Capecitabina my (Mylan spa)

Compresse rivestite 60cpr 150mg

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da32.14 €
Principio attivo:Capecitabina
Gruppo terapeutico:Antimetaboliti
Tipo di farmaco:Farmaco generico
Rimborsabilità:A
Ricetta:Rnrl - limitativa non ripetib.
GlucosioNon presente
GlutineNon presente
LattosioNon presente



FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
Indicazioni terapeutiche
  • carcinoma
  • tumore mammario
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    Posologia

    Capecitabina Mylan deve essere prescritto solo da un medico specializzato nell’uso di medicinali antineoplastici. Si raccomanda un attento monitoraggio durante il primo ciclo di trattamento per tutti i pazienti.

    Il trattamento deve essere interrotto alla comparsa di tossicità grave o di progressione della malattia. I calcoli della dose standard e ridotta in base alla superficie corporea per dosi iniziali di Capecitabina Mylan di 1250 mg/m² e 1000 mg/m² sono dettagliati rispettivamente nella Tabella 1 e 2.

    Posologia

    Posologia raccomandata (vedere paragrafo 5.1)

    Monoterapia

    Carcinoma del colon, del colon–retto e della mammella

    Nella somministrazione in monoterapia, il dosaggio iniziale consigliato di capecitabina nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon, nel trattamento del carcinoma del colon–retto metastatico o del carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico è 1250 mg/m², somministrato due volte al giorno (mattino e sera; dosaggio totale giornaliero pari a 2500 mg/m²) per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo. La terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon di stadio III è consigliata per la durata di 6 mesi.

    Terapia di associazione

    Carcinoma del colon, del colon–retto e gastrico

    Nel trattamento di associazione, la dose iniziale raccomandata di capecitabina deve essere ridotta a 800 – 1000 mg/m², se somministrato due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo o a 625 mg/m² due volte al giorno se somministrato continuativamente (vedere paragrafo 5.1). In associazione a irinotecan, la dose iniziale consigliata è 800 mg/m² se somministrata due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo in associazione con irinotecan 200 mg/m² il giorno 1. L’introduzione di bevacizumab in regime di associazione non ha effetto sulla dose iniziale di capecitabina. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più cisplatino si deve iniziare, prima della somministrazione di cisplatino, una pre–medicazione per mantenere un’adeguata idratazione e un trattamento antiemetico, in accordo al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cisplatino. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più oxaliplatino si raccomanda di eseguire la premedicazione con antiemetici, in accordo al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di oxaliplatino. Nei pazienti affetti da tumore del colon in stadio III si raccomanda una durata di 6 mesi del trattamento adiuvante.

    Carcinoma mammario

    In associazione con docetaxel, il dosaggio iniziale consigliato di capecitabina nel trattamento del carcinoma mammario metastatico è 1250 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo, in associazione a docetaxel 75 mg/m² in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina e docetaxel, prima della somministrazione di docetaxel, si deve iniziare una pre–medicazione con un corticosteroide orale, come desametasone, in accordo al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di docetaxel.

    Calcolo della dose di Capecitabina Mylan

    Tabella 1 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, al dosaggio iniziale di 1250 mg/m²

    Dosaggio di 1250 mg/m² (due volte al giorno)

      Dosaggio pieno 1250 mg/m² Numero di compresse da 150 mg e/o 500 mg per ciascuna somministrazione (da assumere al mattino e alla sera) Dose ridotta (75%) 950 mg/ m² Dose ridotta (50%) 625 mg/ m²
    Superficie corporea (m²) Dose per singola somministrazione (mg) 150 mg 500 mg Dose per singola somministrazione (mg) Dose per singola somministrazione (mg)
    ≤1,26 1500 3 1150 800
    1,27 – 1,38 1650 1 3 1300 800
    1,39 – 1,52 1800 2 3 1450 950
    1,53 – 1,66 2000 4 1500 1000
    1,67 – 1,78 2150 1 4 1650 1000
    1,79 – 1,92 2300 2 4 1800 1150
    1,93 – 2,06 2500 5 1950 1300
    2,07 – 2,18 2650 1 5 2000 1300
    ≥ 2,19 2800 2 5 2150 1450

    Tabella 2 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, al dosaggio iniziale di 1000 mg/m²

    Dosaggio di 1000 mg/m² (due volte al giorno)

