Acido val s val rat (Ratiopharm italia srl)

Compresse rp 30cpr500rp

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da8.17 €
Principio attivo:Acido valproico/sodio valproato
Gruppo terapeutico:Antiepilettici
Tipo di farmaco:Farmaco generico
Rimborsabilità:A
Ricetta:Rr - ripetibile 10v in 6mesi
GlucosioNon presente
GlutinePresente
LattosioNon presente



FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
Indicazioni terapeutiche
  • disturbo bipolare
  • episodi maniacali
  • crisi epilettiche
  • episodio maniacale
  • mania
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    Posologia

    Nota:

    Quando si passa da un trattamento precedente con forme farmaceutiche non a rilascio prolungato all’ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm, ci si deve assicurare che siano mantenuti adeguati livelli sierici di acido valproico.

    Bambine, adolescenti, donne in età fertile e donne in gravidanza

    ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o del disturbo bipolare. Il trattamento deve essere iniziato solo se gli altri trattamenti sono inefficaci o non tollerati (vedere paragrafo 4.4 e 4.6) e i benefici e i rischi devono essere attentamente riconsiderati durante regolari rivalutazioni del trattamento. Preferibilmente, ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm deve essere prescritto in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile come formulazione a rilascio prolungato per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche. La dose giornaliera deve essere divisa in almeno due singole dosi.

    Attacchi epilettici

    La dose deve essere stabilita e monitorata da uno specialista su base individuale. La determinazione della dose deve essere basata primariamente sulla risposta clinica piuttosto che sul monitoraggio di routine della concentrazione sierica. La determinazione dei livelli sierici può risultare utile in caso di presenza di sintomi tossici o assenza di efficacia (vedere paragrafo 5.2). Lo scopo è di ottenere l’assenza di attacchi epilettici utilizzando la più bassa dose possibile.

    Sono raccomandati incrementi (graduali) della dose fino a raggiungere la dose efficace ottimale. Sono disponibili differenti forme farmaceutiche e dosaggi al fine di facilitare l’incremento graduale della dose e una precisa titolazione della dose di mantenimento.

    In monoterapia la dose abituale iniziale è di 5–10 mg di acido valproico/kg di peso corporeo, e questa deve essere aumentata di circa 5 mg di acido valproico/kg di peso corporeo ogni 4–7 giorni.

    In alcuni casi, l’effetto pieno non si manifesta prima di 4–6 settimane. La dose giornaliera non deve perciò essere aumentata troppo rapidamente al di sopra delle quantità medie.

    La dose media giornaliera abituale nei trattamenti a lungo termine è:

    • 20 mg di acido valproico/ kg di peso corporeo nei pazienti adulti e negli anziani,

    • 25 mg di acido valproico/ kg di peso corporeo negli adolescenti,

    • 30 mg di acido valproico/ kg di peso corporeo nei bambini.

    Di conseguenza sono raccomandate, come linea guida, le seguenti dosi di mantenimento giornaliere:

    Età Peso corporeo Dose media di mantenimento in mg*/die
    Bambini **    
    3–6 anni circa 15–25 kg 450–600
    7–14 anni circa 25–40 kg 750–1200
    Adolescenti dai 14 anni circa 40–60 kg 1000–1500
    Adulti da circa 60 kg 1200–2100

    * dati riferiti ai mg di sodio valproato

    ** Nota:

    Nei bambini fino ai 3 anni di età, si deve ricorrere preferibilmente a forme di dosaggio con un più basso contenuto di principio attivo (per es. soluzioni). Per il trattamento di bambini di età pari o superiore ai 3 anni di età può essere utilizzato Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm 300 mg compresse a rilascio prolungato che può essere diviso in due dosi uguali

    Se ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm viene assunto in associazione con o come terapia sostitutiva di un medicinale somministrato in precedenza, la dose di qualsiasi altro antiepilettico somministrato contemporaneamente, in particolare il fenobarbitale, deve essere immediatamente ridotta. Se il medicinale precedente deve essere sospeso, ciò deve avvenire in modo graduale.

    Poiché l’effetto di induzione enzimatica di altri antiepilettici è reversibile, devono essere monitorati i livelli sierici di acido valproico per circa 4–6 settimane dopo l’ultima assunzione di qualsiasi principio attivo simile e, se necessario, la dose giornaliera deve essere ridotta.

    Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia, si deve prendere in considerazione l’aumento dell’acido valproico in forma libera nel siero e, se necessario, la dose deve essere ridotta. Il quadro clinico, comunque, rappresenta il fattore decisivo per qualsiasi aggiustamento della dose, poiché la determinazione della concentrazione sierica totale di acido valproico può portare a conclusioni errate (vedere paragrafo 5.2)

    La dose giornaliera viene somministrata in 1–2 dosi separate.

    Episodi maniacali nel disturbo bipolare:

    Negli adulti:

    La dose giornaliera deve essere stabilita e controllata su base individuale dal medico curante.

    La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 750 mg. Inoltre, negli studi clinici si è osservato che anche una dose iniziale di 20 mg di valproato/kg di peso corporeo ha un profilo di sicurezza accettabile. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere somministrate una o due volte al giorno. La dose deve essere aumentata il più rapidamente possibile fino al raggiungimento della dose terapeutica minima in grado di produrre l’effetto clinico desiderato. La dose giornaliera deve essere adattata alla risposta clinica per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente.

    La dose media giornaliera varia solitamente tre 1000 e 2000 mg di valproato. I pazienti che ricevono dosi giornaliere superiori a 45 mg/kg/die di peso corporeo devono essere attentamente monitorati.

    La prosecuzione del trattamento degli episodi maniacali nel disturbo bipolare deve essere adattata su base individuale utilizzando la dose minima efficace

    Nei bambini e negli adolescenti:

    La sicurezza e l’efficacia di ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm nel trattamento degli episodi maniacali nel disturbo bipolare non sono state valutate in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

    Metodo e durata della somministrazione

    Le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte preferibilmente 1 ora prima dei pasti (la mattina a stomaco vuoto). In caso di effetti collaterali a carico del tratto gastrointestinale dovuti al trattamento, le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte durante o dopo i pasti. Devono essere ingerite intere oppure divise a metà, non devono essere masticate e devono essere assunte con un’abbondante quantità di liquido (ad es. un bicchiere d’acqua).

    La durata del trattamento viene stabilita dal medico curante.

    Attacchi epilettici

    La terapia antiepilettica è sempre una terapia a lungo termine.

    Un medico specialista (un neurologo o un neuropediatra) deve decidere su base individuale la titolazione della dose, la durata del trattamento e l’interruzione della terapia con ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm.

    Generalmente non devono essere tentate riduzioni della dose o interruzioni del trattamento col medicinale finché il paziente non sia stato libero da attacchi per almeno due o tre anni. L’interruzione deve avvenire in forma di riduzione graduale della dose in un arco di tempo compreso fra uno e due anni. Nei bambini può essere permesso aumentare la dose in base ai kg di peso corporeo invece di aggiustare la dose in base all’età, e in questo modo i risultati dell’EEG non dovrebbero deteriorarsi.

    L’esperienza con l’utilizzo a lungo termine di ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm è limitata, soprattutto nei bambini di età inferiore a 6 anni.

    Controindicazioni
  • gravi disfunzioni epatiche
  • bambini
  • porfiria
  • epatopatia
  • disfunzione epatica
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    Interazioni
  • stati descritti
  • antiepilettici
  • anticoagulanti
  • acido acetilsalicilico
  • diazepam
  • epatotossici
  • fenitoina
  • meflochina
  • contraccettivi orali
  • carbamazepina
  • eritromicina
  • interazione
  • sertralina
  • antidepressivi
  • primidone
  • fluoxetina
  • lamotrigina
  • acido valproico
  • agenti
  • dopo
  • zidovudina
  • fenobarbitale
  • barbiturici
  • codeina
  • neurolettici
  • alcol
  • cimetidina
  • anticonvulsivanti
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    Avvertenze

    Bambine/Adolescenti/Donne in età fertile/Gravidanza:

    ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm non deve essere utilizzato in bambine, adolescenti, in donne in età fertile e donne in gravidanza, a meno che i trattamenti alternativi siano inefficaci o non tollerati, a causa del suo elevato potenziale teratogeno e del rischio di disturbi dello sviluppo in neonati esposti in utero al valproato. I rischi e benefici devono essere attentamente riconsiderati durante regolari rivalutazioni del trattamento, in pubertà e con urgenza quando una donna in età fertile trattata con ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm pianifica o inizia una gravidanza.

    Le donne in età fertile devono usare una forma di contraccezione efficace durante il trattamento ed essere informate dei rischi associati all’uso di ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

    Il prescrittore deve accertarsi che alla paziente siano fornite informazioni complete sui rischi nonché i materiali pertinenti, come un opuscolo informativo per la paziente, al fine di aiutare la sua comprensione dei rischi.

