Capecitabina zen (Zentiva italia srl)

Compresse rivestite 120cpr 500mg

da213.19 €
Principio attivo:Capecitabina
Gruppo terapeutico:Antimetaboliti
Tipo di farmaco:Farmaco generico
Rimborsabilità:A
Ricetta:Rnrl - limitativa non ripetib.
GlucosioNon presente
GlutineNon presente
LattosioNon presente



FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
Indicazioni terapeutiche
  • carcinoma mammario
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    Posologia

    Capecitabina Zentiva deve essere prescritta solo da un medico specializzato nell’uso di medicinali antineoplastici. Si raccomanda un controllo attento di tutti i pazienti durante il primo ciclo di terapia. Il trattamento deve essere interrotto alla comparsa di tossicità non tollerabile o di progressione della malattia. I calcoli della dose standard e ridotta in base alla superficie corporea per dosaggi iniziali di capecitabina di 1250 mg/m² e 1000 mg/m² sono dettagliati rispettivamente nelle tabelle 1 e 2.

    Posologia

    Posologia raccomandata (vedere paragrafo 5.1):

    Monoterapia

    Carcinoma del colon, del colon–retto e gastrico

    Nella somministrazione in monoterapia, il dosaggio iniziale consigliato di capecitabina nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon, nel trattamento del carcinoma del colon–retto metastatico o del carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico è 1250 mg/m², somministrato due volte al giorno (mattino e sera; dosaggio totale giornaliero pari a 2500 mg/m²) per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo. La terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon di stadio III è raccomandata per un totale di 6 mesi.

    Terapia combinata

    Carcinoma del colon, del colon–retto e gastrico

    Nel trattamento di associazione, la dose iniziale consigliata di capecitabina deve essere ridotta a 800 – 1000 mg/m², se somministrato due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo o a 625 mg/m² due volte al giorno se somministrato continuativamente (vedere paragrafo 5.1). Per la combinazione con irinotecan, la dose iniziale raccomandata è 800 mg/m2 se somministrato 2 volte al giorno. L’introduzione di bevacizumab in regime di associazione non ha effetto sulla dose iniziale di capecitabina. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più cisplatino si deve iniziare, prima della somministrazione di cisplatino, una pre–medicazione per mantenere un’adeguata idratazione e un trattamento antiemetico, in accordo al riassunto delle caratteristiche del prodotto di cisplatino. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più oxaliplatino si raccomanda di eseguire la premedicazione con antiemetici, in accordo al riassunto delle caratteristiche del prodotto di oxaliplatino. Nei pazienti affetti da tumore del colon in stadio III si raccomanda un trattamento adiuvante della durata di 6 mesi.

    Carcinoma mammario

    In associazione con docetaxel, il dosaggio iniziale raccomandato di capecitabina nel trattamento del carcinoma mammario metastatico è 1250 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo, in associazione a docetaxel 75 mg/m² in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina e docetaxel, prima della somministrazione di docetaxel, si deve iniziare una pre–medicazione con un corticosteroide orale, come desametasone, in accordo al riassunto delle caratteristiche del prodotto di docetaxel.

    Calcolo della dose di Capecitabina Zentiva

    Tabella 1 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, per un dosaggio iniziale di 1250 mg/m²

      Dosaggio di 1250 mg/m² (due volte al giorno)
      Dosaggio pieno 1250 mg/m² Numero di compresse da 150 mg e/o 500 mg per ciascuna somministrazione (da assumere al mattino e alla sera) Dose ridotta (75%) 950 mg/m² Dose ridotta (50%) 625 mg/m²
    Superficie corporea (m²) Dose per singola somministrazione (mg) 150 mg 500 mg Dose per singola somministrazione (mg) Dose per singola somministrazione (mg)
    ≤1,26 1500 3 1150 800
    1,27 – 1,38 1650 1 3 1300 800
    1,39 – 1,52 1800 2 3 1450 950
    1,53 – 1,66 2000 4 1500 1000
    1,67 – 1,78 2150 1 4 1650 1000
    1,79 – 1,92 2300 2 4 1800 1150
    1,93 – 2,06 2500 5 1950 1300
    2,07 – 2,18 2650 1 5 2000 1300
    ≥2,19 2800 2 5 2150 1450

    Tabella 2 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, per un dosaggio iniziale di 1000 mg/m²

