Il paziente deve seguire un regime dietetico ipocolesterolemizzante adeguato e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con EZETROL.
Il medicinale deve essere somministrato per via orale. La dose raccomandata è di una compressa di EZETROL 10 mg in monosomministrazione giornaliera. EZETROL può essere somministrato a qualsiasi ora del giorno, indipendentemente dai pasti.
Quando si aggiunge EZETROL ad una statina, si deve continuare la terapia con il comune dosaggio iniziale indicato per la specifica statina oppure si deve continuare ad utilizzare il dosaggio più elevato già prescritto in precedenza. In tale circostanza, deve essere consultata la scheda tecnica di quella particolare statina.
Somministrazione concomitante con sequestranti degli acidi biliari
La somministrazione di EZETROL deve avvenire o almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.
Uso negli anziani
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Uso in pazienti pediatrici
L’inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista.
Bambini e adolescenti ≥10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post–menarca da almeno un anno): non è richiesto aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia l’esperienza clinica in pazienti pediatrici ed adolescenti (da 10 a 17 anni) è limitata.
Quando EZETROL viene somministrato con una statina, si devono consultare le istruzioni per il dosaggio della statina nei bambini.
Bambini >6 e <10 anni: ci sono dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia in questo gruppo di età (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Bambini <6 anni: non ci sono dati disponibili sull’uso di EZETROL in questo gruppo di età.
Uso nella compromissione epatica
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nell’insufficienza epatica lieve (punteggio di Child–Pugh da 5 a 6). Il trattamento con EZETROL non è raccomandato in pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child–Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child–Pugh >9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Uso nella compromissione renale
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nella compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Quando EZETROL è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento alla scheda tecnica del medicinale.
Enzimi epatici
In studi clinici controllati in cui i pazienti venivano trattati con EZETROL ed una statina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il Limite Superiore della Norma [LSN]). In caso di somministrazione concomitante di EZETROL con una statina, devono essere eseguiti test di funzionalità epatica all’inizio del trattamento e secondo quanto raccomandato per la statina (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere Ezetrol 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (periodo di follow–up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 il LSN) è stata dello 0,7% per Ezetrol in associazione con simvastatina e dello 0,6% per il placebo (vedere paragrafo 4.8).
Muscolo scheletrico
Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post–marketing con EZETROL. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con EZETROL ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con EZETROL e molto raramente con l’aggiunta di EZETROL ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Se la miopatia viene sospettata sulla base dei sintomi muscolari o viene confermata da livelli di creatinfosfochinasi (CPK) >10 volte il limite superiore della norma, l’assunzione di EZETROL, di qualsiasi statina e di un qualunque altro medicinale di questo tipo che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere immediatamente interrotta. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con EZETROL devono essere informati del rischio di miopatia e devono essere avvisati di riferire prontamente qualsiasi dolore, dolorabilità o debolezza muscolare non spiegabili altrimenti (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere Ezetrol 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow–up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2 % per Ezetrol in associazione con simvastatina e dello 0,1 % per il placebo (vedere paragrafo 4.8).
Insufficienza epatica
A causa degli effetti sconosciuti dell’aumento dell’esposizione all’ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, EZETROL non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni di età)
La sicurezza e l’efficacia di EZETROL in pazienti da 6 a 10 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare sono state valutate in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 12 settimane. In questo gruppo di età non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per periodi di trattamento > 12 settimane (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).
EZETROL non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 6 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
La sicurezza e l’efficacia di EZETROL co–somministrato con simvastatina in pazienti da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato effettuato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II e stadi superiori) e in ragazze in post–menarca da almeno un anno.
In questo studio limitato controllato, non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti ragazzi o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per un periodo di trattamento > 33 settimane sulla crescita o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
La sicurezza e l’efficacia di EZETROL co–somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età.
La sicurezza e l’efficacia di EZETROL co–somministrato con simvastatina non sono state studiate in pazienti pediatrici di età < 10 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
In pazienti di età inferiore a 17 anni non è stata studiata l’efficacia a lungo termine della terapia con EZETROL nel ridurre morbidità e mortalità in età adulta.
Fibrati
Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia di EZETROL somministrato con i fibrati.
Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con EZETROL e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Ciclosporina
Si deve agire con cautela all’inizio della terapia con EZETROL in contesti terapeutici che includono l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con EZETROL e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).
Anticoagulanti
Se EZETROL viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l’International Normalized Ratio (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti
I pazienti con rari problemi di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.
La somministrazione concomitante di EZETROL con una statina è controindicata in gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3), fare riferimento alla scheda tecnica della statina specifica.
Gravidanza :
EZETROL deve essere somministrato a donne in gravidanza solo in caso di effettiva necessità. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di EZETROL in gravidanza. Gli studi sugli animali sull’uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti od indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embriofetale, la nascita o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento :
EZETROL non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che ezetimibe viene secreto nel latte. Non è noto se ezetimibe è secreto nel latte umano.
Fertilità :
Non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilità umana. L’ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina (vedere paragrafo 5.3).
Studi clinici ed Esperienza post–marketing
In studi clinici di durata fino a 112 settimane, EZETROL 10 mg/die è stato somministrato a 2.396 pazienti da solo, con una statina a 11.308 pazienti, o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state di solito lievi e transitorie. L’incidenza globale degli effetti indesiderati fra EZETROL e placebo è risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi è stato paragonabile fra EZETROL e placebo.
