Principio attivo:Pasireotide pamoato
Gruppo terapeutico:Ormoni ipotalamici
Tipo di farmaco:Farmaco etico
Rimborsabilità:A
Ricetta:Rnrl - limitativa non ripetib.
GlucosioNon presente
GlutineNon presente
LattosioNon presente



FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
Indicazioni terapeutiche
  • acromegalia
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    Posologia

    Posologia

    La dose iniziale raccomandata è 40 mg di pasireotide ogni 4 settimane.

    La dose può essere aumentata fino a un massimo di 60 mg per i pazienti nei quali i livelli dell’ormone della crescita (GH) e/o del fattore di crescita insulino–simile (IGF–1) non sono completamente controllati dopo 3 mesi di trattamento con Signifor alla dose di 40 mg.

    La gestione di sospette reazioni avverse o di una risposta eccessiva al trattamento (IGF–1 < limite inferiore di normalità) può richiedere una temporanea riduzione della dose di Signifor. La dose può essere ridotta temporaneamente o permanentemente con decrementi di 20 mg.

    Popolazioni speciali

    Pazienti anziani (≥65 anni)

    I dati riguardo l’uso di Signifor nei pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitati, ma non ci sono evidenze che suggeriscano che in questi pazienti sia necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

    Compromissone renale

    Sulla base di dati limitati in pazienti con compromissione renale, non è richesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

    Compromissione epatica

    Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A). La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) è di 20 mg ogni 4 settimane (vedere paragrafo 5.2). La dose massima raccomandata per questi pazienti è di 40 mg ogni 4 settimane. Signifor non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

    Popolazione pediatrica

    La sicurezza e l’efficacia di Signifor nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

    Modo di somministrazione

    Signifor deve essere somministrato con un’iniezione intramuscolare profonda da un operatore sanitario esperto. La sospensione di Signifor deve essere essere preparata immediatamente prima della somministrazione.

    La sede per le iniezioni intramuscolari ripetute deve essere alternata tra il gluteo sinistro e quello destro.

    Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

    Controindicazioni
  • ipersensibilità al principio attivo
  • compromissione epatica
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    Interazioni
  • clorpromazina
  • antistaminici
  • calcio
  • diltiazem
  • altri medicinali
  • disopiramide
  • rivastigmina
  • astemizolo
  • antiaritmici
  • beta–bloccanti
  • pimozide
  • metoprololo
  • procainamide
  • metformina
  • claritromicina
  • amiodarone
  • eritromicina
  • terfenadina
  • propanololo
  • interazione
  • ciclosporina
  • chinidina
  • inibitori dell’acetilcolinesterasi
  • insulina
  • verapamil
  • antipsicotici
  • clorochina
  • antimalarici
  • fisostigmina
  • metadone
  • flufenazina
  • pentamidina
  • antidiabetici
  • sotalolo
  • aloperidolo
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    Avvertenze

    Metabolismo del glucosio

    Sono state frequentemente riportate alterazioni nei livelli di glucosio nel sangue nei volontari sani ed in pazienti trattati con pasireotide. Iperglicemia e, meno frequentemente, ipoglicemia, sono state osservate in soggetti che hanno partecipato a studi clinici con pasireotide (vedere paragrafo 4.8).

    Il grado e la frequenza di iperglicemia osservati nei due studi registrativi in pazienti affetti da acromegalia era più alto con l’uso di Signifor per uso intramuscolare rispetto al controllo attivo (octreotide per uso intramuscolare o lanreotide per iniezione sottocutanea profonda). In un’analisi combinata dei due studi registrativi, l’incidenza globale di reazioni avverse correlate a iperglicemia era del 58,6% (tutti i gradi) e del 9,9% (Grado 3 e 4 Common Toxicity Criteria) per Signifor per usointramuscolare rispetto al 18,0% (tutti i gradi) e 1,1% (Grado 3 e 4 CTC) per il controllo attivo. Nello studio registrativo con pazienti non adeguatamente controllati con un altro analogo della somatostatina, la percentuale di pazienti non precedentemente trattati con agenti anti–diabetici che ha richiesto l’inizio della terapia anti–diabetica durante lo studio è stata del 17,5% e del 16,1% nel braccio Signifor 40 mg e 60 mg rispetto al 1,5% nel braccio del controllo attivo; nello studio registrativo con pazienti che non hanno ricevuto in precedenza nessun trattamento medico, la percentuale di pazienti che ha richiesto l’inizio della terapia anti–diabetica durante lo studio era 36% nel braccio Signifor rispetto al 4,4% nel braccio del controllo attivo.