      Dosaggio di 1000 mg/m² (due volte al giorno)
      Dosaggio pieno 1000 mg/m² Numero di compresse da 150 mg e/o 500 mg per ciascuna somministrazione (da assumere al mattino e alla sera) Dose ridotta (75%) 750 mg/m² Dose ridotta (50%) 500 mg/m²
    Superficie corporea (m²) Dose per singola somministrazione (mg) 150 mg 500 mg Dose per singola somministrazione (mg) Dose per singola somministrazione (mg)
    ≤1,26 1150 1 2 800 600
    1,27 – 1,38 1300 2 2 1000 600
    1,39 – 1,52 1450 3 2 1100 750
    1,53 – 1,66 1600 4 2 1200 800
    1,67 – 1,78 1750 5 2 1300 800
    1,79 – 1,92 1800 2 3 1400 900
    1,93 – 2,06 2000 4 1500 1000
    2,07 – 2,18 2150 1 4 1600 1050
    ≥2,19 2300 2 4 1750 1100

    Modifiche della posologia durante il trattamento :

    Generale

    La tossicità causata dalla somministrazione di capecitabina può essere gestita con trattamento sintomatico e/o modifica della dose (interruzione del trattamento o riduzione della dose). Una volta ridotta, la dose non deve essere aumentata successivamente. In caso di tossicità che a giudizio del medico curante difficilmente diventeranno serie o rischiose per la vita, come l’alopecia, l’alterazione del gusto, le alterazioni delle unghie, il trattamento può essere continuato alla stessa dose senza riduzione o interruzione. I pazienti che assumono capecitabina devono essere informati della necessità di interrompere il trattamento immediatamente se si verifica una tossicità di grado moderato o grave. Le dosi di capecitabina escluse a causa di tossicità non possono essere sostituite. Qui di seguito sono riportate le modifiche del dosaggio consigliate in caso di tossicità:

    Tabella 3 Schema di riduzione della dose di Capecitabina Zentiva (ciclo di 3 settimane o somministrazione continua)

    Gradi di tossicità* Modifiche della dose durante un ciclo di terapia Modifica della dose per il ciclo/la dose successiva (% del dosaggio iniziale)
    Grado 1 Mantenere il livello della dose Mantenere il livello della dose
    Grado 2
    – Prima comparsa Interruzione del trattamento fino al raggiungimento del grado 0–1 100%
    – Seconda comparsa 75%
    – Terza comparsa 50%
    – Quarta comparsa Interruzione permanente del trattamento Non applicabile
    Grado 3
    – Prima comparsa Interruzione del trattamento fino al raggiungimento del grado 0–1 75%
    – Seconda comparsa 50%
    – Terza comparsa Interruzione permanente del trattamento Non applicabile
    Grado 4
    – Prima comparsa Interruzione permanente o Qualora il medico ritenga che la continuazione del trattamento sia nel miglior interesse per il paziente, interrompere il trattamento fino al raggiungimento del grado 0–1 50%
    – Seconda comparsa Interruzione permanente Non applicabile

    *secondo i Criteri Comuni di Tossicità (versione 1) del National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CGT) o i Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE) del Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versione 4.0. Per la sindrome mano–piede e l’iperbilirubinemia, vedere paragrafo 4.4.

    Ematologia:I pazienti con conta dei neutrofili al basale <1,5 x 109/l e/o conta piastrinica <100 x 109/l non devono essere trattati con capecitabina. Nel caso in cui esami di laboratorio non pianificati durante un ciclo di trattamento mostrino che la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 109/l o che la conta piastrinica scende al di sotto di 75 x 109/l, il trattamento con capecitabina deve essere interrotto.

    Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata in cicli di 3 settimane in associazione con altri medicinali:

    Le modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzato in cicli di 3 settimane in associazione con altri medicinali devono essere eseguite in accordo alla precedente tabella 3 per Capecitabina e in accordo al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto per l’altro/gli altri medicinale/i.

    All’inizio del ciclo di trattamento, se è indicato un posticipo del trattamento o per capecitabina o per l’altro/gli altri medicinale/i, la somministrazione della terapia deve essere ritardata fino al raggiungimento delle condizioni per la ripresa della somministrazione di tutti i medicinali.

    Durante il ciclo di trattamento, per quelle tossicità considerate dal medico curante non correlate a capecitabina, il trattamento con capecitabina deve essere continuato e la dose dell’altro medicinale modificata in accordo alle relative informazioni prescrittive.

    Se l’altro/gli altri medicinale/i deve/devono essere interrotto/i definitivamente, il trattamento con capecitabina può essere ripreso quando le condizioni per la reintroduzione di capecitabina si siano ristabilite.

