli effetti sono reversibili con l’interruzione dell’ACE inibitore.
Alterata funzionalità epatica: FRAGOR deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica in quanto l’effetto antiipertensivo della manidipina potrebbe essere aumentato (vedere anche i paragrafi 4.2 e 4.3).
Pazienti cardiopatici: FRAGOR va impiegato con cautela nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, in pazienti con stenosi aortica o ostruzione del flusso ventricolare sinistro, in pazienti con insufficienza del cuore destro isolata e nei pazienti con la malattia del nodo del seno (in assenza di pacemaker). Non essendo disponibili studi in pazienti con coronaropatia stabile, si richiede cautela in tali pazienti per il possibile aumento del rischio coronarico (vedere paragrafo 4.8).
Duplice blocco del sistema renina–angiotensina–aldosterone (RAAS): Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE–inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE–inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE–inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Gravidanza
L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.
Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Non ci sono dati sufficienti relativi all’uso di FRAGOR in donne gravide. Studi nell’animale in cui è stata somministrata l’associazione delapril/manidipina (nel rapporto 3:1) hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di FRAGOR durante l’allattamento, FRAGOR non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.
Le reazioni avverse riportate con FRAGOR sono della stessa natura di quelle note per i suoi componenti o delle rispettive classi di medicinali. Circa il 10% dei pazienti trattati con FRAGOR negli studi clinici hanno riportato reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni (> 1%) sono state tosse, edema e cefalea.
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e riportati durante la terapia con FRAGOR nel corso degli studi clinici, secondo le seguenti frequenze:
Molto comuni: ≥ 1/10
Comuni: ≥ 1/100 e < 1/10
Non comuni: ≥ 1/1.000 e < 1/100
Rari: ≥ 1/10.000 e < 1/1.000
Molto rari: ≥ 1/10.000 incluso casi isolati
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico:
• Comuni: diminuzione dei leucociti
• Non comuni: anemia aplastica, agranulocitosi, trombocitopenia, neutropenia, anemia, riduzione dell’emoglobina e dell’ematocrito
• Molto rari: anemia emolitica
Alterazioni del sistema immunitario:
• Rari: ipersensibilità
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione:
• Non comuni: anoressia
Disturbi psichiatrici:
• Comuni: apatia
• Non comuni: stato confusionale, insonnia, alterazioni dell’umore, nervosismo, ansietà
• Rari: diminuzione della libido
Alterazioni del sistema nervoso:
• Comuni: cefalea, alterazione dell’equilibrio, vertigini, capogiri
• Non comuni: parestesia, disgeusia
• Rari: sonnolenza
Disturbi oculari:
• Non comuni: visione offuscata
Alterazioni cardiache:
• Comuni: palpitazioni
• Non comuni: tachicardia
• Rari: infarto miocardico, aritmia, angina pectoris, dolore toracico
Molto raramente i pazienti con preesistente angina pectoris possono sperimentare un aumento della frequenza, della durata o della severità degli attacchi. Possono verificarsi casi isolati di infarto miocardico.
Alterazioni del sistema vascolare:
• Comuni: ipotensione severa con effetti ortostatici, vampate di calore
• Non comuni: sincope
• Rari: accidenti cerebrovascolari
• Molto rari: fenomeno di Raynaud
Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino:
• Comuni: tosse, bronchite
• Non comuni: dispnea, sinusite, rinite, faringite
• Molto rari: broncospasmo
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale:
• Comuni: nausea, dolore addominale, dispepsia
• Non comuni: vomito, diarrea, stipsi, secchezza delle fauci
• Rari: gastralgia
• Molto rari: pancreatite, ostruzione intestinale, glossite
Alterazioni dell’apparato epatobiliare:
• Non comuni: colelitiasi, specialmente in presenza di colecistite
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
• Non comuni: rash, prurito, eczema, iperidrosi
• Rari: orticaria, eritema, eritema con febbre, edema angioneurotico della faccia, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe
• Molto rari: sindrome di Stevens–Johnson, alopecia, psoriasi
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo:
• Non comuni: rigidità muscoloscheletrica, dolore alle estremità
• Rari: crampi muscolari
Alterazioni renali e delle vie urinarie:
• Non comuni: disfunzione renale, proteinuria
• Rari: insufficienza renale acuta, uremia
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella:
• Non comuni: impotenza
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione:
• Comuni: edema, affaticamento
• Non comuni: astenia, malessere, inappetenza
• Rari: irritabilità
Indagini diagnostiche:
• Comuni: aumento di SGOT, SGPT, gamma–GT, LDH, fosfatasi alcalina e potassio
• Non comuni: aumento dell’azotemia
• Rari:aumento della bilirubina e del CPK
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e riportati in corso di trattamento con delapril e altri ACE inibitori:
Infezioni ed infestazioni: infezione.
