Fluconazolo ang (Angenerico spa)

Fluconazolo Angenerico 2 mg/ml è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni micotiche (vedere paragrafo 5.1).

Fluconazolo Angenerico 2 mg/ml è indicato negli adulti per il trattamento di:

• meningite criptococcica (vedere paragrafo 4.4);

• coccidioidomicosi (vedere paragrafo 4.4);

• candidiasi invasiva;

• candidiasi delle mucose, comprese candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candiduria e candidiasi mucocutanea cronica;

• candidiasi orale atrofica cronica (stomatite da protesi dentaria) in caso di igiene orale o trattamento locale non adeguati.

Fluconazolo Angenerico 2 mg/ml è indicato negli adulti per la profilassi di:

• recidiva di meningite criptococcica in pazienti con un alto rischio di ricaduta;

• recidiva di candidiasi orofaringea o esofagea in pazienti affetti da HIV ad alto rischio di presentare ricadute;

• infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata, ad esempio pazienti con patologie ematologiche maligne sottoposti a chemioterapia o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (vedere paragrafo 5.1).

Fluconazolo Angenerico 2 mg/ml è indicato per neonati a termine, lattanti, infanti, bambini e adolescenti da 0 a 17 anni:

Fluconazolo Angenerico 2 mg/ml è utilizzato nel trattamento di candidiasi delle mucose (orofaringee, esofagee), candidiasi invasive, meningite criptococcica e nella profilassi di infezioni da candida in pazienti immunocompromessi. Fluconazolo Angenerico 2 mg/ml può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire recidive di meningite criptococcica in bambini ad alto rischio di ricaduta (vedere paragrafo 4.4).

La terapia può essere istituita prima di conoscere i risultati delle colture e di altri test di laboratorio; tuttavia, all’arrivo di tali risultati, è necessario adeguare la terapia anti-infettiva di conseguenza.

Bisogna tenere in considerazione le linee guida ufficiali per l’utilizzo appropriato degli antimicotici.

Ipersensibilità al principio attivo, ai composti azolici correlati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

La somministrazione concomitante di terfenadina è controindicata nei pazienti che assumono fluconazolo a dosi multiple di 400 mg al giorno o maggiori, sulla base dei risultati di uno studio sulle interazioni di dosi multiple. La somministrazione concomitante di altri farmaci che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati attraverso il citocromo P450 (CYP) 3A4, come cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina, è controindicata nei pazienti che assumono fluconazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

L’uso concomitante dei seguenti medicinali è controindicato:

Cisapride: in pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride sono stati riportati casi di eventi cardiaci, tra cui torsioni di punta. Uno studio controllato ha segnalato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno porta ad un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride ed un prolungamento dell’intervallo QTc. La somministrazione contemporanea di cisapride e fluconazolo è dunque controindicata (vedere il paragrafo 4.3).

Terfenadina: sono stati condotti studi di interazione a causa dell’insorgenza di gravi disritmie cardiache secondarie al prolungamento dell’intervallo QTc nei pazienti trattati con altri antimicotici azolici insieme alla terfenadina. Uno studio con una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo non ha dimostrato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con dosi di 400 mg e 800 mg al giorno di fluconazolo ha dimostrato che il fluconazolo, in dosi di 400 mg al giorno o superiori, aumenta significativamente i livelli plasmatici della terfenadina, se i due farmaci vengono somministrati in concomitanza. L’uso concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori e terfenadina è controindicato (vedere il paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno e terfenadina deve essere invece attentamente monitorata.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo ed astemizolo può diminuire la clearance dell’astemizolo. Le aumentate concentrazioni plasmatiche di astemizolo che ne derivano possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, a torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Pimozide: sebbene non sia stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può causare inibizione del metabolismo della pimozide. Le aumentate concentrazioni plasmatiche di pimozide che ne derivano possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT e raramente a torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Chinidina: sebbene non sia stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può causare inibizione del metabolismo della chinidina. L’utilizzo di chinidina è stato associato al prolungamento dell’intervallo QT e raramente a torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Eritromicina: l’uso concomitante di fluconazolo ed eritromicina può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell’intervallo QT e torsioni di punta) e di conseguenza di morte cardiaca improvvisa. La somministrazione concomitante di fluconazolo ed eritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