    Nei pazienti con acromegalia che hanno manifestato iperglicemia, questa è risultata generalmente rispondente alla terapia anti diabetica. Le riduzioni di dose o la sospensione del trattamento con pasireotide dovuta all’iperglicemia sono state non frequenti negli studi clinici con pasireotide.

    L’insorgenza di iperglicemia sembra essere correlata alla diminuzione nella secrezione di insulina e delle incretine (ad esempio glucagon–like peptide–1 [GLP–1] e del glucose–dependent insulinotropic polypeptide [GIP]).

    Lo stato glicemico (glicemia a digiuno/emoglobina A1c [FPG/HbA1c]) deve essere valutato prima di iniziare il trattamento con pasireotide. Il monitoraggio del FPG/HbA1c durante il trattamento deve seguire le linee guida correnti. L’auto monitoraggio della glicemia e/o le valutazioni del FPG devono essere effettuati settimanalmente per i primi tre mesi ed in seguito periodicamente, in modo clinicamente appropriato, così come dopo ogni aumento della dose nel corso delle prime quattro o sei settimane. Inoltre, deve essere effettuato il monitoraggio di FPG 4 settimane dopo la fine del trattamento e dell’HbA1c 3 mesi dopo la fine del trattamento.

    Se si sviluppa iperglicemia in un paziente in trattamento con Signifor, è raccomandato l’inizio o l’aggiustamento del trattamento antidiabetico, seguendo le linee guida stabilite per la gestione dell’iperglicemia. Se non si riesce a controllare l’iperglicemia malgrado un’appropriata gestione medica, la dose di Signifor deve essere ridotta o il trattamento con Signifor deve essere interrotto (vedere anche paragrafo 4.5).

    I pazienti con scarso controllo glicemico (come definito da valori di HbA1c >8% durante la terapia antidiabetica) sono a maggior rischio di sviluppare una iperglicemia severa e complicanze associate (ad esempio chetoacidosi). In pazienti con scarso controllo glicemico, devono essere intensificati il monitoraggio e la gestione del diabete prima dell’inizio e durante la terapia con pasireotide.

    Test epatici

    In pazienti trattati con pasireotide sono stati comunemente osservati aumenti lievi e transitori delle aminotransferasi. Sono stati osservati anche rari casi di concomitanti aumenti dell’ALT (alanina aminotransferasi) superiori a 3 x ULN e di birilubina superiori a 2 x ULN (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica prima del trattamento con pasireotide per uso intramuscolare e dopo le prime due o tre settimane, quindi mensilmente per tre mesi di trattamento. Successivamente la funzionalità epatica deve essere monitorata come clinicamente indicato.

    I pazienti che manifestano aumenti dei livelli di transaminasi devono essere monitorati frequentemente fino a che i valori non siano ritornati ai livelli pre–trattamento. La terapia con pasireotide deve essere interrotta se il paziente manifesta ittero o altri segni che suggeriscono una disfunzione epatica clinicamente significativa, nel caso di un aumento sostenuto di AST (aspartato aminotransferasi) o di ALT di 5 x ULN o superiore, o se un aumento di ALT o AST superiore a 3 x ULN si verifica in concomitanza con un aumento della birilubina superiore a 2 x ULN. Dopo l’interruzione del trattamento con pasireotide, i pazienti devono essere monitorati fino alla risoluzione. Il trattamento non deve essere ripristinato se si sospetta che le anomalie della funzione epatica siano correlate al pasireotide.

    Eventi cardiovascolari correlati

    Con l’uso di pasireotide è stata riportata bradicardia (vedere paragrafo 4.8). È raccomandato un attento monitoraggio nei pazienti con disturbi cardiaci e/o con fattori di rischio per la bradicardia, come una bradicardia pregressa clinicamente significativa o infarto miocardico acuto, grave blocco cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia (Classe NYHA III o IV), angina instabile, tachicardia ventricolare prolungata, fibrillazione ventricolare. Può essere necessario un aggiustamento della dose di medicinali come beta bloccanti, calcio–antagonisti o medicinali usati per il controllo dell’equilibrio elettrolitico (vedere anche paragrafo 4.5).