    Questo approccio si applica a tutte le indicazioni e a tutte le popolazioni speciali di pazienti.

    Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzato ininterrottamente in associazione con altri medicinali:

    Le modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzato ininterrottamente in associazione con altri medicinali devono essere eseguite in accordo alla precedente tabella 3 per capecitabina e in accordo al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto per l’altro/gli altri medicinale/i.

    Modifiche della posologia in popolazioni speciali di pazienti :

    Compromissione epatica:

    Non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia per poter raccomandare modifiche del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica. Non esistono dati relativi alla compromissione epatica dovuta a cirrosi o ad epatite.

    Danno renale:

    Capecitabina è controindicato in pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min [Cockcroft e Gault] al basale). L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti con danno renale moderata (clearance della creatinina pari a 30–50 ml/min al basale) è maggiore rispetto alla popolazione totale. Si raccomanda una riduzione al 75% per una dose iniziale pari a 1250 mg/m² nei pazienti con danno renale moderato al basale. Non è richiesta una riduzione della dose per una dose iniziale di 1000 mg/m² in pazienti con danno renale moderato al basale. Non si raccomanda alcuna modifica della dose iniziale nei pazienti con danno renale lieve (clearance della creatinina pari a 51–80 ml/min al basale). Sono consigliabili un attento monitoraggio e l’interruzione immediata del trattamento se il paziente sviluppa un evento avverso di grado 2, 3 o 4 durante il trattamento, e la dose successiva deve essere modificata come indicato nella precedente tabella 3. Se durante il trattamento la clearance della creatinina calcolata scende al di sotto di 30 ml/min, capecitabina deve essere interrotto. Queste raccomandazioni sulle modifiche della posologia in caso di danno renale si applicano sia alla monoterapia che all’uso in associazione (vedere anche paragrafo "Anziani" riportato di seguito).

    Anziani:

    Durante l’utilizzo di capecitabina in monoterapia, non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. Comunque i pazienti di età ≥ 60 anni, rispetto ai soggetti più giovani, hanno riportato con maggiore frequenza reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento.

    Quando capecitabina è stato usato in associazione con altri medicinali, i pazienti anziani (≥ 65 anni), hanno manifestato più reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4, comprese quelle che hanno portato all’interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani. È consigliabile un attento monitoraggio dei pazienti di età ≥ 60 anni.

    – In combinazione a docetaxel: nei pazienti di età uguale o superiore a 60 anni si è osservato un aumento dell’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento e di reazioni avverse serie correlate al trattamento (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda un dosaggio iniziale di capecitabina ridotto al 75% (950 mg/m² due volte al giorno) in pazienti di età uguale o superiore a 60 anni. Se non si manifesta tossicità in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con una dose iniziale ridotta di capecitabina in associazione con docetaxel, il dosaggio di capecitabina può essere cautamente incrementato a 1250 mg/m² due volte al giorno.

    Popolazione pediatrica:

    Non c’è stato un uso importante di capecitabina nella popolazione pediatrica per l’indicazione del carcinoma del colon, del colon–retto, gastrico e alla mammella.

    Modo di somministrazione:

    Capecitabina Zentiva deve essere deglutito con acqua entro 30 minuti dopo il pasto.

    Controindicazioni
  • ipersensibilità al principio attivo
  • p
  • brivudina
  • sorivudina
  • allattamento
  • trombocitopenia
  • leucopenia
  • gravidanza
  • compromissione renale grave
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    Interazioni
  • stati condotti studi di interazione
  • anticoagulanti
  • acido folico
  • antiacido
  • folato
  • dopo
  • radioterapia
  • altri medicinali
  • fenprocumone
  • cumarino
  • stata riportata un’interazione
  • fenitoina
  • warfarin
  • brivudina
  • magnesio
  • sorivudina
  • alluminio e idrossido
  • allopurinolo
  • state osservate interazioni
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    Avvertenze

    Le tossicità che limitano il dosaggio comprendono diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite e sindrome mano–piede (reazione cutanea mano–piede, eritrodisestesia palmo–plantare). La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non necessita di interruzione permanente della terapia, anche se può rendersi necessaria una sospensione o riduzione dei dosaggi.

    Diarrea.