L’uso concomitante dei seguenti medicinali non può essere raccomandato:

Alofantrina: il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica dell’alofantrina a causa dell’effetto inibitorio sul CYP3A4. L’uso concomitante di fluconazolo ed alofantrina può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell’intervallo QT e torsioni di punta) e di conseguenza di morte cardiaca improvvisa. Questa combinazione di farmaci deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

L’uso concomitante dei seguenti medicinali necessita di precauzioni e aggiustamenti della dose:

L’effetto di altri medicinali su fluconazolo

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell’AUC ed una riduzione del 20% dell’emivita del fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, dovrà essere preso in considerazione un incremento del dosaggio di fluconazolo.

Studi di interazione hanno dimostrato che, con la somministrazione di fluconazolo per via orale in concomitanza con alimenti, cimetidina, antiacidi o a seguito di irradiazione corporea totale per trapianto di midollo osseo, non si verifica alcuna compromissione clinicamente significativa dell’assorbimento del fluconazolo.

L’effetto di fluconazolo su altri medicinali

Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) ed un moderato inibitore del CYP3A4. Il fluconazolo è anche un inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentate menzionate di seguito, vi è il rischio di aumenti delle concentrazioni plasmatiche di altri composti metabolizzati dal CYP2C9 e dal CYP3A4 se somministrati in associazione al fluconazolo. Pertanto si deve usare cautela durante l’uso di queste associazioni ed i pazienti devono essere attentamente monitorati. L’effetto inibente del fluconazolo sull’enzima persiste per 4-5 giorni dopo la sospensione del trattamento con fluconazolo a causa della sua lunga emivita (vedere il paragrafo 4.3).

Alfentanil: l’assunzione concomitante di fluconazolo (400 mg) ed alfentanil (20 mcg/kg) per via endovenosa in volontari sani ha prodotto un aumento dell’AUC ₁₀ dell’alfentanil di circa il doppio, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4. Tale combinazione può richiedere un aggiustamento della dose.

Amitriptilina, nortriptilina: il fluconazolo aumenta l’effetto dell’amitriptilina e della nortriptilina. La 5-nortriptilina e/o la S-amitriptilina possono essere misurate all’inizio della terapia concomitante e dopo una settimana. Se necessario, i dosaggi di amitriptilina/nortriptilina devono essere aggiustati.

Amfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo ed amfotericina B in topi infetti normali ed immunocompromessi ha dato i seguenti risultati: un lieve effetto additivo antimicotico in infezioni sistemiche da C. albicans, nessuna interazione in infezioni intracraniche da Cryptococcus neoformans ed antagonismo tra i due medicinali in infezioni sistemiche da A. fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi è sconosciuto.

Anticoagulanti: nell’esperienza post-commercializzazione, come per altri antimicotici azolici, sono stati segnalati episodi di sanguinamento (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante di fluconazolo e warfarin. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo e warfarin, il tempo di protrombina è stato prolungato fino a 2 volte. Ciò è dovuto probabilmente ad un’inibizione del metabolismo del warfarin attribuibile al CYP2C9. Nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici e fluconazolo, il tempo di protrombina deve essere tenuto attentamente sotto controllo. Può essere necessario un aggiustamento della dose di warfarin.

Benzodiazepine (breve durata di azione), come midazolam, triazolam: a seguito di somministrazione per via orale di midazolam e fluconazolo, si sono verificati un notevole aumento delle concentrazioni di midazolam ed effetti psicomotori. L’assunzione concomitante di fluconazolo 200 mg e midazolam 7,5 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita del midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. Fluconazolo 200 mg somministrato giornalmente contemporaneamente a triazolam 0,25 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita del triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo, sono altresì stati osservati effetti potenziati e prolungati del triazolam. Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con fluconazolo sia necessaria una terapia concomitante di benzodiazepine, è opportuno considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina ed è stato osservato un aumento del 30% della carbamazepina nel siero. Vi è il rischio di sviluppare tossicità da carbamazepina. Può essere necessario un aggiustamento della dose di carbamazepina in base alla misurazione della concentrazione/effetto.

Antagonisti dei canali del calcio: alcuni calcio-antagonisti (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dal CYP3A4. Il fluconazolo ha il potenziale di aumentare l’esposizione sistemica dei calcio-antagonisti. Si raccomanda un frequente monitoraggio degli eventi avversi.

Celecoxib: durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la C_max e l’AUC del celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. In associazione al fluconazolo, potrebbe essere necessario dimezzare la dose di celecoxib.

Ciclofosfamide: la terapia concomitante con ciclofosfamide e fluconazolo porta ad un aumento della bilirubina e della creatinina sieriche. L’associazione può essere utilizzata, prendendo in maggior considerazione il rischio di un aumento della bilirubina e della creatinina sieriche.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil, causata da una probabile interazione fentanil-fluconazolo. Inoltre, uno studio su volontari sani ha dimostrato che il fluconazolo ritarda significativamente l’eliminazione del fentanil. Elevate concentrazioni di fentanil possono portare a depressione respiratoria. I pazienti devono essere monitorati attentamente per il potenziale rischio di depressione respiratoria. Può essere necessario l’aggiustamento del dosaggio di fentanil.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi: il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta quando il fluconazolo viene associato agli inibitori della HGM-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4, come l’atorvastatina e la simvastatina o dal CYP2C9 come la fluvastatina. Se la terapia concomitante è necessaria, il paziente deve essere osservato per l’insorgenza di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e deve essere monitorata la CPK. Gli inibitori della HGM-CoA-reduttasi devono essere sospesi se si osserva un marcato aumento della creatinina chinasi oppure si sospetta o diagnostica miopatia o rabdomiolisi.

Immunosoppressori (es: ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus):

ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente concentrazione ed AUC della ciclosporina. Durante il trattamento concomitante di 200 mg di fluconazolo e 2,7 mg/kg di ciclosporina al giorno, si è verificato un aumento di 1,8 volte dell’AUC della ciclosporina. L’associazione può essere utilizzata riducendo la dose di ciclosporina, a seconda della concentrazione di ciclosporina.

Everolimus: sebbene non siano disponibili studi in vivo o in vitro, il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di everolimus mediante l’inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo di sirolimus attraverso il CYP3A4 e la P-glicoproteina. Questa associazione può essere utilizzata con un aggiustamento della dose di sirolimus a seconda dell’effetto/misurazione della concentrazione.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche del tacrolimus somministrato per via orale fino a 5 volte, a causa dell’inibizione del metabolismo del tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell’intestino. Non sono stati osservati cambiamenti farmacocinetici significativi quando il tacrolimus viene somministrato per via endovenosa. Livelli aumentati di tacrolimus sono stati associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere diminuita a seconda della concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-3174) che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo del recettore dell’angiotensina II durante il trattamento con il losartan. E’ necessario monitorare continuamente la pressione sanguigna dei pazienti.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica del metadone. Può essere necessario l’aggiustamento della dose di metadone.

Farmaci antinfiammatori non steroidei: La C_max e l’AUC del flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell’81% quando è stato somministrato in associazione al fluconazolo, rispetto alla somministrazione del flurbiprofene da solo. Analogamente, la C_max e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo (S-(+)-ibuprofen) sono aumentate rispettivamente del 15% e dell’82%, quando il fluconazolo è stato somministrato in concomitanza con ibuprofene racemico (400 mg) rispetto alla somministrazione di ibuprofene racemico da solo.

Sebbene non sia stato specificamente studiato, il fluconazolo possiede il potenziale di aumentare l’esposizione sistemica agli altri FANS che sono metabolizzati dal CYP2C9 (es: naprossene, lornaxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un frequente monitoraggio degli eventi avversi e della tossicità relativi ai FANS. Può essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. Somministrazioni concomitanti ripetute di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per endovena hanno causato un aumento del 75% dell’AUC24 e un aumento della C_min della fenitoina del 128%. In caso di somministrazione concomitante, i livelli della concentrazione sierica della fenitoina devono essere monitorati, al fine di evitare tossicità da fenitoina.

Prednisone: è stato segnalato un caso di un paziente trapiantato di fegato trattato con prednisone che ha sviluppato insufficienza acuta della corteccia surrenale, alla sospensione di una terapia di tre mesi con fluconazolo. Presumibilmente la sospensione del fluconazolo ha causato un potenziamento dell’attività del CYP3A4 che ha portato ad un aumento del metabolismo del prednisone. Quando il trattamento con fluconazolo viene interrotto, i pazienti in trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitorati per l’insufficienza della corteccia surrenale.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta le concentrazioni sieriche della rifabutina, portando ad un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Sono stati segnalati casi di uveite nei pazienti in cui fluconazolo e rifabutina erano stati somministrati in concomitanza. Nella terapia in associazione devono essere considerati i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saquinavir: il fluconazolo aumenta l’AUC e la C_max del saquinavir rispettivamente di circa il 50% ed il 55%, a causa dell’inibizione del metabolismo epatico del saquinavir da parte del CYP3A4 e dell’inibizione della P-glicoproteina. Le interazioni con saquinavir/ritonavir non sono state studiate e potrebbero essere più marcate. Può essere necessario l’aggiustamento della dose di saquinavir.

Sulfoniluree: il fluconazolo somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell’emivita sierica delle sulfoniluree (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) somministrate contemporaneamente per via orale. Durante la somministrazione concomitante, si raccomanda un frequente monitoraggio del glucosio ematico ed un’appropriata riduzione della dose di sulfanilurea.

Teofillina: in uno studio di interazione controllato con placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti in terapia con alti dosaggi di teofillina o che sono maggiormente a rischio per episodi di tossicità indotti dalla teofillina devono essere attentamente controllati per i segni di tossicità da teofillina quando assumono contemporaneamente fluconazolo. Qualora dovessero manifestarsi segni di tossicità da teofillina, la terapia dovrà essere modificata.

Alcaloidi della Vinca: sebbene non sia stato studiato, il fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici di alcaloidi della Vinca (es: vincristina e vinblastina) e causare neurotossicità, che probabilmente è dovuta ad un effetto inibitorio sul CYP3A4.

Vitamina A: è stato segnalato il caso di un paziente trattato con acido tutto-trans-retinoico (vitamina A in forma acida) e fluconazolo in combinazione nel quale si sono sviluppati effetti indesiderati correlati al SNC in forma di pseudotumor cerebri che è scomparso dopo la sospensione del trattamento con fluconazolo. Questa associazione può essere usata ma si deve tenere presente l’incidenza di effetti indesiderati correlati al SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9 e del CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg il primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) a 8 soggetti maschi sani ha provocato un aumento medio della C_max e dell’AUCτ del voriconazolo rispettivamente del 57% (90% IC: 20%, 107%) e del 79% (90% IC: 40%, 128%). Non sono state stabilite la riduzione del dosaggio e/o la frequenza di somministrazione di voriconazolo e fluconazolo che eliminerebbero questo effetto. Se il voriconazolo è utilizzato sequenzialmente dopo il fluconazolo, si raccomanda un monitoraggio degli eventi avversi associati al voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la C_max ed l’AUC della zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una diminuzione di circa il 45% della clearance della zidovudina in somministrazione orale. L’emivita della zidovudina è stata analogamente prolungata di circa il 128% a seguito della somministrazione concomitante di fluconazolo. I pazienti trattati con questa associazione devono essere monitorati per la possibile insorgenza di reazioni avverse correlate alla zidovudina. Può essere considerata una diminuzione della dose di zidovudina.

Azitromicina: uno studio aperto randomizzato, in cross-over a tre vie, condotto su 18 volontari sani ha valutato l’effetto di una dose singola di 1200 mg di azitromicina per via orale sulla farmacocinetica di una dose singola di 800 mg di fluconazolo, così come l’effetto del fluconazolo sulla farmacocinetica dell’azitromicina: non c’è stata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra fluconazolo ed azitromicina.

Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi di farmacocinetica con terapia combinata di contraccettivi orali e dosi multiple di fluconazolo. 50 mg di fluconazolo non hanno prodotto effetti rilevanti sulle concentrazioni degli ormoni, ma la somministrazione giornaliera di 200 mg incrementava l’AUC dell’etinilestradiolo e del levonorgestrel rispettivamente del 40% e del 24%. Pertanto è improbabile che somministrazioni ripetute di fluconazolo a questi dosaggi modifichino l’efficacia di una terapia combinata a base di contraccettivi orali.