Posologia
• Adulti e anziani
DuoPlavin va somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg/100 mg.
DuoPlavin viene assunto dopo aver iniziato un trattamento con clopidogrel e ASA somministrati separatamente.
– In pazienti affetti da sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q): la durata ottimale del trattamento non è stata formalmente stabilita. I dati degli studi clinici sostengono l’uso fino a 12 mesi e il beneficio massimo è stato osservato a 3 mesi (vedere paragrafo 5.1). Se l’assunzione di DuoPlavin viene interrotta, i pazienti potrebbero beneficiare della prosecuzione di un trattamento con un singolo antiaggregante piastrinico.
– In pazienti affetti da infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST: la terapia deve essere iniziata il prima possibile dal momento della comparsa dei sintomi e continuata per almeno 4 settimane. Il beneficio dell’associazione di clopidogrel con ASA oltre le quattro settimane non è stato studiato in questo contesto (vedere paragrafo 5.1). Se l’assunzione di DuoPlavin viene interrotta, i pazienti potrebbero beneficiare della prosecuzione di un trattamento con un singolo antiaggregante piastrinico.
Se non si assume una dose:
– entro le 12 ore dall’orario regolare prestabilito: i pazienti devono prendere la dose immediatamente ed assumere quella successiva all’orario regolare prestabilito.
– oltre le 12 ore: i pazienti devono prendere la dose all’orario regolare prestabilito e non assumere due dosi contemporaneamente.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di DuoPlavin nei bambini e negli adolescenti con meno di 18 anni non sono ancora state determinate. DuoPlavin non è raccomandato in questa popolazione.
Insufficienza renale
DuoPlavin non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.3).
L’esperienza terapeutica in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata è limitata (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda quindi cautela nell’uso di DuoPlavin in questi pazienti.
Insufficienza epatica
DuoPlavin non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3).
L’esperienza terapeutica in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica è limitata (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda quindi cautela con l’uso di DuoPlavin in questi pazienti.
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Può essere somministrato durante o lontano dai pasti.
Sanguinamento e disturbi ematologici
A causa del rischio di sanguinamento e di reazioni avverse di tipo ematologico, l’esecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati deve essere presa in considerazione ogniqualvolta si presentino i sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Come associazione di due antiaggreganti piastrinici, DuoPlavin deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamento con altri FANS compresi gli inibitori della COX–2, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), o trombolitici. I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici. La somministrazione contemporanea di DuoPlavin e anticoagulanti orali non è raccomandata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5).
Prima di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo medicinale i pazienti devono avvisare il medico ed il dentista che sono in trattamento con DuoPlavin. Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo, occorre rivedere la necessità di una terapia con due antiaggreganti piastrinici e prendere in esame anche la possibilità dell’uso di un solo antiaggregante piastrinico. Se i pazienti devono interrompere temporaneamente la terapia antiaggregante, la somministrazione di DuoPlavin deve essere sospesa 7 giorni prima dell’intervento.
DuoPlavin prolunga il tempo di sanguinamento e va usato con cautela in pazienti che presentino lesioni a tendenza emorragica (particolarmente gastrointestinali e intraoculari).
I pazienti devono anche essere avvertiti che l’uso di DuoPlavin potrebbe prolungare un eventuale sanguinamento e che devono informare il medico in caso di emorragia anomala (per localizzazione o durata).
Porpora trombotica trombocitopenica (PTT)
Molto raramente, in seguito all’uso di clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione, è stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Questa è caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata o a problemi neurologici, disfunzione renale o a febbre.
La PTT è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa la plasmaferesi.
Emofilia acquisita
L’emofilia acquisita è stata riportata in seguito all’uso di clopidogrel. In caso di isolato prolungamento del Tempo di Tromboplastina Parziale attivata (aPTT) con o senza emorragia in atto, l’emofilia acquisita dovrebbe essere presa in considerazione. Pazienti con una diagnosi confermata di emofilia acquisita dovrebbero essere gestiti e trattati da medici specialisti. Il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto.
Attacco ischemico transitorio o ictus recenti
L’associazione di ASA con clopidogrel ha mostrato un aumento di sanguinamento maggiore nei pazienti con attacco ischemico transitorio o ictus recenti che sono ad alto rischio di recidiva di eventi ischemici. Questa combinazione deve quindi essere somministrata con cautela al di fuori delle situazioni cliniche in cui l’associazione ha mostrato benefici.
Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetica: Quando clopidogrel viene somministrato alla dose raccomandata nei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2C19, la formazione del metabolita attivo di clopidogrel è ridotta e l’effetto sulla funzionalità piastrinica è minore. Sono disponibili dei test per identificare il genotipo CYP2C19 di un paziente.
Poiché clopidogrel è trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l’uso di farmaci che inibiscono l’attività di questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione non è certa. Per precauzione, l’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.5 per un elenco degli inibitori del CYP2C19; vedere anche paragrafo 5.2).
Reazioni crociate tra le tienopiridine
I pazienti devono essere valutati per la storia clinica di ipersensibilità alle tienopiridine (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) dal momento che una reattività crociata è stata riportata tra le tienopiridine (vedere paragrafo 4.8). Le tienopiridine possono provocare reazioni allergiche da moderate a gravi come rash, angioedema o reazioni ematologiche crociate quali trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che hanno manifestato una precedente reazione allergica e/o ematologica ad una tienopiridina possono avere un aumentato rischio di sviluppare la stessa o un’altra reazione ad un’altra tienopiridina. Si consiglia di monitorare i segni di ipersensibilità in pazienti con un’ allergia nota alle tienopiridine.
Si raccomanda cautela a causa della presenza di ASA
• nei pazienti con anamnesi di asma o disturbi allergici, per l’aumentato rischio di reazioni di ipersensibilità
• nei pazienti con gotta, poiché basse dosi di ASA aumentano le concentrazioni di urato
• nei bambini e nei giovani con meno di 18 anni di età, in quanto esiste una possibile associazione tra ASA e sindrome di Reye. La sindrome di Reye è una malattia molto rara che può essere fatale
• Questo medicinale deve essere somministrato sotto stretto controllo medico nei pazienti con deficit di glucosio 6 fosfato deidrogenasi (G6PD), a causa del rischio di emolisi (vedere paragrafo 4.8).
Apparato gastrointestinale (GI)
DuoPlavin deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica o emorragia gastroduodenale oppure con disturbi minori del tratto gastrointestinale superiore dato che questi potrebbero essere causati da ulcere gastriche che possono portare a sanguinamento gastrico. Sono stati riportati effetti indesiderati dell’apparato gastrointestinale (GI) inclusi dolori di stomaco, bruciori, nausea, vomito e sanguinamento gastrointestinale. Disturbi minori del tratto gastrointestinale, quali dispepsia, sono comuni e possono manifestarsi in ogni momento durante la terapia. Il medico deve vigilare sui segni di ulcerazioni e di sanguinamento gastrointestinale, anche in assenza di disturbi gastrointestinali precedenti. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi degli effetti indesiderati gastrointestinali e su quali misure adottare nel caso si manifestino. (vedere paragrafo 4.8)
Eccipienti
DuoPlavin contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di Lapp–lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere il medicinale.
Questo medicinale contiene olio di ricino idrogenato che può causare disturbi di stomaco e diarrea.
Gravidanza
Non sono disponibili dati clinici sull’esposizione a DuoPlavin durante la gravidanza. DuoPlavin non va usato durante i primi due trimestri di gravidanza a meno che la condizione clinica della donna non richieda un trattamento con clopidogrel/ASA.
Data la presenza di ASA, DuoPlavin è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza.
Clopidogrel:
Poichè non sono disponibili dati clinici sull’esposizione a clopidogrel durante la gravidanza, a scopo precauzionale è preferibile evitare l’uso diclopidogrel durante la gravidanza.
Gli studi condotti su animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post–natale (vedere paragrafo 5.3).
ASA:
Dosi basse (fino a 100 mg/die):
Gli studi clinici indicano che dosi fino a 100 mg/die limitate all’uso ostetrico, che richiede monitoraggio specialistico, sembrano sicure.
Dosi di 100–500 mg/die:
Non ci sono sufficienti esperienze cliniche sull’uso di dosi superiori a 100 mg/die e fino a 500 mg/die. Pertanto, le raccomandazioni riportate di seguito per dosi di 500 mg/die e superiori sono valide anche per questo range di dosaggio.