      Dosaggio pieno 1000 mg/m² Numero di compresse da 150 mg e/o 500 mg per ciascuna somministrazione (da assumere al mattino e alla sera) Dose ridotta (75%) 750 mg/ m² Dose ridotta (50%) 500 mg/ m²
    Superficie corporea (m²) Dose per singola somministrazione (mg) 150 mg 500 mg Dose per singola somministrazione (mg) Dose per singola somministrazione (mg)
    ≤1,26 1150 1   800 600
    1,27 – 1,38 1300 2 2 1000 600
    1,39 – 1,52 1450 3 2 1100 750
    1,53 – 1,66 1600 4 2 1200 800
    1,67 – 1,78 1750 5 2 1300 800
    1,79 – 1,92 1800 2 3 1400 900
    1,93 – 2,06 2000 4 1500 1000
    2,07 – 2,18 2150 1 4 1600 1050
    ≥ 2,19 2300 2 4 1750 1100

    Modifiche della posologia durante il trattamento:

    Generale

    La tossicità causata dalla somministrazione di capecitabina può essere gestita con trattamento sintomatico e/o modifica del dosaggio (interruzione del trattamento o riduzione della dose). Una volta ridotta, la dose non deve essere aumentata successivamente. In caso di tossicità che a giudizio del medico curante difficilmente diventeranno serie o rischiose per la vita, come l’alopecia, l’alterazione del gusto, le alterazioni delle unghie, il trattamento può essere continuato alla stessa dose senza riduzione o interruzione. I pazienti che assumono capecitabina devono essere informati della necessità di interrompere il trattamento immediatamente se si verifica una tossicità di grado moderato o grave. Le dosi di capecitabina omesse a causa di tossicità non possono essere sostituite. Qui di seguito sono riportate le modifiche del dosaggio consigliate in caso di tossicità:

    Tabella 3 Schema di riduzione della dose di capecitabina (ciclo di 3 settimane o somministrazione continua)

    Gradi* di tossicità Modifiche della dose durante un ciclo di terapia Modifica della dose per il ciclo successivo (% del dosaggio iniziale)
    Grado 1 Mantenere il livello della dose Mantenere il livello della dose
    Grado 2
    – Prima comparsa Interruzione fino al raggiungimento del grado 0–1 100 %
    – Seconda comparsa 75 %
    – Terza comparsa 50 %
    – Quarta comparsa Interruzione permanente del trattamento Non applicabile
    Grado 3
    – Prima comparsa Interruzione fino al raggiungimento del grado 0–1 75 %
    – Seconda comparsa 50 %
    – Terza comparsa Interruzione permanente del trattamento Non applicabile
    Grado 4
    – Prima comparsa Interruzione permanente oppure Qualora il medico ritenga che la continuazione del trattamento rappresenti un vantaggio reale per il paziente, interrompere il trattamento fino al raggiungimento del grado 0–1 50 %
    – Seconda comparsa Interruzione permanente Non applicabile

    *Secondo i Criteri Comuni di Tossicità (versione 1) del National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group

    (NCIC CGT) o i Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE) del Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versione 4.0. Per la sindrome mano–piede e l’iperbilirubinemia, vedere paragrafo 4.4.

    Ematologia: I pazienti con conta dei neutrofili al basale <1,5 x 109/l e/o conta piastrinica <100 x 109/l non devono essere trattati con capecitabina. Nel caso in cui esami di laboratorio non pianificati durante un ciclo di trattamento mostrino che la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 109/l o che la conta piastrinica scende al di sotto di 75 x 109/l, il trattamento con capecitabina deve essere interrotto.

    Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzato in cicli di 3 settimane in associazione con altri prodotti medicinali

    Le modificazioni di dose per tossicità quando capecitabina è utilizzato in cicli di 3 settimane in associazione con altri prodotti medicinali devono essere fatte in accordo alla precedente Tabella 3 per capecitabina e in accordo al relativo Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto per l’altro prodotto/i medicinale/i.

    All’inizio del ciclo di trattamento, se è indicato un posticipo del trattamento o per capecitabina o per l’altro prodotto medicinale/i, la somministrazione di tutti gli prodotti medicinali deve essere ritardata fino al raggiungimento delle condizioni per la ripresa della somministrazione di tutti i medicinali. Durante il ciclo di trattamento, per quelle tossicità considerate dal medico non correlate a capecitabina, il trattamento con capecitabina deve essere continuato e la dose dell’altro prodotto medicinale modificata in accordo alle relative informazioni prescrittive.

    Se l’altro prodotto medicinale deve essere interrotto definitivamente, il trattamento con capecitabina può essere ripreso quando le condizioni per la reintroduzione di capecitabina si siano ristabilite.

    Questo approccio si applica a tutte le indicazioni e a tutte le popolazioni particolari di pazienti.

    Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzato ininterrottamente in associazione con altri prodotti medicinali

    Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzato ininterrottamente in associazione con altri prodotti medicinali devono essere fatte in accordo alla precedente Tabella 3 per capecitabina e in accordo al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per l’altro prodotto medicinale(i).

    Modifiche della posologia in particolari popolazioni di pazienti:

    Insufficienza epatica

    Non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia per poter raccomandare modifiche del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica. Non esistono dati relativi alla insufficienza epatica dovuta a cirrosi o ad epatite.

    Compromissione renale

    Capecitabina è controindicato in pazienti affetti da compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min [Cockcroft e Gault] al basale). L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti affetti da compromissione renale moderata (clearance della creatinina pari a 30–50 ml/min al basale) è maggiore rispetto alla popolazione totale. Si raccomanda una riduzione al 75% per una dose iniziale pari a 1250 mg/m² nei pazienti affetti da compromissione renale moderata al basale. Non è richiesta una riduzione della dose per una dose iniziale di 1000 mg/m² in pazienti con insufficienza renale moderata al basale. Non si raccomanda alcuna modifica della dose iniziale nei pazienti affetti da compromissione renale lieve (clearance della creatinina pari a 51–80 ml/min al basale). Si raccomanda un attento monitoraggio e l’interruzione immediata del trattamento se il paziente sviluppa un evento avverso di grado 2, 3 o 4 durante il trattamento, e la dose successiva deve essere modificata come indicato nella precedente Tabella 3. Se durante il trattamento la clearance della creatinina calcolata scende al di sotto di 30 ml/min, Capecitabina Mylan deve essere interrotto. Queste raccomandazioni sulle modifiche della posologia in caso di compromissione renale si applicano sia alla monoterapia che all’uso in associazione (vedere anche il paragrafo "Anziani" riportato di seguito).

    Anziani:

    Durante l’utilizzo di capecitabina in monoterapia, non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. Comunque i pazienti di età ≥ 60 anni, rispetto ai soggetti più giovani, hanno più frequentemente riportato reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento.

    Quando capecitabina è stato usato in associazione con altri prodotti medicinali, i pazienti anziani (≥65 anni) hanno manifestato più reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4, comprese quelle che hanno portato all’interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani. È consigliabile un attento monitoraggio dei pazienti di età ≥ 60 anni.

    In associazione con docetaxel: nei pazienti di età uguale o superiore a 60 anni si è osservato un incrementato numero di reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento e di reazioni avverse serie correlate al trattamento (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda un dosaggio iniziale di capecitabina ridotto al 75% (950 mg/m² due volte al giorno) in pazienti di età uguale o superiore a 60 anni. Qualora non si manifestasse tossicità in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con una dose iniziale ridotta di capecitabina in associazione con docetaxel, il dosaggio di capecitabina può essere cautamente incrementato a 1250 mg/m² due volte al giorno.

    Popolazione pediatrica:

    L’uso della capecitabina nella popolazione pediatrica nelle indicazioni carcinoma del colon, del colonretto, gastrico e della mammella non è pertinente.

    Modo di somministrazione

    Per uso orale

    Le compresse di Capecitabina Mylan devono essere ingerite con acqua entro 30 minuti dopo un pasto.

    Controindicazioni
  • ipersensibilità al principio attivo
  • p
  • brivudina
  • sorivudina
  • allattamento
  • trombocitopenia
  • leucopenia
  • gravidanza
  • compromissione renale grave
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    Interazioni
  • studio
  • anticoagulanti
  • acido folico
  • antiacido
  • dopo
  • radioterapia
  • altri medicinali
  • fenprocumone
  • cumarino
  • stata riportata un’interazione
  • fenitoina
  • folati
  • warfarin
  • warfarina
  • stati effettuati studi di interazione
  • brivudina
  • magnesio
  • sorivudina
  • alluminio e idrossido
  • allopurinolo
  • state osservate interazioni
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    Avvertenze

    Le tossicità che limitano il dosaggio comprendono diarrea, dolori addominali, nausea, stomatite e sindrome mano–piede (reazione cutanea mano–piede, eritrodisestesia palmo–plantare): La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non necessita di interruzione permanente della terapia, anche se può rendersi necessaria una sospensione o riduzione dei dosaggi.