    In particolare, il prescrittore deve accertarsi che la paziente comprenda:

    • La natura e la portata dei rischi dell’esposizione in gravidanza, in particolare i rischi teratogeni e i rischi relativi a disturbi dello sviluppo.

    • La necessità di utilizzare una forma di contraccezione efficace.

    • La necessità di un regolare riesame del trattamento.

    • La necessità di consultare rapidamente il suo medico se pensa di iniziare una gravidanza o che vi sia la possibilità di una gravidanza.

    Nelle donne che stanno pianificando una gravidanza, occorre fare il possibile per passare a un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento, se possibile (vedere paragrafo 4.6).

    La terapia con valproato deve essere proseguita solo dopo una rivalutazione dei benefici e dei rischi del trattamento con valproato per la paziente da parte di un medico esperto nella gestione dell’epilessia o del disturbo bipolare.

    Avvertenze

    L’insorgenza di un danno epatico grave si verifica raramente e rara è la comparsa di danno pancreatico.

    Questi danni colpiscono con maggiore frequenza i neonati e i bambini piccoli al di sotto dei 3 anni che sono suscettibili di gravi crisi epilettiche, in particolare quando l’acido valproico è combinato con altri agenti anticonvulsivanti o quando è presente anche un danno cerebrale, un ritardo mentale o una malattia metabolica ereditaria. In questo gruppo di pazienti la somministrazione dell’acido valproico deve essere effettuata con particolare cautela ed in forma di monoterapia.

    Nella maggioranza dei casi il danno epatico si osserva entro i primi sei mesi di terapia, particolarmente tra la seconda e la dodicesima settimana.

    L’esperienza ha dimostrato che dopo il compimento dei 3 anni (soprattutto in pazienti di età superiore ai 10 anni) la frequenza di epatopatia si riduce in modo considerevole.

    Il decorso di queste malattie può essere fatale. L’insorgenza simultanea di epatite e pancreatite aumenta il rischio di un decorso letale.

    Suicidio/pensieri suicidari o peggioramento clinico

    Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici per varie indicazioni sono stati osservati ideazione e comportamento suicidario. Una meta–analisi relativa a studi clinici controllati verso placebo con farmaci antiepilettici ha inoltre mostrato un leggero aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo alla base di questo rischio non è noto, e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento di tale rischio con l’utilizzo di Acido valproico e sodio valproato ratiopharm.

    Pertanto i pazienti devono essere monitorati per possibili segni di ideazione e comportamento suicidario, prendendo in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si prende cura di essi) devono essere avvertiti di informare subito il medico in caso di comparsa di segni di ideazione e comportamento suicidario.

    Segni di danno epatico e/o pancreatico

    Un danno epatico e/o pancreatico grave o letale può essere preceduto da sintomi aspecifici, quali aumento della frequenza e gravità degli attacchi epilettici, compromissione dello stato di coscienza con confusione, agitazione, disturbi del movimento, malessere, astenia, perdita dell’appetito, avversione verso i cibi familiari o l’acido valproico, nausea, vomito, dolori addominali, letargia e, soprattutto in caso di danno epatico, ematomi, epistassi ed edemi locali o generalizzati. I pazienti, soprattutto i neonati e i bambini piccoli, devono essere accuratamente monitorati con particolare attenzione a questa sintomatologia. Se questi sintomi persistono e sono di grave intensità, devono essere effettuati appropriati esami di laboratorio (vedere paragrafo seguente âE.£Misure per una diagnosi precoceâE. ) oltre ad una approfondita visita clinica.

    Il medico curante non deve affidarsi soltanto ai risultati di laboratorio poiché questi ultimi non risultano in tutti i casi al di fuori della norma. Specialmente dopo l’inizio della terapia, gli enzimi epatici possono subire un innalzamento indipendentemente dalla compromissione della funzionalità epatica. Di conseguenza, l’anamnesi e il quadro clinico sono sempre fondamentali per la valutazione dei risultati di laboratorio.

    Misure per una diagnosi precoce del danno epatico e/o pancreatico

    Prima di iniziare il trattamento devono essere resi disponibili: una dettagliata anamnesi, con particolare attenzione a disturbi metabolici, epatopatie, affezioni pancreatiche e coagulopatie, esami clinici e test di laboratorio (per esempio PTT, fibrinogeno, fattori di coagulazione, INR, proteine totali, conta ematica comprendente trombociti, bilirubina, SGOT, SGPT, gamma–GT, lipasi, alfa–amilasi, glicemia).

