Ipertensione essenziale
Il dosaggio usuale è di una compressa somministrata una volta al giorno. Come per altri farmaci somministrati una volta al giorno ENSOR deve essere assunto circa alla stessa ora.
In generale se l’effetto terapeutico desiderato non viene ottenuto entro 2-4 settimane il dosaggio può essere aumentato a 2 compresse somministrate in una singola dose giornaliera.
Dosaggio nell’insufficienza renale
I tiazidici possono risultare diuretici inappropriati per l’uso in pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (cioè in presenza di insufficienza renale moderata o grave). ENSOR non si deve utilizzare come terapia iniziale in pazienti con insufficienza renale.
In pazienti con clearance della creatinina > 30 e < 80 ml/min ENSOR deve essere utilizzato solo dopo titolazione dei singoli componenti.
Quando impiegato da solo, la dose iniziale di lisinopril raccomandata nell’insufficienza renale lieve è di 5-10 mg.
Terapia diuretica precedente
Dopo la dose iniziale di ENSOR si può avere ipotensione sintomatica; ciò è più probabile che accada in pazienti ipovolemici e/o sodio depleti in conseguenza di una precedente terapia diuretica. La terapia diuretica deve essere sospesa per 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con ENSOR. Se ciò non fosse possibile, il trattamento deve essere iniziato con lisinopril da solo, alla dose di 5 mg.
Bambini
Non è stata stabilita la sicurezza e l’efficacia di ENSOR nei bambini.
Uso negli anziani
Negli studi clinici l’efficacia e la tollerabilità del lisinopril e dell’idroclorotiazide somministrate insieme erano simili sia negli anziani che nei pazienti ipertesi più giovani.
Lisinopril, entro un range di dosaggio giornaliero di 20-80 mg, è stato egualmente efficace nei pazienti ipertesi anziani (65 anni o più) e in quelli non anziani. In pazienti ipertesi anziani la monoterapia con lisinopril è stata efficace nel ridurre la pressione arteriosa diastolica come quella con idroclorotiazide o atenololo.
Negli studi clinici, l’età non ha influenzato la tollerabilità di lisinopril.
Ipotensione e squilibrio idro/elettrolitico
Come con tutte le terapie antipertensive, in alcuni pazienti può verificarsi ipotensione sintomatica. Questo è stato osservato raramente in pazienti con ipertensione non complicata, ma è più probabile in presenza di squilibrio idrico o elettrolitico, ad es. riduzione della volemia, iponatriemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesemia o ipokaliemia, alterazioni che possono verificarsi a causa di una precedente terapia diuretica, per restrizione salina nella dieta, per dialisi o durante episodi intercorrenti di diarrea o vomito. In tali pazienti si devono effettuare controlli periodici degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati.
In pazienti a rischio di ipotensione sintomatica, l’inizio della terapia e l’adattamento della dose devono essere attentamente monitorati.
Particolare considerazione deve essere posta quando la terapia è somministrata a pazienti con cardiopatia o cerebropatia ischemica, dato che un’eccessiva caduta della pressione arteriosa potrebbe provocare un infarto miocardico o un evento cerebrovascolare.
Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in clinostatismo e, se necessario, infuso con soluzione fisiologica per via endovenosa. Una risposta ipotensiva transitoria non costituisce una controindicazione ad ulteriori dosi di farmaco. Con il ripristino di un volume ematico efficace e della pressione arteriosa si può ristabilire la terapia ad un dosaggio ridotto; altrimenti è possibile usare singolarmente l’uno o l’altro componente dell’associazione.
Come per gli altri vasodilatatori, ENSOR deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.
Chirurgia/anestesia
In pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore o durante anestesia con agenti che producono ipotensione, lisinopril può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Qualora si verifichi ipotensione attribuibile a tale meccanismo, questa può essere corretta mediante espansione della volemia.
Compromissione della funzione renale
I tiazidici possono non essere i diuretici appropriati nel trattamento di pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o meno (cioè in presenza di insufficienza renale moderata o grave).
ENSOR non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 80 ml/min) finché la titolazione dei singoli componenti non abbia prima dimostrato la necessità dei dosaggi presenti nella compressa dell’associazione.
In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in monorene, sono stati osservati, con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), incrementi dell’azotemia e della creatininemia di solito reversibili dopo la sospensione della terapia. Questo è vero soprattutto in pazienti con insufficienza renale. Qualora sia presente anche ipertensione renovascolare, vi è un aumentato rischio di insorgenza di grave ipotensione e di insufficienza renale. In questi pazienti il trattamento dovrebbe essere iniziato sotto stretto controllo medico a basse dosi e dopo adeguata titolazione della dose. Poiché il trattamento con diuretico può contribuire all’instaurarsi di quanto sopra, la funzione renale dovrebbe essere monitorata durante le prime 4 settimane di terapia con ENSOR.