    Diarrea: I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e, in caso di disidratazione, devono essere loro somministrati liquidi ed elettroliti. Può essere somministrato trattamento antidiarroico standard (ad es. loperamide). Per diarrea di grado 2 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del NCIC si intende un incremento da 4 a 6 scariche al giorno o scariche notturne, per diarrea di grado 3 un incremento da 7 a 9 scariche al giorno o incontinenza e malassorbimento. Per diarrea di grado 4 si intende un incremento superiore o uguale a (≥) 10 scariche al giorno o diarrea molto emorragica o necessità di supporto parenterale. Se necessario si deve effettuare una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

    Disidratazione: La disidratazione deve essere prevenuta o corretta quando insorge. I pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono rapidamente andare incontro a disidratazione. La disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con una preesistente compromissione della funzionalità renale o quando la capecitabina viene somministrata in associazione a farmaci nefrotossici noti. L’insufficienza renale acuta secondaria a disidratazione potrebbe essere potenzialmente fatale. Se si verifica disidratazione di grado 2 (o superiore), il trattamento con capecitabina deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il trattamento non deve essere ripreso finché il paziente non è stato reidratato e ogni causa precipitante corretta o controllata. Modificazioni della dose devono essere effettuate per l’evento avverso precipitante secondo necessità (vedere paragrafo 4.2).

    Sindrome mano–piede (nota anche come reazione cutanea mano–piede o eritrodisestesia palmo–plantare o eritema acrale da chemioterapia): La sindrome mano–piede di grado 1 è definita come intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema indolore delle mani e/o dei piedi e/o fastidio che non impedisce il normale svolgimento delle attività del paziente.

    La sindrome mano–piede di grado 2 è definita come eritema e edema dolorosi alle mani e/o ai piedi e/o fastidio che influisce sullo svolgimento delle attività quotidiane del paziente. La sindrome mano–piede di grado 3 è definita come desquamazione umida, ulcerazione, formazione di vesciche e forti dolori alle mani e/o ai piedi e/o grave fastidio che rende impossibile l’attività lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attività quotidiane. Se dovesse verificarsi sindrome mano–piede di grado 2 o 3 sospendere la somministrazione di capecitabina fino alla risoluzione o riduzione dell’intensità dei sintomi al grado 1. Dopo il verificarsi di sindrome mano–piede di grado 3, i dosaggi successivi di capecitabina devono essere diminuiti. Quando capecitabina e cisplatino sono utilizzati in associazione, non è raccomandato l’uso di vitamina B6 (piridoxina) per il trattamento sintomatico o di profilassi secondaria della sindrome mano–piede, in quanto casi pubblicati hanno dimostrato che può ridurre l’efficacia del cisplatino. Ci sono alcune evidenze che dexpantenolo è efficace per la profilassi della sindrome mano–piede in pazienti trattati con capecitabina.

    Cardiotossicità: La terapia con fluoropirimidine è stata associata a cardiotossicità, incluso infarto del miocardio, angina, disritmie, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT). Dette reazioni avverse possono verificarsi più frequentemente nei pazienti con anamnesi di malattia dell’arteria coronarica. Aritmia cardiaca (inclusa fibrillazione ventricolare, torsione di punta e bradicardia), angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia sono stati riportati dai pazienti che assumevano capecitabina. Si deve procedere con cautela in pazienti con storie significative di cardiopatia, aritmia e angina pectoris (vedere paragrafo 4.8).

    Ipo– o ipercalemia: Ipo– o ipercalemia è stata riportata durante il trattamento con capecitabina. Si deve procedere con cautela in pazienti con pre–esistente storia di ipo– o ipercalemia (vedere paragrafo 4.8).

    Malattie del sistema nervoso centrale o periferico: Si deve procedere con cautela in pazienti affetti da malattie del sistema nervoso centrale o periferico, per esempio metastasi cerebrale o neuropatia (vedere paragrafo 4.8).

    Diabete mellito o disturbi elettrolitici: Si deve procedere con cautela in pazienti affetti da diabete mellito o disturbi elettrolitici, vista la possibilità di aggravamento durante il trattamento con capecitabina.

    Anticoagulanti cumarino–derivati: In uno studio sull’interazione con la somministrazione di una singola dose di warfarin, si è registrato un significativo incremento dell’AUC media (+57%) di S–warfarin. Questi dati suggeriscono un’interazione, probabilmente dovuta all’inibizione dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 da parte della capecitabina. I pazienti che assumono anticoagulanti orali cumarinoderivati e capecitabina devono essere monitorati da vicino per quanto riguarda i parametri della coagulazione (INR o PT) e il dosaggio degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza (vedere paragrafo 4.5).