Dosi di 500 mg/die e superiori:
L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può influenzare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embriofetale. I dati emersi da studi epidemiologici indicano che esiste un maggior rischio di aborti, di malformazioni cardiache e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore di sintesi delle prostaglandine all’inizio della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache è aumentato da meno dell’1% a circa l’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali, è stato dimostrato che la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine è causa di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Fino alla 24a settimana di amenorrea (5° mese di gravidanza), l’acido acetilsalicilico non va somministrato a meno che non sia strettamente necessario. In caso di somministrazione di acido acetilsalicilico ad una donna che cerca una gravidanza, o fino alla 24a settimana di amenorrea (5° mese di gravidanza), la dose deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile.
Dall’inizio del sesto mese di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre:
• il feto a:
– tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso ed ipertensione polmonare);
– disfunzione renale, che può evolvere in insufficienza renale con oligo–idroamnios;
• la madre e il neonato, al termine di gravidanza, a:
– possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può manifestarsi anche a dosi molto basse;
– inibizione delle contrazioni uterine con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio.
Allattamento
Non è noto se clopidogrel è escreto nel latte umano. Gli studi su animali hanno dimostrato che clopidogrel viene escreto nel latte. È noto che ASA è escreto in quantità limitate nel latte umano.
L’allattamento va interrotto durante un trattamento con DuoPlavin.
Fertilità
Non sono noti dati sulla fertilità con DuoPlavin. Negli studi condotti su animali non è stato dimostrato che clopidogrel alteri la fertilità. Non è noto se la dose di ASA in DuoPlavin alteri la fertilità
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di clopidogrel è stata valutata in più di 42.000 pazienti che hanno partecipato agli studi clinici, inclusi oltre 30.000 pazienti trattati con clopidogrel + ASA, e oltre 9.000 trattati per 1 anno o più. Le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate in quattro studi principali, lo studio CAPRIE (studio di confronto tra clopidogrel e ASA) e gli studi CURE, CLARITY e COMMIT (studi di confronto tra clopidogrel in associazione con ASA vs ASA da solo) sono discusse di seguito. Nello studio CAPRIE, clopidogrel 75 mg/die è risultato, nel complesso, comparabile a ASA 325 mg/die indipendentemente da età, sesso e razza dei pazienti. In aggiunta all’esperienza degli studi clinici, altre reazioni avverse sono state segnalate spontaneamente.
Il sanguinamento è la reazione più comunemente segnalata sia negli studi clinici che nell’esperienza post–marketing, in cui è stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento. Nello studio CAPRIE tanto nei pazienti trattati con clopidogrel che in quelli trattati con ASA, l’incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata del 9,3%. L’incidenza dei casi gravi è stata simile per clopidogrel e per ASA.
Nello studio CURE non si è verificato eccesso di sanguinamenti maggiori con clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi ad intervento di bypass coronarico nei pazienti che hanno interrotto la terapia più di 5 giorni prima dell’intervento. Nei pazienti invece che sono rimasti in terapia nei 5 giorni precedenti l’intervento di bypass, l’incidenza è stata del 9,6% per clopidogrel + ASA e del 6,3% per ASA da solo. Nello studio CLARITY, si è verificato un aumento complessivo di sanguinamenti nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA rispetto al gruppo trattato con ASA da solo. L’incidenza di sanguinamenti maggiori è risultata simile nei gruppi. Questo risultato è stato coerente nei sottogruppi di pazienti definiti sulla base delle caratteristiche al basale e per tipo di terapia fibrinolitica o eparinica. Nello studio COMMIT, il tasso complessivo di sanguinamenti maggiori non cerebrali o di sanguinamenti cerebrali è risultato basso e simile nei due gruppi.