    Quattro settimane dopo l’inizio del trattamento, devono essere controllati i test di laboratorio dei parametri della coagulazione quali INR e PTT, SGOT, SGPT, bilirubina e amilasi.

    Nei bambini che non presentano sintomi clinici anomali, la conta ematica, compresi trombociti, SGOT e SGPT deve essere controllata ad ogni altra visita.

    Nei pazienti senza segni clinici, ma con test di laboratorio patologici dopo 4 settimane di trattamento, devono essere effettuati controlli di follow–up per tre volte ad intervalli massimi di due settimane e, successivamente, ad intervalli mensili fino al sesto mese di trattamento.

    Nei pazienti di età superiore/uguale a 15 anni e negli adulti, i controlli degli esami clinici e di laboratorio devono essere eseguiti prima dell’inizio della terapia e ad intervalli mensili durante i primi sei mesi di trattamento.

    In generale dopo 12 mesi di trattamento senza risultati anomali, sono considerati sufficienti 2–3 controlli di follow–up ogni anno.

    I genitori devono essere informati sui possibili segni di danno epatico e/o pancreatico e devono essere avvertiti di comunicare immediatamente al medico curante la comparsa di sintomi clinici inusuali, indipendentemente dal prospetto sopra riportato.

    La terapia deve essere immediatamente interrotta se insorge uno dei seguenti sintomi:

    inspiegabile deterioramento delle condizioni generali, segni clinici di danno epatico e/o pancreatico, disturbi della coagulazione, incremento di 2 o 3 volte dei valori di SGPT o SGOT anche in assenza di segni clinici (è da prendere in considerazione l’induzione degli enzimi epatici da parte di farmaci concomitanti), moderato incremento (da 1 a 1,5 volte) di SGPT o di SGOT accompagnato da infezione febbrile acuta, marcata compromissione dei parametri della coagulazione, insorgenza di effetti indesiderati indipendenti dalla dose.

    Ulteriori precauzioni

    L’uso concomitante di acido valproico, sodio valproato e agenti carbapenem non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

    Malattie metaboliche, in particolare enzimopatie ereditarie

    Se si sospetta un disturbo enzimatico nel ciclo dell’urea, devono essere effettuate delle analisi metaboliche prima che il trattamento con acido valproico abbia inizio, in accordo con il rischio di iperammoniemia a seguito dell’acido valproico (vedere anche paragrafo 4.3)

    Quindi se compaiono sintomi quali apatia, sonnolenza, vomito, ipotensione ed aumento della frequenza delle crisi convulsive, devono essere determinati i livelli sierici di ammoniaca e di acido valproico; se necessario la dose del medicinale deve essere ridotta o è richiesta l’interruzione del trattamento con Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm.

    L’interruzione del trattamento deve avvenire mentre si somministra un’adeguata dose di un altro medicinale antiepilettico.

    Occorre notare, che dopo l’inizio della terapia con acido valproico, può verificarsi nausea innocua, talvolta associata a vomito e perdita di appetito, in genere reversibile spontaneamente o dopo la riduzione della dose.

    Ematologia

    E’ opportuno monitorare la conta delle cellule ematiche, inclusa la conta delle piastrine, il tempo di sanguinamento e i test di coagulazione prima di iniziare la terapia, prima di un intervento chirurgico o odontoiatrico ed in caso di ematomi spontanei o emorragie (vedere paragrafo 4.8)

    In caso di assunzione concomitante di antagonisti della vitamina K, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei valori INR.

    Danni al midollo osseo

    I pazienti con precedente danno midollare osseo devono essere rigorosamente tenuti sotto controllo.

    Reazioni del sistema immunitario

    L’acido valproico può, anche se raramente, indurre lupus eritematoso sistemico e causare riacutizzazioni nei casi di lupus eritematoso sistemico esistente. Pertanto nei pazienti con lupus eritematoso sistemico, il beneficio di Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm deve essere valutato in relazione ai possibili rischi. La combinazione di lamotrigina e acido valproico può aumentare il rischio di reazioni cutanee (gravi), soprattutto nei bambini.