    Compromissione epatica: In assenza di dati sulla sicurezza e l’efficacia in pazienti con compromissione epatica, l’utilizzo di capecitabina deve essere attentamente monitorato in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza di metastasi del fegato. La somministrazione di capecitabina deve essere interrotta se si verificano aumenti della bilirubina, correlati al trattamento, maggiori di 3,0 x LSN o aumenti delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST), correlati al trattamento, maggiori di 2,5 x LSN. Il trattamento con capecitabina in monoterapia può essere ripreso quando la bilirubina si riduce a ≤ 3,0 x LSN o le aminotransferasi epatiche si riducono a ≤ 2,5 x LSN.

    Compromissione renale: L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti affetti da compromissione renale moderata (clearance della creatinina pari a 30–50 ml/min) è maggiore rispetto alla totalità della popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

    Deficienza di DPD: raramente una grave e inattesa tossicità (ad es. stomatite, diarrea, neutropenia e neurotossicità) associata con 5–FU è stata attribuita a una deficienza dell’attività della DPD. Un legame tra livelli diminuiti di DPD ed effetti tossici aumentati, potenzialmente fatali, del 5–FU, non può pertanto essere escluso.

    I pazienti con deficienza nota del DPD non devono essere trattati con capecitabina (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con deficienza di DPD non diagnosticata, trattati con capecitabina, possono verificarsi fenomeni di tossicità, con rischio per la vita, che si manifestano come un sovradosaggio acuto (vedere paragrafo 4.9). Nel caso di tossicità acuta di grado 2–4, il trattamento deve essere sospeso immediatamente fino a quando la tossicità osservata non si risolve. Una sospensione definitiva deve essere considerata sulla base di una valutazione clinica dell’insorgenza, durata e gravità della tossicità osservata.

    Complicazioni oftalmologiche: i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di complicazioni oftalmologiche, come cheratite e disturbi della cornea, in particolare se presentano un’anamnesi di disturbi oculari. Il trattamento dei disturbi oculari deve essere iniziato in modo clinicamente appropriato.

    Reazioni cutanee gravi: la capecitabina può indurre reazioni cutanee gravi, quali sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica tossica. Capecitabina Mylan deve essere sospesa definitivamente nei pazienti che manifestano una reazione cutanea grave durante il trattamento.

    Gravidanza

    Donne in età fertile / Contraccezione in uomini e donne

    Le donne in età fertile devono essere informate al fine di evitare il rischio di gravidanza durante il trattamento con capecitabina. In caso di gravidanza durante il trattamento con capecitabina, la paziente dovrà essere informata relativamente al rischio potenziale per il feto. Durante il trattamento deve essere usato un metodo contraccettivo efficace.

    Gravidanza

    Non sono stati effettuati studi con capecitabina su donne in gravidanza; si può tuttavia ritenere che la capecitabina, se somministrata a donne in stato di gravidanza, possa provocare danni al feto. In studi sulla tossicità riproduttiva sugli animali, la somministrazione di capecitabina ha provocato mortalità embrionale e teratogenicità. Questi risultati sono gli effetti attesi dei derivati della fluoropirimidina.

    Capecitabina è controindicata in gravidanza.

    Allattamento

    Non è noto se la capecitabina sia escreta nel latte materno. Notevoli quantità di capecitabina e dei suoi metaboliti sono state ritrovate nel latte del topo durante il periodo dell’allattamento. Sospendere l’allattamento al seno durante il periodo di trattamento con capecitabina.

    Fertilità

    Non si dispone di dati sull’impatto della capecitabina sulla fertilità. Gli studi fondamentali con capecitabina hanno incluso solo donne in età fertile e maschi solo se accettavano di usare un metodo contraccettivo efficace per evitare la gravidanza per la durata dello studio e successivamente per un periodo ragionevole.

    Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti sulla fertilità (vere paragrafo 5.3).

    Effetti Collaterali

    Riassunto del profilo di sicurezza

    Il profilo globale di sicurezza della capecitabina si basa sui dati relativi a più di 3.000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o con capecitabina in associazione con differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. I profili di sicurezza della monoterapia con capecitabina nelle popolazioni di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in ambito adiuvante sono simili. Vedere il paragrafo 5.1 per i dettagli sugli studi più importanti, inclusi i disegni dello studio e i risultati di efficacia più importanti.

    Le reazioni avverse (ADR) correlate al trattamento più frequentemente riportate e/o clinicamente rilevanti sono state disturbi gastrointestinali (specialmente diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano–piede (eritrodisestesia palmo–plantare), affaticamento, astenia, anoressia, cardiotossicità, aumento della disfunzione renale ove la funzionalità fosse già precedentemente compromessa e trombosi/embolia.