    In due studi dedicati su volontari sani effettuati con la formulazione per uso sottocutaneo, pasireotide ha mostrato di prolungare l’intervallo QT dell’ECG. Il significato clinico di questo prolungamento non è noto. Gli studi clinici di fase III in pazienti con acromegalia non hanno identificato differenze clinicamente significative negli eventi di prolungamento del QT tra pasireotide per uso intramuscolare e gli analoghi della somatostatina che sono stati testati come controllo attivo. Tutti gli eventi avversi correlati al QT sono stati transitori e si sono risolti senza intervento terapeutico.

    Non sono stati osservati episodi di torsione di punta in nessuno studio clinico con pasireotide.

    Pasireotide deve essere usato con cautela e il rapporto beneficio/rischio attentamente valutato nei pazienti che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QT, come quelli:

    – con sindrome congenita del QT lungo.

    – con disturbi cardiaci non controllati o significativi, incluso recente infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa.

    – che assumono medicinali antiaritmici o altre sostanze note per causare un prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.5).

    – con ipopotassiemia e/o ipomagnesia.

    Si raccomanda di eseguire un ECG di riferimento prima di iniziare la terapia con Signifor. È consigliabile il monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc 21 giorni dopo l’inizio del trattamento e successivamente come clinicamente indicato. L’ipopotassiemia e l’ipomagnesia devono essere corrette prima della somministrazione di Signifor e devono essere monitorate periodicamente durante la terapia.

    Ipocortisolismo

    Il trattamento con Signifor può portare ad una rapida soppressione della secrezione di ACTH (ormone adrenocorticotropo). Sono stati riportati casi non frequenti di ipocortisolismo in studi clinici con pasireotide in pazienti con acromegalia.

    È necessario quindi monitorare ed istruire i pazienti sui segni e sui sintomi associati all’ipocortisolismo (ad esempio debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, iperpotassiemia, iponatremia, ipoglicemia). Nei casi documentati di ipocortisolismo, può essere necessaria una terapia sostitutiva con steroidi esogeni (glucocorticoidi) e/o una riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Signifor.

    Colecisti ed eventi correlati

    La colelitiasi è una reazione avversa nota associata all’uso prolungato degli analoghi della somatostatina ed è stata frequentemente riportata negli studi clinici con pasireotide (vedere paragrafo 4.8). È raccomandata pertanto un’indagine ecografica della cistifellea prima e durante la terapia con Signifor ad intervalli da 6 a 12 mesi. La presenza di calcoli biliari nei pazienti trattati con Signifor è in gran parte asintomatica; i calcoli sintomatici devono essere gestiti in base alla pratica clinica.

    Ormoni pituitari

    Poiché l’azione farmacologica di pasireotide imita quella della somatostatina, non si può escludere l’inibizione di ormoni ipofisari diversi dal GH e/o IGF–1. Il monitoraggio delle funzioni ipofisarie (ad esempio TSH/T4 libero, ACTH/cortisolo) prima e periodicamente durante la terapia con Signifor deve essere considerato in modo clinicamente appropriato.

    Effetti sulla fertilità femminile

    I benefici terapeutici della riduzione dei livelli di ormone della crescita (GH) e la normalizzazione della concentrazione del fattore di crescita insulino–simile (IGF–1) in pazienti di sesso femminile affette da acromegalia potrebbero potenzialmente ripristinare la fertilità. Le pazienti in età fertile devono essere informate di usare, se nessario, un’adeguata contraccezione durante il trattamento con Signifor (vedere paragrafo 4.6).

    Anomalie della coagulazione

    I pazienti con significativi incrementi dei valori del tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o pazienti che hanno ricevuto anticoagulanti derivati della cumarina o dell’eparina sono stati esclusi dagli studi clinici con pasireotide in quanto la sicurezza della combinazione con questi anticoagulanti non è stata stabilita. Se non può essere evitato l’uso concomitante di anticoagulanti derivati della cumarina o dell’eparina con Signifor per uso intramuscolare, i pazienti devono essere monitorati regolarmente per le alterazioni nei loro parametri di coagulazione (PT e PTT) e la dose di anticoagulante deve essere aggiustata di conseguenza.

    Gravidanza

    Gravidanza

    Vi è una limitata quantità di dati relativi all’uso di pasireotide in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali in cui il pasireotide è stato somministrato per via sottocutanea hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pasireotide non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive (vedere paragrafo 4.4).

    Allattamento

    Non è noto se pasireotide sia escreto nel latte materno. I dati disponibili sui ratti nei quali il pasireotide è stato somministrato per via sottocutanea hanno mostrato l’escrezione di pasireotide nel latte (vedere paragrafo 5.3). L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Signifor.