    I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e, in caso di disidratazione, devono essere loro somministrati liquidi ed elettroliti. Possono essere somministrati trattamenti antidiarroici standard (ad es. loperamide). Per diarrea di grado 2 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group si intende un incremento da 4 a 6 scariche al giorno o scariche notturne, per diarrea di grado 3 un incremento da 7 a 9 scariche al giorno o incontinenza e malassorbimento. Per diarrea di grado 4 un incremento ≥10 scariche al giorno o diarrea molto emorragica o necessità di supporto parenterale. Se necessario si deve effettuare una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

    Disidratazione.

    La disidratazione deve essere prevenuta o corretta quando insorge. I pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono rapidamente andare incontro a disidratazione. La disidratazione può causare insufficuienza renale acuta, specialmente in pazienticon preesistente compromissione della funzione renale o quando la capecitabina viene somministrata contemporaneamente ad altri farmaci nefrotossici. Insufficienza renale acuta secondaria alla disidratazione può essere potenzialmente fatale.

    Se si verifica disidratazione di grado 2 (o superiore), il trattamento con Capecitabina Zentiva deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il trattamento non deve essere ripreso finché il paziente non è stato reidratato e ogni causa precipitante corretta o controllata. Modifiche della dose devono essere effettuate per l’evento avverso precipitante secondo necessità (vedere paragrafo 4.2).

    Sindrome mano–piede

    Nota anche come reazione cutanea mano–piede o eritrodisestesia palmo–plantare o eritema delle estremità indotto da chemioterapia. La sindrome mano–piede di grado 1 è definita come intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema indolore delle mani e/o dei piedi e/o fastidio che non impedisce il normale svolgimento delle attività del paziente.

    La sindrome mano–piede di grado 2 è definita come eritema e edema dolorosi alle mani e/o ai piedi e/o fastidio che influisce sullo svolgimento delle attività quotidiane del paziente.

    La sindrome mano–piede di grado 3 è definita come desquamazione umida, ulcerazione, formazione di vesciche e forti dolori alle mani e/o ai piedi e/o grave fastidio che rende impossibile l’attività lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attività quotidiane. Se dovesse verificarsi sindrome mano–piede di grado 2 o 3 sospendere la somministrazione di capecitabina fino alla risoluzione o riduzione dell’intensità dei sintomi al grado 1. Dopo il verificarsi di sindrome mano–piede di grado 3, i dosaggi successivi di Capecitabina devono essere diminuiti. Quando capecitabina e cisplatino sono utilizzati in associazione, non è raccomandato l’uso di vitamina B6 (piridoxina) per il trattamento sintomatico o di profilassi secondaria della sindrome mano–piede, in quanto casi pubblicati hanno dimostrato che può ridurre l’efficacia di cisplatino. C sono alcune evidenze che dexpantenolo è efficacie per la profilassi della sindrome mano–piede in pazienti trattati con capecitabina.

    Cardiotossicità.

    La terapia con fluoropirimidine è stata associata a cardiotossicità, comprendente infarto del miocardio, angina, aritmie, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT). Tali reazioni avverse possono verificarsi più comunemente nei pazienti con anamnesi di malattia dell’arteria coronarica. Aritmia cardiaca (comprendente fibrillazione ventricolare, torsione di punta e bradicardia), angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia sono stati riportati dai pazienti che assumevano capecitabina. I pazienti con anamnesi di cardiopatia, aritmia e angina pectoris significative devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8).

    Ipo– o ipercalcemia.

    Ipo– o ipercalcemia è stata riportata durante il trattamento con capecitabina. I pazienti con pre–esistente storia di ipo– o ipercalcemia devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8).

    Malattie del sistema nervoso centrale o periferico.

    Deve essere esercitata cautela nei pazienti con malattie del sistema nervoso centrale o periferico come ad esempio metastasi nel cervello o neuropatie (vedere paragrafo 4.8).

    Diabete mellito o disturbi elettrolitici.

    I pazienti affetti da diabete mellito o disturbi elettrolitici, vista la possibilità di aggravamento durante il trattamento con capecitabina, devono essere considerati con cautela.

    Anticoagulanti cumarino–derivati.

    In uno studio sull’interazione con la somministrazione di una singola dose di warfarin, si è registrato un significativo incremento dell’AUC media (+57%) di S–warfarin. Questi dati suggeriscono un’interazione, probabilmente dovuta all’inibizione dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 da parte della capecitabina. I pazienti che assumono anticoagulanti orali cumarino–derivati insieme a Capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (INR o tempo di protrombina) e il dosaggio degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza (vedere paragrafo 4.5).