    Elenco delle reazioni avverse in forma tabulare

    Le ADR considerate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o lontanamente correlate alla somministrazione di capecitabina sono elencate nella Tabella 4 per l’assunzione di capecitabina in monoterapia, e nella Tabella 5 per l’assunzione di capecitabina in associazione con differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. Per classificare le ADR in base alla loro frequenza sono usati i seguenti termini: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, <1/1000) molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente.

    Capecitabina in monoterapia

    La tabella 4 elenca le ADR associate all’uso di capecitabina in monoterapia sulla base di un’analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza relativi ai tre studi principali che hanno incluso oltre 1.900 pazienti (studi M66001, SO14695 e SO14796). Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza in accordo all’incidenza globale derivante dall’analisi raggruppata.

    Tabella 4 Riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia

    Sistema corporeo Molto comune Tutti i gradi Comune Tutti i gradi Non comune Gravi e/o pericolosi per la vita (grado 3–4) o considerati clinicamente rilevanti Raro/Molto raro (Esperienza successiva alla commercializzazione)
    Infezioni ed infestazioni Infezione virale erpetica, Nasofaringite, Infezione del tratto respiratorio inferiore Sepsi, Infezione del tratto urinario, Cellulite, Tonsillite, Faringite, Candidosi orale, Influenza, Gastroenterite, Infezione funginea, Infezione, Ascesso dentale  
    Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Lipoma  
    Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia, Anemia Neutropenia febbrile, Pancitopenia, Granulocitopenia, Trombocitopenia, Leucopenia, Anemia emolitica, Aumento del Rapporto internazionale normalizzato (INR)/ Prolungamento del tempo di protrombina  
    Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità  
    Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Disidratazione, Perdita di peso Diabete, Ipokaliemia, Disturbi dell’appetito, Malnutrizione, Ipertrigliceridemia  
    Disturbi psichiatrici Insonnia, Depressione Stato confusionale, Attacco di panico, Umore depresso, Riduzione della libido  
    Patologie del sistema nervoso Mal di testa, Letargia, Capogiro, Parestesia, Disgeusia Afasia, Compromissione della memoria, Atassia, Sincope, Disturbi dell’equilibrio, Disturbi sensori, Neuropatia periferica Leucoencefalopatia tossica (molto raro)
    Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione, Congiuntivite, Irritazione dell’occhio Ridotta acuità visiva, Diplopia Stenosi del condotto lacrimale (raro), Disturbi della cornea (raro), Cheratite (raro), Cheratite puntata (raro)
    Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine, Dolore all’orecchio  
    Patologie cardiache Angina instabile, Angina pectoris, Ischemia miocardica, Fibrillazione atriale, Aritmia, Tachicardia, Tachicardia sinusale, Palpitazioni Fibrillazione ventricolare (raro), Prolungamento del tratto QT (raro), Torsione di punta (raro), Bradicardia (raro), Vasospasmo (raro)
    Patologie vascolari Tromboflebite Trombosi venosa profonda, Ipertensione, Petecchie, Ipotensione, Vampate di calore, Sensazione di freddo alle estremità  
    Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea, Epistassi, Tosse, Rinorrea Embolia polmonare, Pneumotorace, Emottisi, Asma, Dispnea da sforzo  
    Patologie gastrointestinali Diarrea, Vomito, Nausea, Stomatite, Dolore addominale Emorragia gastrointestinale, Stipsi, Dolore all’addome superiore, Dispepsia, Flatulenza, Secchezza della bocca Ostruzione intestinale, Ascite, Enterite Gastrite, Disfagia, Dolore all’addome inferiore, Esofagite, Disturbi addominali, Malattia da reflusso gastroesofageo, Colite, Sangue nelle feci  
    Patologie epatobiliari Iperbilirubinemia, Anomalie nei test di funzionalità epatica Ittero Insufficienza epatica (raro), Epatite colestatica (raro)
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sindrome da eritrodisestesia palmo– plantare Eruzione cutanea, Alopecia, Eritema, Pelle secca, Prurito, Iperpigmentazione cutanea, Eruzione cutanea maculare, Desquamazione della pelle, Dermatite, Disturbi di pigmentazione, Disturbi ungueali Vescicole, Ulcerazione della pelle, Eruzione cutanea, Orticaria, Reazione da fotosensitività, Eritema palmare, Rigonfiamento facciale, Porpora, Sindrome da "recall" da radiazioni Lupus eritematoso cutaneo (raro), Reazioni cutanee gravi come sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica tossica (molto raro) (vedere paragrafo 4.4)
    Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore all’estremità, Dolore alla schiena, Artralgia Rigonfiamento delle articolazioni, Dolore osseo, Dolore facciale, Rigidità muscoloscheletrica, Debolezza muscolare  
    Patologie renali e urinarie Idronefrosi, Incontinenza urinaria, Ematuria, Nicturia, Aumento della creatininemia  
    Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Emorragia vaginale  
    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento, Astenia Piressia, Edema periferico, Malessere, Dolore toracico Edema, Brividi, Malattia similinfluenzale, Rigidità, Aumento della temperatura corporea  