Alterazioni del sangue e sistema linfatico: diminuzione dei leucociti, diminuzione dell’emoglobina e dell’ematocrito, depressione midollare, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia emolitica, neutropenia, anemia, linfoadenopatia.
Alterazioni del sistema immunitario: ipersensibilità, disordini autoimmunitari.
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: anoressia, gotta, ipoglicemia.
Disturbi psichiatrici: depressione, insonnia, disorientamento.
Alterazioni del sistema nervoso: vertigini, capogiri, cefalea, sonnolenza, parestesia, disturbi dell’attenzione, disgeusia.
Disturbi oculari: visione offuscata.
Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare: tinnito.
Alterazioni cardiache: extrasistoli, tachicardia, palpitazioni, dolore toracico, infarto miocardico, aritmia, angina pectoris, bradicardia.
Alterazioni del sistema vascolare: ipotensione ortostatica, vampate di calore, fenomeno di Raynaud, freddo alle estremità, sincope.
Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: tosse, dispnea, dolore faringolaringeo, starnuti, rinite, broncospasmo, sinusite.
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: nausea, vomito, epigastralgia, diarrea, dispepsia, stipsi, dolore addominale, secchezza delle fauci, pancreatite.
Alterazioni del sistema epatobiliare: insufficienza epatica, epatite sia tossica che colestatica, ittero.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: rash, iperidrosi, prurito, eritema, edema angioneurotico, orticaria, psoriasi, alopecia, necrolisi tossica epidermica, sindrome di Stevens–Johnson, eritema multiforme.
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: mialgia, crampi muscolari, dolore lombare, rigidità muscoloscheletrica, gonfiori articolari, dolore alle estremità.
Alterazioni renali e delle vie urinarie: disfunzione renale, enuresi, pollachiuria, disuria, insufficienza renale acuta, oliguria.
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile, menorragia, ginecomastia.
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: affaticamento, astenia, irritabilità.
Indagini diagnostiche: aumento delle SGOT, SGPT, azotemia, uricemia e potassiemia, aumento della creatininemia, aumento della bilirubinemia.
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e riportati in corso di trattamento con manidipina e altri diidropiridinici:
Alterazioni del sistema nervoso: vertigini, capogiri, cefalea, parestesia, sonnolenza.
Alterazioni cardiache: palpitazioni, tachicardia, dolore toracico, angina pectoris, infarto miocardico. Alcune diidropiridine possono raramente causare dolore precordiale. Molto raramente i pazienti con preesistente angina pectoris possono sperimentare un aumento della frequenza, della durata o della severità di questi attacchi.
Alterazioni del sistema vascolare: vampate di calore, ipotensione ortostatica, ipertensione.
Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: dispnea.
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: nausea, vomito, stipsi, secchezza delle fauci, disordini gastrointestinali, gastralgia, dolore addominale. Sono stati riportati casi molto rari di gengivite e iperplasia gengivale che spesso regrediscono con l’interruzione della terapia e che richiedono attente cure odontoiatriche.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: rash, eczema, eritema, prurito.
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: edema, astenia, irritabilità.
Indagini diagnostiche: aumento reversibile delle SGOT, SGPT, LDH, gamma–GT, fosfatasi alcalina, azotemia e creatininemia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo "www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili".
Lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa basso sostituita, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, riboflavina, giallo tramonto (E110) lacca di alluminio.
Tenere il flacone ben chiuso.