    Compromissione epatica.

    In assenza di dati sulla sicurezza e l’efficacia in pazienti con compromissione epatica, l’utilizzo di capecitabina deve essere attentamente monitorato in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza di metastasi del fegato. La somministrazione di capecitabina deve essere interrotta se si verificano aumenti della bilirubina, correlati al trattamento, maggiori di 3,0 x LSN o aumenti delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST), correlati al trattamento, maggiori di 2,5 x LSN. Il trattamento con capecitabina in monoterapia può essere ripreso quando la bilirubina si riduce a ≤3,0 x LSN o le aminotransferasi epatiche si riducono a ≤2,5 x LSN.

    Danno renale.

    L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti affetti da danno renale moderato (clearance della creatinina pari a 30–50 ml/min) è maggiore rispetto alla totalità della popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

    Deficit di DPD:

    Raramente la tossicità inattesa e grave (per es. stomatite, diarrea, neutropenia e neurotossicità) associata a 5FU è stata correlata a un deficit dell’attività della DPD. Pertanto, un nesso tra la diminuzione dei livelli della DPD e l’aumento degli effetti tossici potenzialmente letali della

    5–FU non può essere escluso.

    I pazienti con deficit di DPD noto non devono essere trattati con capecitabina (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con deficit di DPD non identificato che vengono trattati con capecitabina possono verificarsi tossicità potenzialmente letali come episodi di sovradosaggio acuto (vedere paragrafo 4.9). In caso di tossicità acuta di grado 2–4 il trattamento deve essere sospeso immediatamente fino a quando la tossicità osservata non si risolve. L’interruzione permanente del trattamento deve essere presa in considerazione sulla base della valutazione clinica dell’insorgenza, della durata e della gravità delle tossicità osservate.

    Complicazioni oftalmologiche

    I pazienti devono essere attentamente controllati a causa di complicazioni oftalmologiche come cheratiti e disturbi corneali, soprattutto se hanno avuto precedenti di disturbi agli occhi. Il trattamento delle patologie dell’occhio deve essere iniziato in modo clinicamente appropriato.

    Reazioni cutanee gravi

    La capecitabina può indurre reazioni cutanee gravi come la Sindrome di Stevens–Johnson e la necrolisi epidermica tossica. La capecitabina deve essere interrotta permanentemente in pazienti che hanno avuto esperienza di reazioni cutanee gravi durante il trattamento.

    Gravidanza

    Donne potenzialmente fertili/contraccezione nei maschi e nelle femmine

    Le donne potenzialmente fertili devono essere informate di evitare intraprendere una gravidanza durante il trattamento con capecitabina. In caso di gravidanza durante il trattamento con capecitabina, la paziente deve essere informata relativamente al rischio potenziale per il feto. Durante il trattamento deve essere usato un metodo contraccettivo efficace.

    Gravidanza

    Non sono stati effettuati studi con capecitabina su donne in gravidanza; si può tuttavia ritenere che capecitabina se somministrato a donne in stato di gravidanza possa provocare danni al feto. In studi sulla tossicità a livello della riproduzione svolti sugli animali, la somministrazione di capecitabina ha provocato letalità embrionale e teratogenicità. Questi risultati sono gli effetti attesi dei derivati della fluoropirimidina. Capecitabina è controindicato in gravidanza.

    Allattamento

    Non è noto se capecitabina sia escreto nel latte materno. Notevoli quantità di capecitabina e dei suoi metaboliti sono state ritrovate nel latte del topo durante il periodo dell’allattamento. Sospendere l’allattamento al seno durante il periodo di trattamento con capecitabina.

    Fertilità

    Non ci sono dati su capecitabina e sul suo impatto sulla fertilità. Gli studi pivotali sulla capecitabina hanno incluso femmine in età fertile e maschi solo se disponibili ad utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza per tutta la durata dello studio e per un periodo successivo ragionevole.

    Sono stati osservati effetti sulla fertilità in studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3).

    Effetti Collaterali

    Riassunto del profilo di sicurezza

    Il profilo globale di sicurezza di capecitabina si basa sui dati relativi a più di 3000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o con capecitabina in associazione con differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. I profili di sicurezza della monoterapia con capecitabina nelle popolazioni di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in ambito adiuvante sono simili. Vedere paragrafo 5.1 per i dettagli sugli studi principali, inclusi i disegni dello studio e i risultati di efficacia più importanti.

    Le reazioni avverse al farmaco (ADR) correlate al trattamento più comunemente riportate e/o clinicamente rilevanti sono state disturbi gastrointestinali (specialmente diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano–piede (eritrodisestesia palmo–plantare), affaticamento, astenia, anoressia, cardiotossicità, peggioramento della funzionalità renale ove la funzione fosse già precedentemente compromessa e trombosi/embolia.

    Riepilogo delle reazioni avverse in forma tabulare

    Le ADR considerate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o lontanamente correlate alla somministrazione di capecitabina sono elencate nella tabella 4 per l’assunzione di capecitabina in monoterapia, e nella tabella 5 per l’assunzione di capecitabina in associazione con differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. Per classificare le ADR in base alla loro frequenza sono usati i seguenti termini: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), e raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente.

    Capecitabina in monoterapia:

    La tabella 4 elenca le ADR associate all’uso di capecitabina in monoterapia sulla base di un’analisi aggregata dei dati sulla sicurezza relativi a tre studi principali che hanno incluso oltre 1900 pazienti (studi M66001, SO14695 e SO14796). Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza in accordo all’incidenza globale derivante dall’analisi aggregata.

    Tabella 4 Riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia.

    Sistema corporeo Molto comune Tutti i gradi Comune Tutti i gradi Non comune Gravi e/o pericolosi per la vita (grado 3–4) o considerati clinicamente rilevanti
    Infezioni ed infestazioni Infezione virale erpetica, nasofaringite, infezione del tratto respiratorio inferiore Sepsi, infezione del tratto urinario, cellulite, tonsillite, faringite, candidiasi orale, Influenza, gastroenterite, infezione fungina, infezione, ascesso dentale
    Tumori benigni, maligni e non specificati Lipoma
    Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia, anemia Neutropenia febbrile, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, aumento del Rapporto internazionale normalizzato (INR)/ Prolungamento del tempo di protrombina
    Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità
    Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Disidratazione, perdita di peso Diabete, ipokaliemia, disturbi dell’appetito, malnutrizione, ipertrigliceridemia
    Disturbi psichiatrici Insonnia, depressione Stato confusionale, attacco di panico, depressione dell’umore, riduzione della libido
    Patologie del sistema nervoso Cefalea, letargia, capogiri, parestesia, disgeusia Afasia, compromissione della memoria, atassia, sincope, disturbi dell’equilibrio, disturbi sensori, neuropatia periferica
    Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione congiuntivite, irritazione dell’occhio Ridotta acuità visiva, diplopia
    Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine, dolore all’orecchio
    Patologie cardiache Angina instabile, angina pectoris, ischemia miocardica, fibrillazione atriale, aritmia, tachicardia, tachicardia sinusale, palpitazioni
    Patologie vascolari Tromboflebite Trombosi venosa profonda, ipertensione, petecchie, ipotensione, vampate di calore, senso di freddo alle estremità
    Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea, epistassi, tosse, rinorrea Embolia polmonare, pneumotorace, emottisi, asma, dispnea da sforzo
    Patologie gastrointestinali Diarrea, vomito, nausea, stomatite, dolore addominale Emorragia gastrointestinale, costipazione, dolore all’addome superiore, dispepsia, flatulenza, secchezza fauci del cavo orale Ostruzione intestinale, ascite, enterite, gastrite, disfagia, dolore all’addome inferiore, esofagite, disturbi addominali, malattia da reflusso gastroesofageo, colite, sangue nelle feci
    Patologie epatobiliari Iperbilirubinemia, anomalie nei test di funzionalità epatica Ittero
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sindrome da eritrodisestesia palmo–plantare Eruzione cutanea, alopecia eritema, pelle secca, prurito, iperpigmentazione cutanea, rash maculare, desquamazione della pelle, dermatite, disturbi di pigmentazione, disturbi ungueali Vescicole, ulcerazione della pelle, rash, orticaria, reazione da fotosensitività, eritema palmare, rigonfiamento facciale, porpora, Sindrome da rievocazione di irradiazione
    Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alle estremità, dolore alla schiena, artralgia Rigonfiamento delle articolazioni, dolore osseo, dolore facciale, rigidità muscoloscheletrica, debolezza muscolare
    Patologie renali e urinarie Idronefrosi, incontinenza urinaria, ematuria, nicturia, aumento della creatininemia
    Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Emorragia vaginale
    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento, astenia Piressia, edema periferico, malessere, dolore toracico Edema, brividi, malattia simil–influenzale, rigidità, aumento della temperatura corporea

    Capecitabina nella terapia di associazione:

    La tabella 5 elenca le ADR associate all’uso di capecitabina in associazione con differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni, sulla base dei dati di sicurezza relativi a oltre 3000 pazienti. Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza (Molto comune o Comune) in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali e solo se aggiuntive a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o se appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia (vedere tabella 4). Le ADR non comuni riportate per capecitabina nella terapia di associazione sono in linea con le ADR riportate per capecitabina in monoterapia o per la monoterapia con i medicinali di associazione (in letteratura e/o nei rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto).

    Alcune delle ADR sono reazioni che si osservano di frequente con il medicinale di associazione (ad es. la neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o oxaliplatino, l’ipertensione con bevacizumab); tuttavia non si può escludere un peggioramento indotto dalla terapia con capecitabina.

    Tabella 5 Riassunto delle ADR riportate in pazienti trattati con capecitabina nella terapia di associazione in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia.

    Sistema corporeo Molto comune Tutti i gradi Comune Tutti i gradi
    Infezioni ed infestazioni Herpes zoster, Infezione del tratto urinario, Candidiasi orale, Infezione delle vie aeree superiori, Rinite, Influenza, +Infezione, Herpes orale
    Patologie del sistema emolinfopoietico +Neutropenia, +Leucopenia, +Anemia, +Febbre neutropenica, Trombocitopenia Depressione midollare, Neutropenia febbrile+
    Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità
    Disturbi del metabolismo e della nutrizione Riduzione dell’appetito Ipokaliemia, Iponatremia, Ipomagnesemia, Ipocalcemia, Iperglicemia
    Disturbi psichiatrici Disturbi del sonno, Ansia
    Patologie del sistema nervoso Parestesia, Disestesia, Neuropatia periferica, Neuropatia periferica sensoriale, Disgeusia, Cefalea Neurotossicità, Tremore, Nevralgia, Reazione di ipersensibilità, Ipoestesia
    Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione Disturbi della visione, Secchezza oculare, Dolore oculare, Compromissione della vista, Vista offuscata
    Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito, Ipoacusia
    Patologie cardiache Fibrillazione atriale, Ischemia cardiaca/infarto
    Patologie vascolari Edema degli arti inferiori, Ipertensione, +Embolia e trombosi Arrossamento, Ipotensione, Crisi ipertensive, Vampate di calore, Flebiti
    Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Mal di gola, Disestesia della faringe Singhiozzo, Dolore della faringe e/o laringe, Disfonia
    Patologie gastrointestinali Stipsi, Dispepsia Emorragia dell’addome superiore, Ulcerazione della bocca, Gastrite, Distensione addominale, Malattia da reflusso gastroesofageo, Dolore alla bocca, Disfagia, Emorragia rettale, Dolore all’addome inferiore, Disestesia orale, Parestesia orale, Ipoestesia orale, Malessere addominale
    Patologie epatobiliari Alterazione della funzionalità epatica
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, Disturbi ungueali Iperidrosi, Eruzione eritematosa, Orticaria, Sudorazione notturna
    Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia, Artralgia, Dolore alle estremità Dolore mandibolare, Spasmi muscolari, Trisma, Debolezza muscolare
    Patologie renali e urinarie Ematuria, Proteinuria, Riduzione della clearance renale della creatinina, Disuria
    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia, Debolezza, +Letargia, Intolleranza alla temperatura Infiammazione delle mucose, Dolore agli arti, Dolore, Brividi, Dolore al torace, Sindrome simil–influenzale, +Febbre, Reazioni correlate all’infusione, Reazioni correlate al sito di iniezione, Dolore nel sito di infusione, Dolore nel sito di iniezione
    Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Contusione

    + Per ciascun termine, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di tutti gradi. Per i termini contrassegnati da un "+", la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di grado 3–4. Le ADR sono state inserite in base alla frequenza più elevata osservata negli studi clinici principali sulla terapia di associazione.

    Esperienza successiva alla commercializzazione:

    Le seguenti reazioni avverse gravi addizionali sono state identificate durante l’esposizione post–marketing:

    Tabella 6 Riassunto degli eventi riportati con capecitabina durante la commercializzazione

    Sistema corporeo Raro Molto raro
    Patologie dell’occhio Stenosi del dotto lacrimale, disturbi corneali, cheratiti, cheratite puntata
    Patologie cardiache Fibrillazione ventricolare, Prolungamento del QT, Torsione di punta, Bradicardia, Vasospasmo
    Patologie epatobiliari Insufficienza epatica, Epatite colestatica
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Lupus eritematoso cutaneo Reazioni cutanee gravi come sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica tossica (vedere paragrafo 4.4)
    Patologie renali e urinarie Insufficienza renale acuta secondaria alla disidratazione

    Descrizione di alcune reazioni avverse selezionate

    Sindrome mano–piede (vedere paragrafo 4.4):

    Negli studi sulla capecitabina in monoterapia (compresi gli studi sulla terapia adiuvante nel carcinoma del colon, sul trattamento del carcinoma del colon retto metastatico e sul trattamento del carcinoma della mammella), con il dosaggio di 1250 mg/m² di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni tre settimane, la sindrome mano–piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 53% e il 60%; nel braccio capecitabina/docetaxel per il trattamento del carcinoma mammario metastatico la frequenza è stata del 63%. Nella terapia con capecitabina in associazione, con il dosaggio di 1000 mg/m² di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni tre settimane, la sindrome mano–piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 22% e il 30%.

    Nell’ambito di una meta–analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o capecitabina in associazione con diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella) la sindrome mano–piede di qualunque grado si è manifestata in 2066 pazienti (43%) dopo un periodo mediano di 239 giorni (95% IC: 201,288) dall’inizio del trattamento con capecitabina. In tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede: aumento del dosaggio iniziale di capecitabina (grammo), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell’intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane, aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni), sesso femminile e buon performance status secondo l’ECOG al basale (0 vs ≥1).

    Diarrea (vedere paragrafo 4.4):

    Capecitabina può comportare la comparsa di diarrea, che è stata osservata fino a un massimo del 50% dei pazienti.

    I risultati di una meta–analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare diarrea: aumento del dosaggio iniziale di capecitabina (grammo), aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e sesso femminile. È stata osservata un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e una riduzione del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e aumento dell’intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane.

    Cardiotossicità (vedere paragrafo 4.4):

    Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base di un’analisi aggregata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici che hanno incluso 949 pazienti (2 studi di fase III e 5 studi di fase II nel carcinoma metastatico del colon retto e nel carcinoma metastatico della mammella), in associazione all’uso di capecitabina in monoterapia sono state osservate le seguenti ADR con un’incidenza inferiore allo 0,1%: cardiomiopatia, scompenso cardiaco, morte improvvisa ed extrasistole ventricolari.

    Encefalopatia:

    Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base della suddetta analisi aggregata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici, all’uso di capecitabina in monoterapia si è associata anche encefalopatia, con un’incidenza inferiore allo 0,1%.

    Popolazioni speciali

    Pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2):

    Un’analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con capecitabina in monoterapia e un’analisi dei pazienti trattati con l’associazione terapeutica di capecitabina e docetaxel hanno mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento e delle reazioni avverse serie correlate al trattamento rispetto ai pazienti con età inferiore a 60 anni. Inoltre i pazienti di età ≥60 anni trattati con capecitabina e docetaxel hanno interrotto prematuramente il trattamento a causa delle reazioni avverse più di frequente rispetto ai pazienti con meno di 60 anni.

    I risultati di una meta–analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra l’avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede e diarrea e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

    Sesso

    I risultati di una meta–analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra il sesso femminile e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede e diarrea e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

    Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2):

    Un’analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia (carcinoma del colon retto) con compromissione renale al basale ha mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (36% nei pazienti senza compromissione renale n= 268 vs rispettivamente 41% nell’insufficienza lieve n= 257 e 54% in quella moderata n= 59) (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con funzionalità renale moderatamente alterata è stato osservato un aumento del tasso di riduzione della dose (44%) vs il 33% e il 32% nei pazienti con insufficienza renale lieve o assente e un aumento dell’interruzione prematura del trattamento (21% d’interruzioni durante i primi due cicli) vs 5% e 8% nei pazienti con compromissione renale lieve o assente.

    Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

    La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

    Eccipienti

    Nucleo della compressa:

    Croscarmellosa sodica

    Cellulosa microcristallina

    Ipromellosa

    Silice colloidale anidra

    Magnesio Stearato

    Rivestimento della compressa:

    Ipromellosa

    Titanio Diossido (E171)

    Talco

    Macrogol 400

    Ferro ossido rosso (E172)

    Ferro ossido giallo (E172)

    Conservazione

    Non conservare a temperature superiore a 30°C.