    Capecitabina nella terapia di associazione:

    La tabella 5 elenca le ADR associate all’uso di capecitabina in associazione con differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni, sulla base dei dati di sicurezza relativi a oltre 3000 pazienti. Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza (Molto comune o Comune) in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali e solo se aggiuntive a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o se appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia (vedere Tabella 4). Le ADR non comuni riportate per capecitabina nella terapia di associazione sono in linea con le ADR riportate per capecitabina in monoterapia o per la monoterapia con i medicinali di associazione (in letteratura e/o nei rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto).

    Alcune delle ADR sono reazioni che si osservano di frequente con il prodotto medicinale di associazione (ad es. la neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o oxaliplatino, l’ipertensione con bevacizumab); tuttavia non si può escludere un peggioramento indotto dalla terapia con capecitabina.

    Tabella 5 Riassunto delle ADR riportate in pazienti trattati con capecitabina nella terapia di associazione in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia.

    Sistema corporeo Molto comune Tutti i gradi Comune Tutti i gradi Raro/Molto raro (Esperienza successiva alla commercializzazione)
    Infezioni ed infestazioni Herpes zoster, Infezione del tratto urinario, Candidosi orale, Infezione delle vie aeree superiori, Rinite, Influenza, +Infezione, Herpes orale  
    Patologie del sistema emolinfopoietico +Neutropenia, +Leucopenia, +Anemia, +Neutropenia febbrile, Trombocitopenia Depressione midollare, +Neutropenia febbrile  
    Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità  
    Disturbi del metabolismo e della nutrizione Riduzione dell’appetito Ipokaliemia, Iponatremia, Ipomagnesemia, Ipocalcemia, Iperglicemia  
    Disturbi psichiatrici Disturbi del sonno, Ansia  
    Patologie del sistema nervoso Parestesia, Disestesia, Neuropatia periferica, Neuropatia sensoriale periferica, Disgeusia, Cefalea Neurotossicità, Tremore, Nevralgia, Reazione di ipersensibilità, Ipoestesia  
    Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione Disturbi della visione, Secchezza oculare, Dolore oculare, Compromissione della Vista, Vista offuscata  
    Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito, Ipoacusia  
    Patologie cardiache Fibrillazione atriale, Ischemia cardiaca/infarto  
    Patologie vascolari Edema degli arti inferiori, Ipertensione, +Embolia e trombosi Arrossamento, Ipotensione, Crisi ipertensive, Vampate di calore, Flebiti  
    Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Mal di gola, Disestesia della faringe Singhiozzo, Dolore della faringe e/o laringe, Disfonia  
    Patologie gastrointestinali Stipsi, Dispepsia Emorragia dell’addome superiore, Ulcerazione della bocca, Gastrite, Distensione addominale, Malattia da reflusso gastroesofageo, Dolore alla bocca, Disfagia, Emorragia rettale, Dolore all’addome inferiore, Disestesia orale, Parestesia orale, Ipoestesia orale, Malessere addominale  
    Patologie epatobiliari Alterazione della funzionalità epatica  
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, Disturbi a carico delle unghie Iperidrosi, Eruzione eritematosa, Orticaria, Sudorazione notturna  
    Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia, Artralgia, Dolore alle estremità Dolore mandibolare, Spasmi muscolari, Trisma, Debolezza muscolare  
    Patologie renali e urinarie Ematuria, Proteinuria, Riduzione della clearance della creatinina, Disuria Insufficienza renale acuta secondaria alla disidratazione (raro)
    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia, Debolezza, +Letargia, Intolleranza alla temperatura Infiammazione delle mucose, Dolore agli arti, Dolore, Brividi, Dolore al torace, Sindrome simil– influenzale, +Febbre, Reazioni correlate all’infusione, Reazioni correlate al sito di iniezione, Dolore nel sito di infusione, Dolore nel sito di iniezione  
    Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Contusione  

    + Per ciascun termine, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di tutti gradi. Per i termini contrassegnati

    da un "+", la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di grado 3–4. Le ADR sono state inserite in base alla

    frequenza più elevata osservata negli studi clinici principali sulla terapia di associazione.