Alcuni pazienti ipertesi senza apparenti malattie renali di tipo vascolare hanno sviluppato aumenti solitamente lievi e transitori dell’azotemia e della creatininemia quando lisinopril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico. Qualora si verificasse tale condizione in corso di terapia con ENSOR l’associazione deve essere sospesa. Il ripristino della terapia è possibile a dosaggio ridotto oppure entrambi i componenti possono essere usati appropriatamente da soli.
In pazienti con grave insufficienza cardiaca la cui funzione renale può dipendere dal sistema renina-angiotensina-aldosterone il trattamento con ACE-inibitori può essere associato ad oliguria e/o azotemia progressiva e, raramente, a insufficienza renale acuta e/o morte. In questi pazienti, il trattamento con ACE-inibitori deve essere introdotto con particolare cautela.
Epatopatia
I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con funzione epatica compromessa o un’epatopatia progressiva, in quanto minime alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono precipitare in coma epatico.
Ipersensibilità/angioedema
Angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riscontrato raramente in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso ENSOR. Ciò può avvenire in un qualunque momento durante la terapia. In tali casi, la somministrazione di ENSOR deve essere interrotta prontamente e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa remissione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Anche in quei casi in cui il gonfiore interessasse unicamente la lingua senza distress respiratorio, i pazienti devono essere osservati per un periodo prolungato poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente. Molto raramente sono statI riportati eventi fatali dovuti ad angioedema associato a edema della laringe o della lingua. Nei pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe può verificarsi ostruzione delle vie aeree, specialmente nei soggetti con precedenti di interventi chirurgici alle vie aeree. In questi casi deve essere prontamente somministrata una terapia d’emergenza. Ciò può includere la somministrazione di adrenalina e/o misure per il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione medica fino a completa e persistente risoluzione dei sintomi. Gli inibitori dell’enzima di conversione (ACE-inibitori) causano angioedema con maggior frequenza nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.
Pazienti con storia di angioedema non correlato a terapia con ACE-inibitori possono essere a rischio aumentato di angioedema durante assunzione di un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.3).
In pazienti che assumono tiazidici, possono verificarsi reazioni di sensibilità con o senza anamnesi positiva per gli episodi allergici o asma bronchiale. Con l’uso di tiazidici è stata riportata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.
Effetti metabolici ed endocrini
La terapia tiazidica può alterare la tolleranza al glucosio; può quindi rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, compresa l’insulina.
I tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e causare aumenti lievi ed intermittenti della calcemia. Un’ipercalcemia marcata può svelare un iperparatiroidismo asintomatico. La terapia tiazidica deve essere sospesa prima che vengano effettuati i test di funzionalità paratiroidea.
Aumenti dei livelli di colesterolo e dei trigliceridi sono stati associati alla terapia diuretica con tiazidici.
In alcuni pazienti il trattamento con tiazidici può precipitare un’iperuricemia e/o gotta. Lisinopril può, tuttavia, indurre un aumento dell’acido urico nelle urine e di conseguenza attenuare l’effetto iperuricemico dell’idroclorotiazide.
Desensibilizzazione
Pazienti che hanno ricevuto ACE-inibitori durante un trattamento desensibilizzante (es. hymenoptera venom) hanno sofferto di reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti queste reazioni sono state evitate quando l’ACE-inibitore era stato temporaneamente sospeso, ma sono ricomparse dopo che il farmaco era stato inavvertitamente risomministrato.
Pazienti emodializzati
L’uso di ENSOR non è indicato nei pazienti che richiedono dialisi per insufficienza renale.
Sono state segnalate reazioni anafilattotidi in pazienti soggetti a certe procedure emodialitiche (es. con membrane ad alto flusso AN 69 e durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) eseguite con colonne di destran-solfato) trattati in concomitanza con ACE-inibitori. Per questi pazienti deve essere considerata la possibilità di utilizzare differenti tipi di membrana da dialisi o differenti tipi di agenti antipertensivi.
Razza
Gli inibitori dell’enzima di conversione (ACE-inibitori) causano angioedema con maggior frequenza nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.
Tosse
Con l’uso di ACE-inibitori è stata riportata tosse. Questa è caratteristicamente non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse indotta dagli ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse.
Neutropenia e agranulocitosi
Con altri inibitori dell’enzima di conversione sono state segnalate agranulocitosi ed altre alterazioni della crasi ematica più frequentemente in soggetti con compromissione renale, specie se accompagnate da una collagenopatia e in quelli in terapia con immunosoppressori.