    Insufficienza renale ed ipoproteinemia

    Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia deve essere tenuto in considerazione l’aumento dei livelli di acido valproico non legato alle proteine sieriche e, se necessario, la dose deve essere ridotta.

    Aumento di peso

    I pazienti devono essere informati di un possibile aumento di pesocorporeo e delle possibili misure per il controllo dello stesso.

    Poiché l’aumento di peso costituisce un fattore di rischio per la sindrome dell’ovaio policistico, deve essere attentamente monitorato.

    Ormone tiroideo:

    In base alla concentrazione plasmatica, il valproato può spostare gli ormoni tiroidei dai siti di legame con le proteine plasmatiche ed aumentare il loro metabolismo; questopuò portare ad una falsa diagnosi di ipotiroidismo.

    Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta

    Valproato può scatenare o peggiorare i segni clinici di concomitanti malattie mitocondriali causate da mutazioni del DNA mitocondriale oltre che del gene nucleare codificante POLG. In particolare, nei pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni del gene per l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers–Huttenlocher, sono state segnalate con maggior frequenza insufficienza epatica acuta e decessi per epatopatie indotti da valproato.

    Si devono sospettare disturbi associati al gene POLG in pazienti con una storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo di questo genere, compresi a titolo meramente esemplificativo encefalopatia inspiegata, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico alla presentazione, ritardi dello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia assonale sensitivo–motoria, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. Il test della mutazione POLG va effettuato in conformità con la pratica clinica attuale per la valutazione diagnostica di tali disturbi (vedere il paragrafo 4.3).

    Gravidanza

    ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm non deve essere usato in bambine, in adolescenti, in donne in età fertile e donne in gravidanza a meno che gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati. Le donne in età fertile devono usare una forma di contraccezione efficace durante il trattamento. Nelle donne che stanno pianificando una gravidanza, occorre fare il possibile per passare a un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento, se possibile.

    Rischio di esposizione in gravidanza legato al valproato

    Sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia sono associati a esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica che include il valproato è associata a un rischio accresciuto di malformazioni congenite rispetto al valproato in monoterapia.

    Malformazioni congenite

    I dati derivati da una meta–analisi (che includeva registri e studi di coorte) hanno dimostrato che il 10,73% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza soffrono di malformazioni congenite (IC al 95%: 8,16 –13,29). Esiste un rischio maggiore di malformazioni importanti rispetto alla popolazione generale, per la quale il rischio è pari a circa il 2–3%. Il rischio dipende dalla dose ma non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio.

    I dati disponibili dimostrano un’accresciuta incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni più comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l’aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell’organismo.

    Disturbi dello sviluppo

    I dati hanno dimostrato che l’esposizione a valproato in utero può avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio sembra dipendere dalla dose ma, in base ai dati disponibili, non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non è certo e la possibilità di rischio nell’intero corso della gravidanza non può essere esclusa.

    Gli studi su bambini in età prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30–40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacità intellettive, scarse capacità di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria.

    Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in età scolare (6 anni) con anamnesi di esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7–10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno.

    Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine.

    I dati disponibili dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di disturbi dello spettro autistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale di studio.

    Dati limitati suggeriscono che i bambini esposti al valproato in utero potrebbero avere una maggiore probabilità di sviluppare sintomi del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD).

    Bambine, adolescenti e donne in età fertile (vedere sopra e il paragrafo 4.4)

    Se una donna desidera pianificare una gravidanza

    • Durante la gravidanza, le crisi tonico–cloniche materne e lo stato epilettico con ipossia possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e il feto.

    • Nelle donne che stanno pianificando una gravidanza o che sono in gravidanza la terapia a base di valproato deve essere rivalutata

    • Nelle donne che stanno pianificando una gravidanza, occorre fare ogni sforzo possibile per passare a un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento, se possibile.

    La terapia con valproato non deve essere interrotta senza una rivalutazione dei benefici e dei rischi del trattamento con valproato per la paziente da parte di un medico esperto nella gestione dell’epilessia o del disturbo bipolare. Se, a fronte di un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici, il trattamento con valproato viene continuato durante la gravidanza, si raccomanda di:

    • Usare la dose efficace minima e dividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi da assumere nel corso della giornata. L’uso di una formulazione a rilascio prolungato può essere preferibile rispetto al trattamento con altre formulazioni per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche.

    • L’integrazione di acido folico prima della gravidanza potrebbe ridurre il rischio di difetti del tubo neurale comune a tutte le gravidanze. Tuttavia, le prove disponibili non suggeriscono che prevenga i difetti o le malformazioni alla nascita, dovute all’esposizione al valproato.