Tabella delle reazioni avverse
Nella tabella sottostante sono riportate reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate negli studi clinici o che sono state segnalate spontaneamente con clopidogrel da solo, con ASA da solo o con clopidogrel in associazione ad ASA. La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni:
comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (≤1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per Sistemi e Organi | Comune | Non comune | Raro | Molto raro, non nota |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia | Neutropenia, inclusa neutropenia grave | Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) (vedere paragrafo 4.4), insufficienza midollare, anemia aplastica, pancitopenia, citopenia bilineare, agranulocitosi,trombocitopenia grave, emofilia acquisita, granulocitopenia, anemia, anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio 6 fosfato deidrogenasi (G6PD) (vedere paragrafo 4.4) | |
| Disturbi del sistema immunitario | Shock anafilattico *, malattia da siero, reazioni anafilattoidi, reazione crociata di ipersensibilità tra le tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (vedere paragrafo 4.4)**, acutizzazione dei sintomi allergici da allergia alimentare* | |||
| Disordini metabolici ed alimentari | Ipoglicemia*, gotta* (vedere paragrafo 4.4) | |||
| Disturbi psichiatrici | Allucinazioni, confusione | |||
| Patologie del sistema nervoso | Sanguinamento intracranico (sono stati segnalati alcuni casi ad esito fatale, specialmente negli anziani), cefalea, parestesie, capogiro | Alterazioni del gusto | ||
| Patologie dell’occhio | Sanguinamento intraoculare (congiuntivale, oculare, retinico) | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigine | Perdita dell’udito* o tinnito* | ||
| Patologie vascolari | Ematoma | Emorragia grave, emorragia da ferita chirurgica, vasculite, ipotensione | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Epistassi | Sanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila, edema polmonare non cardiogeno nel contesto di una reazione di ipersensibilità dovuta all’uso cronico di acido acetilsalicilico* | ||
| Patologie gastrointestinali | Emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia | Ulcera gastrica e ulcera duodenale, gastrite, vomito, nausea, costipazione, flatulenza | Emorragia retroperitoneale | Emorragia gastrointestinale e retroperitoneale ad esito fatale, pancreatite, patologie del tratto gastrointestinale superiore (esofagiti, ulcera esofagea, perforazione, gastrite erosiva, duodenite erosiva, ulcera/perforazione gastroduodenale)*, patologie del tratto gastrointestinale inferiore (ulcere dell’intestino tenue [digiuno e ileo] e crasso [colon e retto], colite e perforazione intestinale)*, disturbi del tratto gastrointestinale superiore*, quali gastralgia (vedere paragrafo 4.4), queste reazioni gastrointestinali correlate all’acido acetilsalicilico possono essere, o meno, associate a emorragia, e possono verificarsi a qualsiasi dose di acido acetilsalicilico e in pazienti con o senza sintomi di allarme o anamnesi precedente di gravi eventi gastrointestinali*. Colite (compresa colite ulcerosa o linfocitica), stomatite |
| Patologie epatobiliari | Insufficienza epatica acuta, danno epatico principalmente epatocellulare*, epatite, aumento degli enzimi epatici*, test di funzionalità epatica anormale, epatite cronica | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Ecchimosi | Rash, prurito, sanguinamento cutaneo (porpora) | Dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme), angioedema, sindrome di ipersensibilità indotta da farmaci, rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), rash eritematoso o esfoliativo, orticaria, eczema, lichen planus, eritema fisso. | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Sanguinamento muscoloscheletrico (emartro), artrite, artralgia, mialgia | |||
| Patologie renali e urinarie | Ematuria | Insufficienza renale, compromissione renale acuta (soprattutto in pazienti con compromissione renale preesistente, scompenso cardiaco, sindrome nefritica, o trattamento concomitante con diuretici)*, glomerulonefrite, aumento della creatinina nel sangue | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Sanguinamento in sede di iniezione | Febbre | ||
| Esami diagnostici | Aumento del tempo di sanguinamento, diminuzione dei neutrofili, diminuzione delle piastrine |
* Informazioni riportate in letteratura per ASA con frequenza "non nota".
** Informazioni relative a clopidogrel con frequenza "non nota"
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Essa permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
Nucleo
Mannitolo (E421)
Macrogol 6000
Cellulosa microcristallina
Idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione
Amido di mais
Olio di ricino idrogenato
Acido stearico
Silice colloidale anidra
Rivestimento
Lattosio monoidrato
Ipromellosa (E464)
Titanio diossido (E171)
Triacetina (E1518)
Ferro ossido rosso (E172)
Agente lucidante
Cera carnauba
Conservare a temperatura inferiore a 25° C.