I dati dai trial clinici non sono sufficienti ad escludere che il lisinopril non causi agranulocitosi. Nell’esperienza post-marketing sono stati riportati rari casi di leucopenia/neutropenia e di depressione del midollo osseo, nei quali una relazione causale con il lisinopril non può essere esclusa. Nei pazienti con patologie del collageno vascolare e malattie renali deve essere preso in considerazione un periodico monitoraggio della conta dei globuli bianchi e i pazienti stessi devono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi indicazione di infezione che può essere segno di neutropenia.
Stenosi aortica/cardiomiopatia ipertrofica. Gli ACE-inibitori devono essere utilizzati con estrema cautela.
Uso in gravidanza
ENSOR è controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). L’uso di ENSOR non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Qualora si accerti una gravidanza in atto, la somministrazione di lisinopril deve essere interrotta appena possibile.
Gli ACE-inibitori possono causare morbilità e mortalità fetale e neonatale se somministrati a donne durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. L’uso di ACE-inibitori durante tale periodo è stato associato a danno fetale e neonatale comprendente ipotensione, insufficienza renale, iperkaliemia e/o ipoplasia cranica del neonato. Si è verificata oligoidramniosi materna, che presumibilmente rappresenta una diminuita funzione renale a carico del feto e che può dare luogo a contrattura degli arti, deformazioni cranio-facciali e sviluppo polmonare ipoplastico.
In quei rari casi in cui l’uso durante la gravidanza sia ritenuto essenziale, qualora fosse avvenuta un’esposizione a ENSOR durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza devono essere effettuate ecografie seriali seriate per verificare le condizioni intra-amniotiche. Nel caso in cui si riscontri oligoidramniosi, lisinopril deve essere sospeso a meno che non venga considerato salvavita per la madre.
Medici e pazienti debbono essere consci tuttavia che l’oligoidramniosi può anche risultare evidente solo dopo che si è instaurato un danno irreversibile per il feto.
I neonati le cui madri hanno assunto lisinopril, devono essere strettamente osservati per ciò che riguarda ipotensione, oliguria ed iperkaliemia.
Lisinopril, che attraversa la placenta, è stato rimosso dal circolo neonatale per mezzo di dialisi intraperitoneale con qualche beneficio clinico e teoricamente può essere rimosso tramite plasmaferesi. Queste reazioni avverse per l’embrione ed il feto non sembrano aver luogo da esposizione agli ACE-inibitori limitata al primo trimestre. Uno studio epidemiologico retrospettivo ho suggerito che l’esposizione materna agli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina durante il primo trimestre di gravidanza, può portare ad un aumento del rischio di malformazioni, particolarmente sul sistema cardiovascolare e nervoso centrale. Se lisinopril viene usato durante il primo trimestre di gravidanza, le pazienti devono essere informate dei potenziali rischi per il feto.
L’uso continuativo di diuretici in donne gravide sane non è raccomandato ed espone la madre ed il feto ad un rischio non necessario tra cui ittero neonatale, trombocitopenia ed inoltre sono possibili anche altre reazioni avverse che sono state riscontrate negli adulti.
Non vi è esperienza di rimozione del l’idroclorotiazide, che attraversa la placenta, dalla circolazione neonatale.
Allattamento
Non è noto se lisinopril venga secreto nel latte materno; i tiazidici comunque passano nel latte materno. A causa delle possibili gravi reazioni provocate da idroclorotiazide nei bimbi allattati al seno, si deve decidere se sia più opportuno sospendere l’allattamento o ENSOR, tenendo in considerazione l’importanza del farmaco per la madre.
Studi clinici
ENSOR è generalmente ben tollerato. Negli studi clinici, gli effetti indesiderati sono stati in genere di natura lieve e transitoria; nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere la terapia. Gli effetti indesiderati che sono stati osservati sono stati limitati a quelli riferiti precedentemente con lisinopril o idroclorotiazide.
Uno degli effetti indesiderati di più frequente riscontro clinico è stato il capogiro che in genere ha risposto alla riduzione del dosaggio e raramente ha reso necessaria l’interruzione della terapia.
Altri effetti indesiderati sono stati: cefalea, tosse secca, faticabilità e ipotensione inclusa l’ipotensione ortostatica.
Ancora meno comuni sono stati: diarrea, nausea, vomito, secchezza delle fauci, rash, gotta, palpitazioni, disturbi toracici, crampi muscolari e debolezza, parestesia, astenia, impotenza, insufficienza renale acuta e sincope.
Post Marketing
Durante il trattamento con lisinopril e idroclorotiazide sono stati osservati e riportati i seguenti effetti indesiderati con le seguenti frequenze: molto comuni (≥ 10%), comuni (≥ 1%, < 10%), non comuni (≥ 0,1%, < 1%), rari (≥ 0,01%, < 0,1%), molto rari (< 0,01%) inclusi casi singoli.