    • Istituire un monitoraggio prenatale specializzato al fine di rilevare la possibile insorgenza di difetti del tubo neurale o altre malformazioni.

    Rischi per il neonato

    • Molto raramente, sono stati segnalati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato in gravidanza. Tale sindrome emorragica è correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o a una riduzione di altri fattori della coagulazione. È stata segnalata anche afibrinogenemia che potrebbe essere fatale. Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta dalla diminuzione dei fattori della vitamina K indotta da fenobarbital e induttori enzimatici. Di conseguenza, occorre esaminare nei neonati la conta piastrinica, il livello di fibrinogeno plasmatico, i test di coagulazione e i fattori della coagulazione.

    • Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato nel terzo trimestre di gravidanza.

    • Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza.

    • Può insorgere sindrome da astinenza (ad es., in particolare, agitazione, irritabilità, iper–eccitabilità, nervosismo, ipercinesia, disturbi della tonicità, tremore, convulsioni e disturbi alimentari) in neonati le cui madri hanno assunto valproato nell’ultimo trimestre di gravidanza.

    Allattamento

    Il valproato viene escreto nel latte umano con una concentrazione che va dall’1% al 10% dei livelli sierici materni. Nei neonati allattati al seno di donne trattate sono stati osservati disturbi ematologici (vedere paragrafo 4.8).

    Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO ratiopharm tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

    Fertilità

    Sono stati segnalati amenorrea, ovaio policistico e livelli aumentati di testosterone nelle donne che utilizzano valproato (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di valproato può inoltre compromettere la fertilità negli uomini (vedere paragrafo 4.8). Casi clinici indicano che le disfunzioni della fertilità sono reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

    Effetti Collaterali

    Molto comune ≥1/10
    Comune ≥1/100, <1/10
    Non comune ≥1/1000, <1/100
    Raro ≥1/10.000, <1/1000
    Molto raro ≤10.000
    Non nota La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

    Patologie del sistema emolinfopoietico

    Comuni: Trombocitopenia o leucopenia. Sono spesso completamente reversibili in caso di continuazione della terapia e sempre reversibili alla sospensione del trattamento con acido valproico.

    Non comuni: Edema periferico, sanguinamento.

    Rari:

    Ridotta concentrazione di fibrinogeno; nella maggior parte dei casi senza sintomi clinici ed in particolare con alte dosi (il sodio valproato ha un effetto inibitore sulla seconda fase dell’aggregazione piastrinica).

    Molto rari: La compromissione della funzionalità del midollo osseo può portare a linfopenia, neutropenia, pancitopenia o anemia o agranulocitosi.

    Prolungato tempo di sanguinamento, come conseguenza di una ridotta concentrazione di fibrinogeno, disturbi dell’aggregazione piastrinica e/o trombocitopatia dovuta a carenza del fattore VIII/fattore di Von Willebrand (vedere paragrafo 4.4)

    Disturbi del sistema immunitario

    Rari: Lupus eritematoso

    Frequenza non nota:

    Angioedema, sindrome da Rush da Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (sindrome DRESS).

    Disturbi del metabolismo e della nutrizione

    Molto comuni: Iperammoniemia isolata e moderata, senza modificazioni dei parametri di funzionalità epatica, che non richiede l’interruzione della terapia.

    Sono stati riportati inoltre casi di iperammoniemia accompagnati da sintomi neurologici. In questi casi sono necessari ulteriori accertamenti (vedere anche paragrafo 4.3 e 4.4).

    Comuni: Aumento o perdita di peso dipendenti dalla dose, aumento o perdita dell’appetito.

    Molto rari:

    Iponatriemia

    Frequenza non nota:

    Sindrome da Inappropriata Secrezione di ADH (SIADH).

    In uno studio clinico condotto su 75 bambini, è stata osservata una riduzione dell’attività della biotinidasi durante il trattamento con medicinali contenenti acido valproico. Sono stati riportati anche deficit di biotina.

    Disturbi psichiatrici

    Non comuni: Irritabilità, iperattività e confusione, particolarmente all’inizio del trattamento.

    Sono stati osservati casi di allucinazioni.

    Patologie del sistema nervoso

    Comuni: Sonnolenza dipendente dalla dose, tremore o parestesie.