EZETROL somministrato da solo o in associazione con una statina:
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con EZETROL (N=2.396) e con una incidenza maggiore rispetto al placebo (N=1.159) o in pazienti trattati con EZETROL in associazione con una statina (N=11.308) e con una incidenza maggiore rispetto alla statina somministrata da sola (N=9.361). Le reazioni avverse post–marketing sono state derivate da segnalazioni e includono Ezetrol somministrato da solo o con una statina.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| EZETROL in monoterapia | ||||
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza | ||
| Esami diagnostici | ALT e/o AST aumentate; CPK ematica aumentata; gamma–glutamiltransferasi aumentata; prova di funzionalità epatica anormale | Non comune | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | tosse | Non comune | ||
| Patologie gastrointestinali | dolore addominale; diarrea; flatulenza | Comune | ||
| dispepsia; malattia da reflusso gastroesofageo; nausea | Non comune | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | artralgia; spasmi muscolari; dolore al collo | Non comune | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | appetito ridotto | Non comune | ||
| Patologie vascolari | vampate di calore; ipertensione | Non comune | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | affaticamento | Comune | ||
| dolore toracico, dolore | Non comune | |||
| Ulteriori reazioni avverse con EZETROL in somministrazione concomitante con una statina | ||||
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza | ||
| Esami diagnostici | ALT e/oAST aumentate | Comune | ||
| Patologie del sistema nervoso | cefalea | Comune | ||
| parestesia | Non comune | |||
| Patologie gastrointestinali | bocca secca; gastrite | Non comune | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | prurito; eruzione cutanea; orticaria | Non comune | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | mialgia | Comune | ||
| dolore alla schiena; debolezza muscolare; dolore alle estremità | Non comune | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | astenia; edema periferico | Non comune | ||
| Esperienza post–marketing (con o senza una statina) | ||||
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | trombocitopenia | Non nota | ||
| Patologie del sistema nervoso | capogiro; parestesia | Non nota | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | dispnea | Non nota | ||
| Patologie gastrointestinali | pancreatite; stipsi | Non nota | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | eritema multiforme | Non nota | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | mialgia; miopatia/rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4) | Non nota | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | astenia | Non nota | ||
| Disturbi del sistema immunitario | ipersensibilità, compresi eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema | Non nota | ||
| Patologie epatobiliari | epatite; colelitiasi; colecistite | Non nota | ||
| Disturbi psichiatrici | depressione | Non nota | ||
EZETROL in somministrazione concomitante con fenofibrato:
Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune).
In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con EZETROL e fenofibrato hanno completato le 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con EZETROL e fenofibrato (inclusi 109 trattati con EZETROL da solo per le prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di terapia. Lo studio non era stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi non frequenti. I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (> 3 X LSN, consecutivi) sono stati del 4,5% (1,9, 8,8) e del 2,7% (1,2, 5,4) per fenofibrato in monoterapia e per EZETROL in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l’esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per colecistectomia sono stati 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) per fenofibrato in monoterapia e per EZETROL in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni di età)
In uno studio effettuato in pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nell’1,1% (1 paziente) dei pazienti del gruppo ezetimibe rispetto allo 0% dei pazienti del gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti dei valori di CPK (≥10 X LSN). Non sono stati riportati casi di miopatia.
In uno studio separato effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% dei pazienti (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% dei pazienti (2 pazienti) del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati riportati casi di miopatia.
Questi studi non sono adatti per confrontare reazioni avverse al medicinale rare.
Pazienti con malattia renale cronica
Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di Ezetrol 10 mg con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati comparabili durante un periodo di follow–up mediano di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi sono stati comparabili (10,4% nei pazienti trattati con Ezetrol in associazione con simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2 % nei pazienti trattati con Ezetrol in associazione con simvastatina e dello 0,1 % nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 il LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con Ezetrol in associazione con simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre–specificati, tra cui cancro (9,4% per Ezetrol in associazione con simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcolosi biliare o pancreatite.
Indagini diagnostiche
In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥ 3 X LSN, valori consecutivi) è risultata simile fra EZETROL (0,5%) e placebo (0,3 %). Negli studi clinici in somministrazione concomitante, l’incidenza è risultata dell’1,3 % per i pazienti trattati con EZETROL in associazione con una statina e dello 0,4 % per i pazienti trattati con una statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o con trattamento continuato (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi clinici, valori di CPK >10 X LSN sono stati segnalati per 4 pazienti su 1.674 (0,2%) trattati con EZETROL da solo rispetto a 1 paziente su 786 (0,1%) ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 paziente su 917 (0,1%) in somministrazione concomitante con EZETROL ed una statina rispetto a 4 pazienti su 929 (0,4%) trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato con EZETROL al confronto con il relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola). (vedere paragrafo 4.4.)
Croscarmellosa sodica
Lattosio monoidrato
Magnesio stearato
Cellulosa microcristallina
Povidone (K29–32)
Sodio laurilsolfato
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Blister: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Flaconi: tenere il flacone ben chiuso, per proteggere il medicinale dall’umidità.