    Descrizione di reazioni avverse selezionate

    Sindrome mano–piede (HFS) (vedere paragrafo 4.4)

    Negli studi sulla capecitabina in monoterapia (compresi gli studi sulla terapia adiuvante nel carcinoma

    del colon, sul trattamento del carcinoma del colon retto metastatico e sul trattamento del carcinoma della

    mammella), con il dosaggio di 1250 mg/m² di capecitabina due volte al giorno nei giorni 1–14 ogni tre settimane, la sindrome mano–piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 53% e il 60%; nel braccio capecitabina/docetaxel per il trattamento del carcinoma mammario metastatico la frequenza è stata del 63%. Nella terapia con capecitabina in associazione, con il dosaggio di 1000 mg/m² di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni tre settimane, la sindrome mano–piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 22% e il 30%. Nell’ambito di una metanalisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o capecitabina in associazione con diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella) la sindrome mano–piede di qualunque grado si è manifestata in 2066 pazienti (43%) dopo un periodo mediano di 239 giorni (95% IC: 201, 288) dall’inizio del trattamento con capecitabina. In tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede: aumento del dosaggio iniziale di capecitabina (grammo), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell’intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane, aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni), sesso femminile e buon performance status secondo l’ECOG al basale (0 vs ≥1).

    Diarrea (vedere paragrafo 4.4)

    La capecitabina può comportare la comparsa di diarrea, che si è osservata fino a un massimo del 50% dei pazienti.

    I risultati di una metanalisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare diarrea: aumento del dosaggio iniziale di capecitabina (grammo), aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e sesso femminile. È stata osservata un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e una riduzione del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e aumento dell’intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane.

    Cardiotossicità (vedere paragrafo 4.4)

    Oltre alle ADR descritte nelle Tabelle 4 e 5, sulla base di un’analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici che hanno incluso 949 pazienti (2 studi di fase III e 5 studi di fase II nel carcinoma metastatico del colon retto e nel carcinoma metastatico della mammella), in associazione all’uso di capecitabina in monoterapia sono state osservate le seguenti ADR con un’incidenza inferiore allo 0,1%: cardiomiopatia, scompenso cardiaco, morte improvvisa ed extrasistole ventricolari.

    Encefalopatia:

    Oltre alle ADR descritte nelle Tabelle 4 e 5, sulla base della suddetta analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici, all’uso di capecitabina in monoterapia si è associata anche encefalopatia, con un’incidenza inferiore allo 0,1%.

    Popolazioni particolari

    Pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2)

    Un’analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti di età ≥60 anni trattati con capecitabina in monoterapia e un’analisi dei pazienti trattati con l’associazione terapeutica di capecitabina e docetaxel hanno mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento e delle reazioni avverse gravi correlate al trattamento rispetto ai pazienti con età inferiore a 60. Inoltre i pazienti di età ≥60 anni trattati con capecitabina e docetaxel hanno interrotto il trattamento a causa delle reazioni avverse più precocemente rispetto ai pazienti con età inferiore a 60 anni.

    I risultati di una metanalisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra l’avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede e diarrea e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

    Sesso

    I risultati di una metanalisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra il sesso femminile, un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede, diarrea e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

    Pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2)

    Un’analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia (carcinoma del colon retto) con compromissione renale al basale ha mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (36% nei pazienti senza compromissione renale n= 268 vs rispettivamente 41% con compromissione lieve n= 257 e 54% in quella moderata n= 59) (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa è stato osservato un aumento del tasso di riduzione della dose (44%) vs il 33% e il 32% nei pazienti con compromissione renale lieve o assente e un aumento dell’interruzione prematura del trattamento (21% di interruzioni durante i primi due cicli) vs 5% e 8% nei pazienti con compromissione renale lieve o assente.

    Segnalazione delle reazioni avverse sospette

    La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

    Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

    Eccipienti

    Nucleo della compressa:

    Croscarmellosa sodica

    Cellulosa microcristallina

    Ipromellosa

    Silice colloidale anidra

    Magnesio stearato

    Rivestimento della compressa:

    Ipromellosa

    Titanio diossido (E171),

    Talco

    Macrogol 400

    Ferro ossido rosso (E172)

    Ferro ossido giallo (E172)

    Conservazione

    Non conservare a temperatura superiore ai 30° C.