    Fertilità

    Non è noto se il pasireotide abbia effetti sulla fertilità umana. Studi nei ratti nei quali il pasireotide è stato somministrato per via sottocutanea hanno mostrato effetti sui parametri di riproduzione femminile (vedere paragrafo 5.3).

    Effetti Collaterali

    Riassunto del profilo di sicurezza

    La valutazione della sicurezza è stata basata su 491 pazienti affetti da acromegalia che hanno ricevuto pasireotide (419 pazienti hanno ricevuto pasireotide per uso intramuscolare e 72 per uso sottocutaneo) in studi di fase I, II e III. Il profilo di sicurezza di pasireotide per uso intramuscolare era corrispondente a quello della classe degli analoghi della somatostatina, fatta eccezione per grado e frequenza più alti di iperglicemia osservati con pasireotide per uso intramuscolare.

    Le più comuni reazioni avverse (incidenza ≥1/10) dai dati di sicurezza raccolti dagli studi di fase III C2305 e C2402 sono state (in ordine decrescente): diarrea (più comune nello studio C2305), colelitiasi, iperglicemia (più comune nello studio C2402) e diabete mellito. Reazioni avverse di grado 3 e 4 secondo il Common Toxicity Criteria sono state per lo più correlate all’iperglicemia.

    Tabella delle reazioni avverse

    Le analisi combinate delle reazioni avverse segnalate fino alla data di cut off per l’analisi degli studi C2305 e C2402 sono presentate nella Tabella 1. Le reazioni avverse sono elencate in accordo con la classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classe di sistema ed organo, le reazioni avverse sono riportate per ordine di frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono state definite come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100).

    Tabella 1 Reazioni avverse per termine preferito con pasireotide per uso intramuscolare nei due studi di fase III in pazienti con acromegalia

    Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1,000 to <1/100)
    Patologie del sistema emolinfopoietico   Anemia  
    Patologie endocrine   Insufficienza surrenalica*  
    Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia, diabete mellito Diabete mellito di tipo 2, alterata tolleranza al glucosio  
    Patologie del sistema nervoso   Mal di testa, capogiri  
    Patologie cardiache   Bradicardia sinusale**, prolungamento dell’intervallo QT  
    Patologie gastrointestinali Diarrea Nausea, distensione addominale, dolore addominale  
    Patologie epatobiliari Colelitiasi    
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo   Alopecia  
    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione   Reazioni in sede di iniezione***  
    Esami diagnostici   Aumento dell’emoglobina glicosilata, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento della glicemia, incremento della creatina fosfochinasi ematica Aumento dell’amilasi
    * L’insufficienza surrenalica include i seguenti termini preferiti: insufficienza surrenalica e diminuzione del cortisolo.
    ** La bradicardia sinusale include i seguenti termini preferiti: bradicardia e bradicardia sinusale.
    *** Le reazioni in sede di iniezione includono i seguenti termini preferiti: dolore in sede di iniezione, noduli in sede di iniezione, fastidio in sede di iniezione, lividi in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione e gonfiore in sede di iniezione.

    Descrizione di reazioni avverse selezionate

    Disturbi del metabolismo del glucosio

    Le alterazioni di laboratorio di grado 3/4 più frequentemente riportate nei due studi di fase III sono stati i livelli elevati di glucosio a digiuno. Nello studio C2305 sono stati riportati elevati livelli di glucosio a digiuno di grado 3 nel 9,7% e 0,6% e di grado 4 nello 0,6% e 0% dei pazienti con acromegalia trattati rispettivamente con pasireotide per uso intramuscolare e octreotide per uso intramuscolare. Nello sudio C2402 sono stati riportati elevati livelli di glucosio a digiuno nel 14,3% e nel 17,7% dei pazienti trattati rispettivamente con pasireotide 40 mg e 60 mg per uso intramuscolare, ed in nessun paziente del gruppo di controllo attivo. In seguito ad un aumento della dose di pasireotide a 60 mg in pazienti non sottoposti precedentemente a trattamento medico sono stati riportati due casi di emergenza correlata ad iperglicemia (chetoacidosi diabetica e coma diabetico iperglicemico); rispettivamente uno in un paziente con iperglicemia non trattata e HbA1c >8% prima dell’inizio della terapia con pasireotide e l’altro in un paziente con iperglicemia non trattata e glicemia a digiuno di 359 mg/dl. In entrambi gli studi, i livelli medi di FPG e HbA1c raggiungevano il picco entro i primi tre mesi di trattamento con pasireotide per uso intramuscolare. In pazienti non sottoposti precedentemente a trattamento medico (studio C2305), l’aumento medio assoluto di FPG e HbA1c è stato simile nella maggior parte dei tempi di rilevazione per tutti i pazienti trattati con pasireotide per uso intramuscolare indipendentemente dai valori basali.

    Gli aumenti della glicemia a digiuno e dell’HbA1c osservati durante il trattamento con pasireotide per uso intramuscolare sono stati reversibili dopo l’interruzione.

    Si raccomanda il monitoraggio della glicemia nei pazienti trattati con Signifor (vedere paragrafo 4.4).

    Patologie gastrointestinali

    Sono state riportate frequenti patologie gastrointestinali con Signifor. Queste reazioni sono state generalmente di basso grado, non hanno richiesto interventi e sono migliorate con la continuazione del trattamento. Le patologie gastrointestinali erano meno frequenti nei pazienti non adeguatamente controllati rispetto ai pazienti non sottoposti precedentemente a trattamento medico.

    Reazioni in sede di iniezione

    Negli studi di fase III, le reazioni avverse correlate alla sede di somministrazione (es. dolore in sede di iniezione, fastidio nella sede di iniezione) erano tutte di di grado 1 o 2 ed erano confrontabili nei pazienti trattati con pasireotide per uso intramuscolare e i pazienti trattati con octreotide per uso intramuscolare. L’incidenza di questi eventi era più alta nei primi 3 mesi di trattamento. Le reazioni avverse correlate alle reazioni in sede di iniezione sono state meno frequenti nei pazienti non adeguatamente controllati rispetto ai pazienti non sottoposti precedentemente a trattamento medico.

    Prolungamento dell’intervallo QT

    Nello studio C2305 la percentuale di pazienti con intervalli QT/QTc di nuova insorgenza degni di nota è stata comparabile tra i gruppi che hanno utilizzato pasireotide e octreotride per uso intramuscolare fino al crossover, con pochi valori anomali di rilievo. Nessun paziente ha avuto un valore di QTcF > di 500 ms. Un QTcF > di 480 ms è stato riportato per 3 pazienti verso 2 pazienti trattati rispettivamente nei gruppi pasireotide e octreotide per uso intramuscolare ed un prolungamento dal basale di QTcF >60 ms è stato riportato in 2 pazienti verso 1 paziente nei rispettivi gruppi. Nello studio C2402 l’unico valore anomalo di rilievo è stato un valore QTcF >480 ms in 1 paziente nel gruppo pasireotide per uso intramuscolare 40 mg.

    Enzimi epatici

    Transitori aumenti degli enzimi epatici sono stati riportati con l’uso degli analoghi della somatostatina e sono stati osservati anche in soggetti sani e in pazienti che hanno ricevuto pasireotide negli studi clinici. Gli aumenti sono stati in maggioranza asintomatici, di basso grado e reversibili durante la continuazione del trattamento. Sono stati osservati pochi casi di aumenti concomitanti di ALT superiori a 3 x ULN e di birilubina superiori a 2 x ULN con la formulazione sottocutanea, ma nessuno nei pazienti con acromegalia trattati con pasireotide per uso intramuscolare. Tutti i casi osservati di aumenti concomitanti sono stati identificati entro dieci giorni dall’inizio del trattamento. I pazienti si sono ristabiliti senza conseguenze cliniche e i risultati dei test per la funzionalità epatica sono ritornati ai valori basali dopo l’interruzione del trattamento.

    Si raccomanda il monitoraggio degli enzimi epatici prima e durante il trattamento con Signifor (vedere paragrafo 4.4) come clinicamente appropriato.

    Enzimi pancreatici

    Nei pazienti in trattamento con pasireotide negli studi clinici sono stati osservati aumenti asintomatici di lipasi e amilasi. Gli aumenti erano per la maggior parte di basso grado e reversibili durante la continuazione del trattamento.La pancreatite è una potenziale reazione avversa associata all’uso degli analoghi della somatostatina dovuta all’associazione tra colelitiasi e pancreatite acuta.

    Segnalazione delle reazioni avverse sospette

    La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

    Eccipienti

    Polvere

    Poli(D,L–lattide–co–glicolide) (50–60:40–50)

    Poli(D,L–lattide–co–glicolide) (50:50)

    Solvente

    Sodio carmellosa

    Mannitolo

    Poloxamer 188

    Acqua per preparazioni iniettabili

    Conservazione

    Conservare in frigorifero (2° C – 8° C). Non congelare.