    Affaticamento e sonnolenza, apatia e atassia sono stati comunemente osservati durante il trattamento combinato con altri antiepilettici.

    Non comuni: Cefalea, spasticità, atassia, soprattutto all’inizio del trattamento. E’ stata osservata encefalopatia poco dopo l’assunzione di medicinali contenenti acido valproico. La patogenesi non è stata stabilita e l’encefalopatia è reversibile con la sospensione del medicinale. In alcuni casi sono stati osservati, elevati livelli di ammoniaca e, in terapie di associazione con fenobarbitale, è stato descritto un aumento dei livelli di fenobarbitale.

    Non comuni sono anche casi di stato di incoscienza, culminanti talora con il coma, parzialmente associati ad un aumento della frequenza degli attacchi epilettici. I sintomi si attenuano riducendo la posologia o interrompendo l’assunzione del medicinale. La maggioranza di questi casi si è verificata durante terapia combinata (soprattutto con fenobarbitale) o a seguito di un rapido aumento della dose.

    In casi rari, soprattutto con alte dosi o in caso di terapia combinata con altri antiepilettici, sono state descritte encefalopatia cronica con sintomi neurologici e disturbi della funzione corticale superiore. La patogenesi di tali disturbi non è stata stabilita con precisione.

    Molto rari: Demenza in associazione con atrofia cerebrale, reversibile con l’interruzione dell’assunzione del medicinale.

    E’ stata segnalata l’insorgenza di una sindrome parkinsoniana reversibile.

    Nella terapia a lungo termine con acido valproico in combinazione con altri antiepilettici, in particolare fenitoina, possono manifestarsi segni di danno cerebrale (encefalopatia): aumento degli attacchi epilettici, mancanza di stimoli, stupore, debolezza muscolare (ipotonia muscolare), disturbi motori (discinesia di tipo corea) e alterazioni gravi e generalizzate dell’EEG.

    Frequenza non nota:

    Sedazione, disturbi extrapiramidali.

    Patologie dell’orecchio e del labirinto

    E’ stato osservato tinnito. E’ stata riportata perdita dell’udito reversibile o irreversibile, ma non è stata definita una relazione di causalità con medicinali contenenti acido valproico.

    Patologie vascolari

    Rari: vasculite

    Patologie gastrointestinali

    Non comuni: Ipersalivazione, diarrea. Soprattutto all’inizio della terapia vi sono state segnalazioni non comuni di disturbi gastrointestinali (nausea, mal di stomaco), che di solito scompaiono dopo pochi giorni anche proseguendo la terapia.

    Rari: Danno pancreatico, a volte con esito fatale (vedere paragrafo 4.4)

    Patologie epatobiliari

    Non comuni: Si può verificare disfunzione epatica grave (talvolta fatale) non dipendente dalla dose. Nei bambini, in particolar modo in quelli trattati con terapie combinate con altri antiepilettici, il rischio di danno epatico è notevolmente più elevato (vedere paragrafo 4.4)

    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

    Comuni: Perdita di capelli temporanea dipendente dalla dose, assottigliamento dei capelli.

    Rari: Eritema multiforme

    Molto rari: Gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica tossica o sindrome di Lyell)

    Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

    Sono stati segnalati casi di diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture nei pazienti in terapia a lungo termine con acido valproico. Il meccanismo attraverso il quale l’acido valproico influenza il metabolismo osseo non è stato ancora identificato.

    Patologie renali e urinarie

    Rari: Sindrome di Fanconi (acidosi metabolica, fosfaturia, amminoaciduria, glicosuria) reversibile con la sospensione del trattamento con acido valproico.

    Nei bambini è stata osservata enuresi.

    Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

    Comuni: Mestruazioni irregolari.

    Rari: Amenorrea, dismenorrea, elevati livelli di testosterone e ovaio policistico.

    Patologie congenite, familiari e genetiche

    Frequenza non nota:

    Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.6).

    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

    Molto rari: Ipotermia, reversibile con l’interruzione del trattamento con acido valproico.

    Segnalazione della reazioni avverse sospette

    La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione http//www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

    Eccipienti

    Nucleo della compressa

    Ipromellosa 4000 mPa·

    Ipromellosa 15000 mPa·s

    Acesulfame potassico

    Silice colloidale idrata

    Rivestimento della compressa

    Sodio laurilsolfato

    Dibutile sebacato

    Butile metacrilato copolimero basico

    Magnesio stearato

    Titanio diossido

    Conservazione

    Il medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione