Per uso transdermico.
Femity deve essere applicato una volta alla settimana, cioè ogni cerotto deve essere sostituito ogni 7 giorni. Femity è una terapia ormonale sostitutiva (TOS) combinata continua, senza un periodo d’interruzione: quando un cerotto viene rimosso, il successivo viene applicato immediatamente. Dimenticare di sostituire il cerotto secondo lo schema suggerito può aumentare la probabilità di emorragie da rottura o spotting.
Nelle donne con amenorrea e che non fanno uso di TOS o in quelle che provengono da una TOS combinata continua con un’altra specialità, il trattamento con Femity può essere iniziato in qualsiasi giorno.
Nelle donne che provengono da TOS sequenziali, il trattamento deve iniziare subito dopo la fine dell’emorragia da sospensione.
Per iniziare e continuare il trattamento dei sintomi postmenopausali deve essere usata la più bassa dose efficace per la durata più breve (vedere anche paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione
Femity deve essere applicato su cute sana, asciutta, pulita, (non irritata o con escoriazioni), non trattata con creme, lozioni o altri prodotti oleosi.
Femity deve essere applicato in un’area cutanea senza grosse pieghe, vale a dire glutei o fianchi e non soggetta a sfregamento da parte dei vestiti (evitare il punto vita e anche d’indossare vestiti stretti che possono far staccare il cerotto transdermico).
Femity non deve essere applicato sul seno o nelle sue immediate vicinanze. È consigliabile evitare di applicarlo nello stesso punto due volte di seguito. Tra due applicazioni nello stesso sito deve intercorrere almeno una settimana.
Dopo aver aperto la busta, una metà del foglio protettivo deve essere staccata, facendo attenzione a non toccare con le dita la parte adesiva del cerotto transdermico. Il cerotto deve quindi essere applicato direttamente sulla pelle. Dopo, l’altra metà del foglio protettivo deve essere staccata ed il cerotto premuto con forza con il palmo della mano per almeno 30 secondi, in particolare sui bordi. La pressione e il calore della mano sono essenziali per assicurare la massima adesività del cerotto.
È possibile fare una doccia o un bagno senza rimuovere il cerotto transdermico. Nel caso in cui quest’ultimo si dovesse staccare prematuramente, cioè prima del settimo giorno (a causa di intensa attività fisica, eccessiva sudorazione, anomalo strofinamento degli indumenti), si deve applicare un nuovo cerotto (per aiutare la compliance si consiglia che la paziente continui, poi, a cambiare il cerotto nel giorno prefissato).
Una volta applicato, evitare che il cerotto transdermico sia esposto alla luce diretta del sole.
La rimozione del cerotto transdermico deve essere eseguita lentamente per evitare d’irritare la pelle. Nel caso in cui un po’ di adesivo rimanesse sulla pelle, questo, di solito, può essere tolto strofinando delicatamente con una crema o una lozione oleosa.
Dopo la rimozione Femity deve essere piegato in due (con la superficie adesiva all’interno) ed eliminato utilizzando un normale contenitore domestico per la raccolta dei rifiuti solidi.
Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, la TOS deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che influenzino negativamente la qualità della vita. In tutti i casi deve essere effettuata almeno annualmente un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici e la TOS deve essere protratta solo fino a quando i benefici superino i rischi.
L’evidenza riguardante i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura è limitata. Tuttavia dato il basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il bilancio tra benefici e rischi per queste donne può essere più favorevole rispetto a quello per le donne più anziane.
Esame medico/follow–up
Prima d’iniziare o di riprendere una TOS si deve effettuare una completa anamnesi medica personale e familiare. Gli esami fisici (inclusi quelli pelvici e mammari) devono essere condotti tenendo presente l’anamnesi, le controindicazioni e le avvertenze per l’uso. Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne devono essere informate su quali mutamenti del seno devono essere segnalati al proprio medico curante o al personale sanitario (vedere "Cancro al seno" più avanti). Devono essere eseguite indagini cliniche, comprese quelle diagnostiche per immagini appropriate come ad es. la mammografia, secondo i protocolli di screening correntemente accettati, modificati in base alle necessità cliniche del singolo caso.
Condizioni che richiedono uno stretto controllo medico
Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o si sia aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere sottoposta a stretto controllo medico. Si deve tenere presente che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Femity, in particolare:
• leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi;
• fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito);
• fattori di rischio per tumori estrogeno–dipendenti, ad es. ereditarietà di primo grado per carcinoma mammario);
• ipertensione;
• epatopatie (es. adenoma epatico);
• diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;
• colelitiasi;
• emicrania o cefalea (grave);
• lupus eritematoso sistemico;
• anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere di seguito);
• epilessia;
• asma;
• otosclerosi.
Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento.
Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi:
• ittero o alterazione della funzionalità epatica;
• aumento significativo della pressione arteriosa;
• nuovo attacco di cefalea tipo emicrania;
• gravidanza.
Iperplasia endometriale e carcinoma.
• Nelle donne con utero intatto, il rischio d’iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato quando gli estrogeni vengono somministrati in monoterapia per periodi prolungati. L’aumento segnalato del rischio di carcinoma endometriale tra le donne che utilizzano solo estrogeni è da 2 a 12 volte superiore a confronto con quello delle donne che non ne fanno uso, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Dopo l’interruzione del trattamento, il rischio rimane elevato per almeno 10 anni.
• L’aggiunta ciclica di un progestinico per almeno 12 giorni al mese/28 giorni per ciclo o la terapia continua combinata estroprogestinica nelle donne non isterectomizzate previene il rischio in eccesso associato alla TOS a base di soli estrogeni.
• Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio del trattamento, o continuano dopo la sua sospensione, ne deve essere ricercata la causa, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.
Cancro al seno.
L’evidenza generale suggerisce un rischio aumentato di cancro al seno nelle donne isterectomizzate che assumono una TOS estroprogestinica ed eventualmente solo a base di estrogeni, a seconda della durata dell’assunzione della TOS.
Lo studio randomizzato, controllato verso placebo, Women’s Health Initiative (WHI) e studi epidemiologici hanno riportato un aumento del rischio di cancro al seno in donne che assumono combinazioni estroprogestiniche per la TOS, che diventa evidente dopo circa 3 anni (vedere paragrafo 4.8).
Il rischio in eccesso diventa evidente nell’arco di pochi anni d’uso, ma ritorna però ai livelli iniziali dopo pochi anni (al massimo cinque) dall’interruzione del trattamento.
La TOS, specialmente il trattamento combinato estroprogestinico, aumenta la densità delle immagini alla mammografia che può interferire negativamente con l’individuazione radiologica del cancro al seno.
Cancro ovarico
Il cancro ovarico è molto più raro del cancro al seno. L’uso a lungo termine (almeno 5–10 anni) di prodotti per la TOS a base di soli estrogeni è stato associato a un lieve aumento di cancro ovarico (vedere paragrafo 4.8). Alcuni studi, compresa la sperimentazione WHI, suggeriscono che l’uso a lungo termine di TOS combinate può conferire un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).
Tromboembolismo venoso.
• La TOS è associata a un rischio da 1.3 a 3 volte superiore di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di un evento simile è più probabile nel primo anno di TOS rispetto ai successivi (vedere paragrafo 4.8).
• Le pazienti con stati trombofilici accertati hanno un rischio aumentato di TEV e la TOS può aggiungersi a questo rischio. Pertanto, la TOS è controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3).
• I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV comprendono uso di estrogeni, età avanzata, intervento di chirurgia maggiore, immobilità prolungata, obesità (IMC > 30 kg/m²), gravidanza/periodo postpartum, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Non esiste unanimità di pareri sul possibile ruolo svolto dalle vene varicose nella TEV.
Come per tutti i pazienti in fase postoperatoria, devono essere prese in considerazione misure profilattiche per evitare una TEV dopo l’intervento. Se l’intervento di chirurgia elettiva deve essere seguito da un’immobilizzazione prolungata, si consiglia di interrompere temporaneamente la TOS da 4 a 6 settimane prima. Il trattamento non deve essere ripreso fino a quando la donna non è stata completamente mobilizzata.
• Nelle donne senza alcuna storia personale di TEV ma con un parente di primo grado con una storia di trombosi in età giovane, può essere offerto uno screening dopo attenta valutazione in merito alle sue limitazioni (lo screening permette di identificare solo una parte dei difetti trombofilici).
Qualora venga identificato un difetto trombofilico correlato alla trombosi nei membri familiari o se il difetto è ’gravÈ (ad es. carenze di antitrombina, proteina S o proteina C o una combinazione di difetti), la TOS è controindicata.
• Le donne già in trattamento con una terapia anticoagulante cronica devono essere sottoposte a un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi correlati all’uso della TOS.
• Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, l’assunzione del farmaco deve essere sospesa. Le pazienti devono essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es. gonfiore doloroso ad una gamba, improvviso dolore toracico, dispnea).
Coronaropatie.
• Da studi controllati randomizzati non vi è evidenza di una protezione contro l’infarto miocardico nelle donne con o senza coronaropatia in essere che hanno ricevuto una TOS combinata estroprogestinica o a base di soli estrogeni.
Il rischio relativo di coronaropatia durante l’uso di una TOS combinata estroprogestinica è leggermente aumentato. Poiché il rischio assoluto di coronaropatie al basale dipende in misura elevata dall’età, il numero di casi supplementari di coronaropatie dovute all’uso di estroprogestinici è molto basso nelle donne sane vicine alla menopausa, ma aumenta con l’avanzare dell’età.
Ictus ischemico.
• La terapia combinata estroprogenistica e la terapia a base di soli estrogeni sono associate a un aumento di 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non varia con l’età o con il tempo intercorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus al basale dipende in misura elevata dall’età, il rischio generale di ictus nelle donne che usano una TOS aumenta con l’età (vedere paragrafo 4.8).
Altre condizioni.
• Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto le pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente monitorate.
• Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante la terapia estrogenica o la TOS poiché in questa condizione sono stati riportati rari casi di notevoli aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.
• Gli estrogeni aumentano i livelli della globulina legante l’ormone tiroideo (TBG), con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato come iodio legato a proteina (PBI), i livelli di T4 (metodo su colonna o RIA) o i livelli di T3 (metodo RIA). L’uptake su resina di T3 è ridotto, riflettendo l’aumento di TBG. Le concentrazioni di T3 e T4 libere non sono modificate. Nel siero altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa 1 antitripsina, ceruloplasmina).
• La TOS non migliora le funzioni cognitive. Vi è qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano la TOS combinata continua o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.
Gravidanza
Femity è controindicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante l’utilizzo di Femity, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.
Da un punto di vista clinico, i dati su un ampio numero di gravidanze durante trattamento non indicano effetti avversi del levonorgestrel sul feto.
Ad oggi, i risultati della maggior parte degli studi epidemiologici relativi all’involontaria esposizione fetale alla combinazione di estrogeni + progestinici, non indicano alcun effetto teratogeno o fetotossico.
Allattamento
Femity non è indicato durante l’allattamento.
Nelle sperimentazioni cliniche, durante trattamento con Femity, gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati (> 10%) erano reazioni che si manifestavano nel sito d’applicazione del cerotto, tensione mammaria ed emorragie o spotting. Le reazioni nel sito di applicazione erano per lo più reazioni cutanee di lieve entità e, solitamente, scomparivano nel giro di 2 o 3 giorni dalla rimozione del cerotto. Nella maggioranza dei casi la tensione mammaria era riferita come lieve o moderata e tendeva a ridursi nel corso del trattamento.
Altri possibili effetti sistemici indesiderati sono quelli comunemente osservati con gli estro–progestinici.
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazioni avverse comuni > 1/100, < 1/10 | Reazioni avverse non comuni > 1/1000, < 1/100 | Reazioni avverse rare > 1/10.000, < 1/1000 |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Ritenzione di liquidi/edema, aumento/perdita di peso, stanchezza, crampi alle gambe | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Vertigini, emicrania | |
| Patologie gastrointestinali | Dispepsia | Senso di gonfiore, crampi addominali, nausea | Colelitiasi, ittero colestatico |
| Patologie cardiovascolari | Ipertensione | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Mastodinia | Iperplasia endometriale, modificazioni benigne del tessuto mammario | Aumento in volume dei fibromi uterini |
| Disturbi psichiatrici | Depressione |
Rischio di cancro al seno
• Nelle donne che assumono una terapia combinata estroprogenistica da più di 5 anni è stato segnalato un raddoppiamento del rischio di una diagnosi di cancro al seno.
• Qualsiasi rischio aumentato nelle pazienti trattate con una terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente inferiore rispetto a quello osservato nelle pazienti che fanno uso di associazioni estroprogestiniche.
• Il livello di rischio dipende dalla durata d’uso (vedere paragrafo 4.4).
• Di seguito sono presentati i risultati della maggiore sperimentazione randomizzata controllata con placebo (studio WHI) e del maggiore studio epidemiologico (MWS).
Studio MWS (Million Women study) – Rischio supplementare stimato di cancro al seno dopo 5 anni d’uso
| Fascia di età (anni) | Casi supplementari ogni 1000 pazienti mai sottoposte a TOS nell’arco di un periodo di 5 anni*2 | Rapporto di rischio e IC al 95%# | Casi supplementari ogni 1000 pazienti trattate con TOS nell’arco di 5 anni (IC al 95%) |
| TOS a base di soli estrogeni | |||
| 50–65 | 9–12 | 1,2 | 1–2 (0–3) |
| Terapia combinata estroprogestinica | |||
| 50–65 | 9–12 | 1,7 | 6 (5–7) |
| #Rapporto di rischio generale. Il rapporto di rischio non è costante ma aumenta con il protrarsi dell’uso della terapia. | |||
| Nota: poiché l’incidenza di fondo del cancro al seno è diversa nei vari paesi dell’UE, il numero di casi supplementari di cancro al seno cambierà proporzionalmente. | |||
Studi WHI statunitensi – rischio supplementare di cancro al seno dopo 5 anni d’uso
| Fascia di età (anni) | Incidenza ogni 1000 donne nel braccio trattato con placebo nell’arco di 5 anni | Rapporto di rischio e IC al 95% | Casi supplementari ogni 1000 pazienti trattate con TOS nell’arco di 5 anni (IC al 95%) |
| CEE a base di soli estrogeni | |||
| 50–79 | 21 | 0,8 (0,7 – 1,0) | –4 (–6 – 0)*3 |
| CEE+MPA estrogeni e progestinici‡ | |||
| 50–79 | 14 | 1,2 (1,0 – 1,5) | +4 (0 – 9) |
‡ Quando l’analisi è stata ristretta alle donne che non hanno usato la TOS prima dello studio, non è stato evidenziato alcun rischio aumentato durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni, il rischio è stato maggiore rispetto alle donne che non avevano fatto uso di una TOS.
2 *Preso dai tassi d’incidenza al basale nei paesi sviluppati
3 *Studio WHI nelle donne senza utero, che non ha dimostrato un aumento del rischio di cancro al seno
Rischio di cancro all’endometrio
Donne in postmenopausa con utero
Il rischio di cancro endometriale è di circa 5 casi ogni 1000 donne con utero che non usano una TOS.
Nelle donne con utero, l’uso di una TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché aumenta il rischio di cancro all’endometrio (vedere paragrafo 4.4).
A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeno utilizzata tra le donne che usano il solo estrogeno, il rischio di cancro endometriale negli studi epidemiologici è andato da 5 a 55 casi supplementari diagnosticati ogni 1000 donne tra 50 e 65 anni di età.
L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo rischio aumentato. Nella sperimentazione Million Women Study, l’uso della TOS combinata (sequenziale o continua) per cinque anni non ha aumentato il rischio di cancro all’endometrio (RR di 1,0 (0,8–1,2)).
Rischio di cancro ovarico
L’uso a lungo termine della TOS a base di soli estrogeni e della TOS combinata estroprogestinica è stato associato a un rischio lievemente aumentato di cancro ovarico. Nella sperimentazione Million Women Study, 5 anni di TOS hanno avuto come esito 1 caso supplementare ogni 2500 pazienti.
Rischio di tromboembolia venosa
La TOS è associata a un rischio relativo aumentato da 1,3 a 3 volte di sviluppare una tromboembolia venosa (TEV), vale a dire una trombosi venosa profonda o un’embolia polmonare. Il verificarsi di un simile evento è più probabile nel primo anno d’uso della TOS (vedere paragrafo 4.4). I risultati degli studi WHI sono presentati di seguito:
Studi WHI – Rischio supplementare di TEV in caso d’uso per 5 anni
| Fascia di età (anni) | Incidenza ogni 1000 donne nel braccio trattato con il placebo nell’arco di 5 anni | Rapporto di rischio e IC al 95% | Casi supplementari ogni 1000 pazienti trattate con TOS |
| Terapia orale a base di soli estrogeni*4 | |||
| 50–59 | 7 | 1,2 (0,6–2,4) | 1 (–3–10) |
| Terapia orale combinata estroprogestinica | |||
| 50–59 | 4 | 2,3 (1,2–4,3) | 5 (1–13) |
Rischio di coronaropatie
Il rischio di coronaropatia è leggermente aumentato nelle pazienti di età superiore ai 60 anni trattate con una TOS combinata estroprogestinica (vedere paragrafo 4.4).
Rischio di ictus ischemico
• L’uso della terapia a base di soli estrogeni e della terapia estroprogestinica è associato a un aumento di 1,5 volte del rischio relativo di ictus ischemico. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS.
• Il rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata d’uso, ma poiché il rischio al basale dipende molto dall’età, il rischio generale di ictus nelle donne che assumono una TOS aumenta con l’età; vedere paragrafo 4.4.
Studi WHI combinati – Rischio supplementare di ictus ischemico*5 in caso d’uso per 5 anni
| Fascia di età (anni) | Incidenza ogni 1000 donne nel braccio trattato con il placebo nell’arco di 5 anni | Rapporto di rischio e IC al 95% | Casi supplementari ogni 1000 pazienti trattate con TOS per oltre 5 anni |
| 50–59 | 8 | 1,3 (1,1–1,6) | 3 (1–5) |
4 *Studio nelle donne senza utero
Sono state segnalate altre reazioni avverse associate al trattamento estroprogestinico:
• colecistopatia;
• alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare;
• probabile demenza al di sopra dei 65 anni (vedere paragrafo 4.4)
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
Strato esterno: foglio di polietilene tereftalato (PET).
Matrice adesiva: copolimero stirene–isoprene–stirene, esteri gliceridi di resine completamente idrogenate.
Film protettivo: foglio di polietilene tereftalato (PET) siliconizzato.
Non conservare a temperatura superiore ai 30° C.