Disturbi del sistema ematico e linfatico
Rari: anemia.
Molto rari: depressione midollare ossea, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, anemia emolitica.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comuni: gotta.
Rari: iperglicemia, ipokaliemia, iperuricemia, iperkaliemia.
Disturbi del sistema nervoso e psichiatrici
Comuni: capogiri, cefalea, parestesia.
Disturbi cardiaci e vascolari
Comuni: effetti ortostatici (inclusa ipotensione).
Non comuni: palpitazioni.
Disturbi respiratori, del torace e del mediastino
Comuni: tosse.
Disturbi gastrointestinali
Comuni: diarrea, nausea, vomito.
Non comuni: secchezza delle fauci.
Rari: pancreatite.
Molto rari: angioedema intestinale.
Disturbi epatobiliari
Molto rari: epatite sia epatocellulare che colestatica, ittero, insufficienza epatica. Molto raramente è stato riportato che in alcuni pazienti i casi di epatite sono progrediti in insufficienza epatica. I pazienti che ricevono ENSOR nei quali si manifestano ittero o aumento marcato degli enzimi epatici, devono interrompere il trattamento con ENSOR e ricevere un appropriato controllo medico.
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo
Comuni: rash.
Rari: ipersensibilità/edema angioneurotico: edema angioneurotico della faccia, estremità, labbra, lingua, glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4).
Molto rari: pseudolinfoma cutaneo.
È stata riportata una sintomatologia complessa che può includere uno o più dei seguenti: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, positività degli anticorpi antinucleari (ANA), aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi, rash, fotosensibilità e altre manifestazioni dermatologiche.
Disturbi muscoloscheletrici del tessuto connettivo e delle ossa
Comuni: crampi muscolari.
Rari: debolezza muscolare.
Disturbi del sistema riproduttivo e del seno
Comuni: impotenza.
Disturbi generali e al sito di somministrazione
Comuni: affaticamento, astenia.
Non comuni: oppressione toracica.
Esami di laboratorio
Comuni: aumento dell’urea nel sangue, aumento della creatinina sierica, aumento degli enzimi epatici, diminuzione dell’emoglobina.
Non comuni: diminuzione dell’ematocrito.
Rari: aumento della bilirubina sierica.
Altri effetti indesiderati che sono stati riportati con i componenti e che possono essere potenziali effetti indesiderati di ENSOR sono:
Idroclorotiazide
Anoressia, irritazione gastrica, stipsi, ittero (ittero colostatico intraepatico), pancreatite, scialoadenite, vertigine, xantopsia, leucopenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, porpora, fotosensibilità, orticaria, angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea), febbre, esantema, difficoltà respiratoria inclusa polmonite ed edema polmonare, reazioni anafilattiche, iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, squilibri elettrolitici incluso iponatriemia, ipomagnesiemia, spasmo muscolare, agitazione, transitorio offuscamento della visione, disfunzione renale e nefrite interstiziale.
In rarissimi casi può insorgere sindrome di Stevens-Johnson.
In casi isolati: alcalosi ipocloremica, ipercalcemia, quest’ultima che rende necessari accertamenti diagnostici per evidenziare un possibile iperparatiroidismo. Sono possibili aritmie cardiache e ipotensione ortostatica, eventualmente potenziata da alcool, barbiturici, ipnotici e sedativi.
Lisinopril
Infarto miocardico o evento cerebrovascolare forse secondari ad un’eccessiva ipotensione in pazienti a rischio elevato, tachicardia, dolore addominale e indigestione, alterazioni dell’umore, confusione mentale e vertigini; come con altri ACE-inibitori sono state riscontrate alterazioni del gusto e disturbi del sonno; broncospasmo, rinite, sinusite, alopecia, orticaria, diaforesi, prurito, psoriasi e gravi alterazioni cutanee incluso pemfigo, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme; iponatremia, uremia, oliguria/anuria, disfunzione renale, insufficienza renale acuta, pancreatite, epatite (epatocellulare o colostatica) e ittero. Molto raramente, è stato riportato che in alcuni pazienti lo sviluppo di epatite come effetto indesiderabile è progredito sino al manifestarsi di insufficienza epatica. I pazienti che ricevono ENSOR e che sviluppano ittero o un marcato innalzamento degli enzimi epatici devono interrompere ENSOR e ricevere un appropriato trattamento medico. Raramente è stata riportata anemia emolitica.
Mannitolo (E421), calcio fosfato dibasico diidrato, amido di mais, amido pregelatinizzato, magnesio stearato (E572).
Conservare le compresse nell’astuccio per tenerle al riparo dalla luce.