Dermestril 50 (Rottapharm spa)

• POSOLOGIA

Il trattamento viene normalmente iniziato con 1 cerotto di DERMESTRIL 50 da applicare sulla pelle due volte alla settimana in modo da assicurare una somministrazione continua di ormone. Il cerotto deve essere rimosso ogni 3–4 giorni e sostituito da un nuovo cerotto. Sono disponibili tre dosaggi di DERMESTRIL, e cioè DERMESTRIL 25 mcg , 50 mcg e 100 mcg .

Il dosaggio deve essere adattato individualmente durante il trattamento in rapporto all’efficacia o ai sintomi da sovradosaggio (ad esempio comparsa di tensione mammaria e/o insorgenza di sanguinamenti vaginali). Per l’inizio e la continuazione del trattamento dei sintomi postmenopausali, deve essere usata la dose efficace più bassa per il periodo di trattamento più breve possibile (vedere anche paragrafo 4.4).

Nel caso di effetti indesiderati o sintomi di sovradosaggio (es. tensione mammaria e/o sanguinamento vaginale), la dose deve essere ridotta.

Non dovrebbe essere superata la dose massima di 100 mcg al giorno.

Per la terapia di mantenimento si dovrebbe impiegare la dose minima efficace. DERMESTRIL viene usato generalmente per un trattamento ciclico di 3 settimane (6 applicazioni) seguito da una settimana senza terapia. Durante questa settimana possono manifestarsi sanguinamenti vaginali.

Un trattamento continuo, non ciclico, è consigliabile in donne isterectomizzate oppure nei casi in cui severi sintomi da carenza estrogenica ricompaiano durante gli intervalli senza terapia.

DERMESTRIL dovrebbe essere associato ad un progestinico almeno nelle donne con utero intatto, secondo le indicazioni del medico, per esempio come indicato nel seguente schema:

Nelle donne con utero intatto si deve somministrare anche un progestinico approvato per il trattamento aggiuntivo all’estrogeno per almeno 12–14 giorni di ogni mese/ciclo di 28 giorni allo scopo di contrastare lo sviluppo di un’iperplasia o di un carcinoma dell’endometrio dovuti a stimolazione estrogenica (vedi paragrafo 4.4 – Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego).

A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza utero.

Si possono impiegare tre differenti schemi terapeutici:

"Ciclico"

Dermestril è somministrato ciclicamente, con un intervallo di sospensione del trattamento, di solito 21 giorni di trattamento e 7 giorni di sospensione. Il progestinico è solitamente somministrato per 12–14 giorni del ciclo; si può verificare sanguinamento nel periodo di sospensione.

"Continuo sequenziale":

Dermestril è somministrato senza interruzioni. Il progestinico è solitamente somministrato per 12–14 giorni durante ogni mese/ciclo di 28 giorni in maniera sequenziale. Si può verificare sanguinamento nel periodo di sospensione.

"Continuo combinato":

Dermestril ed il progestinico sono somministrati ogni giorno senza interruzione.

Il trattamento con DERMESTRIL può iniziare in qualsiasi momento nelle donne che non siano già sottoposte ad una TOS. Le donne trattate con una terapia ciclica o sequenziale estrogeno/progestinica devono completare il trattamento in corso prima di iniziare il trattamento con DERMESTRIL; il momento più appropriato per iniziare il trattamento con DERMESTRIL è il primo giorno di sanguinamento da sospensione.

Le donne che stanno già facendo uso di una terapia continua combinata estrogeno/progestinica possono passare direttamente al trattamento con DERMESTRIL.

• MODO DI SOMMINISTRAZIONE

Ogni astuccio contiene 8 sistemi terapeutici transdermici (cerotti) confezionati individualmente in bustine.

Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata ed estrarre il cerotto (non usare forbici per evitare di danneggiare il cerotto).

Ogni cerotto di DERMESTRIL è costituito da due parti: il sistema transdermico vero e proprio (contenente il principio attivo) ed un foglio protettivo trasparente avente un rilievo circolare a punti ed un logo bianco.

Tenere il cerotto tra il pollice e l’indice, nella parte più piccola del foglio protettivo delimitata da una tacca, staccare la parte più grande del foglio protettivo con l’altra mano ed eliminarla. Evitare di toccare la parte adesiva del cerotto.

Applicare il cerotto sulla pelle dei fianchi oppure della regione lombare o addominale tenendo sempre il cerotto, nella parte ancora coperta dal foglio protettivo, tra il pollice e l’indice.

Staccare la parte di foglio protettivo ancora rimasta e premere bene su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi. Ripassare di nuovo con un dito lungo i margini per garantire una buona adesione.

La pelle nel luogo dell’applicazione deve essere pulita, asciutta, non unta e non deve presentare arrossamenti o irritazioni.

Per l’applicazione devono essere evitate le parti del corpo che formano grosse pieghe durante i movimenti e le zone corporee dalle quali il cerotto potrebbe staccarsi in seguito a movimenti o sfregamenti.

DERMESTRIL non deve essere applicato sul seno.

I cerotti non devono essere applicati per due volte consecutive nella stessa sede.

DERMESTRIL deve essere sostituito due volte alla settimana in modo da assicurare una somministrazione continua di estradiolo. Ad esempio, se la terapia è iniziata il lunedì o il giovedì, il cerotto deve essere sostituito rispettivamente il giovedì o il lunedì successivo.

Seguendo scrupolosamente le istruzioni, sopra indicate, il cerotto dovrebbe aderire alla pelle senza problemi per un periodo di 4 giorni. Se il cerotto dovesse staccarsi è necessaria la sua sostituzione con un nuovo cerotto. La regolare sostituzione del cerotto dovrebbe avvenire comunque secondo lo schema iniziale. Se nel giorno previsto, per dimenticanza, il cerotto non è stato sostituito si deve provvedere al più presto alla sua sostituzione. Si effettuerà in seguito la regolare applicazione di un nuovo cerotto rispettando le date precedentemente fissate. La mancata assunzione di una o più dosi può aumentare la probabilità che si verifichino sanguinamento e rottura da spotting.

Applicando correttamente il cerotto, il bagno o la doccia non dovrebbero comportare problemi; tuttavia potrebbe staccarsi dopo un bagno molto caldo oppure una sauna. Se ciò dovesse succedere dovrà essere sostituito con uno nuovo. Possibilmente la sauna dovrebbe essere programmata per il giorno stabilito per il cambio del cerotto.

I cerotti usati devono essere piegati con la parte adesiva all’interno ed eliminati.

• Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve iniziare solo in presenza di sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi un’attenta analisi dei rischi e dei benefici dev’essere eseguita almeno su base annuale e la TOS deve essere continuata solo fino a quando i benefici superano i rischi.

• L’evidenza riguardante i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura è limitata. A causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, tuttavia, il bilancio dei rischi e benefici per queste donne può essere più favorevole che per le donne di età più avanzata.

Esame medico e controlli successivi

Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso. Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne devono essere avvisate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno (vedere sotto "cancro al seno").

Indagini cliniche, incluso l’utilizzo di strumenti di imaging appropriati, ad es. la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso.

Condizioni che necessitano di un particolare controllo

Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere sottoposta a stretto controllo. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con DERMESTRIL, in particolare:

• leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi;

• fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito);

• fattori di rischio per tumori estrogeno–dipendenti (es. eredità di primo grado per carcinoma mammario);

• ipertensione;

• epatopatie (es. adenoma epatico);

• diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;

• colelitiasi;

• emicrania o cefalea (grave);

• lupus eritematoso sistemico;

• anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere di seguito);

• epilessia;

• asma;

• otosclerosi.

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Motivi per un’immediata interruzione del trattamento

Il trattamento deve essere immediatamente interrotto nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi:

• ittero o deterioramento della funzione epatica;

• aumento significativo della pressione arteriosa;

• insorgenza di cefalea di tipo emicranico;

• gravidanza.

Iperplasia endometriale e carcinoma

• Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma aumenta se gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L’aumento di rischio di cancro endometriale tra le utilizzatrici di soli estrogeni è da 2 a 12 volte superiore rispetto alle non utilizzatrici, a seconda della durata di trattamento e della dose di estrogeni (vedi paragrafo 4.8). Dopo aver sospeso il trattamento il rischio rimane elevato per almeno 10 anni. L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni al mese/ciclo di 28 giorni o la terapia estro–progestinica combinata continua nelle donne non isterectomizzate riduce fortemente questo rischio. Per i cerotti che rilasciano più di 50 mcg al giorno, la sicurezza endometriale dei progestinici aggiunti non è stata studiata.

• Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi

di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali eventi devono essere analizzate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.

• Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di focolari residui di endometriosi, perciò l’aggiunta di progestinici alla TOS con estrogeni deve essere considerata nelle donne sottoposte ad isterectomia dovuta ad endometriosi specialmente in caso di endometriosi residua.

Cancro al seno

L’evidenza complessiva suggerisce un rischio maggiore di cancro al seno nelle donne che assumono la TOS estro–progestinica combinata e possibilmente anche la TOS a base di soli estrogeni, a seconda della durata di assunzione della TOS.

Terapia estro–progestinica combinata

La sperimentazione controllata vs. placebo, randomizzata, lo studio Women’s Health Initiative (WHI) e studi epidemiologici sono coerenti nel riscontrare un rischio maggiore di cancro al seno nelle donne che assumono per la TOS estro–progestinici combinati, che diventa evidente dopo circa 3 anni (vedi Paragrafo 4.8).

Terapia a base di soli estrogeni

Lo studio WHI non ha rilevato alcun aumento del rischio di cancro al seno nelle donne isterectomizzate che utilizzano la TOS di soli estrogeni. Studi osservazionali hanno per lo più riportato un lieve aumento del rischio di avere diagnosticato un cancro al seno, che è sostanzialmente inferiore a quello riscontrato nelle utilizzatrici di combinazioni estro–progestiniche (vedi sezione paragrafo 4.8).

Un rischio eccessivo diviene evidente in alcuni anni di utilizzo ma torna alle condizioni pretrattamento in pochi anni (al massimo cinque) dalla sospensione.

La TOS, in particolare il trattamento estro–progestinico combinato, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può influire negativamente sulla rilevazione radiologica del cancro al seno.

Carcinoma ovarico

Il cancro ovarico è molto più raro del cancro al seno. L’uso a lungo termine (almeno 5–10 anni) di prodotti per la TOS a base di soli estrogeni è stato associato a un rischio leggermente maggiore di cancro ovarico (vedi paragrafo 4.8).

Alcuni studi che includono lo studio WHI suggeriscono che l’uso a lungo termine della TOS combinata può conferire un rischio analogo, o leggermente minore (vedi paragrafo 4.8).

Tromboembolismo venoso

La TOS è associata a un rischio di 1.3 – 3 volte di sviluppare il tromboembolismo venoso (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare. L’occorrenza di un tale evento è più probabile che accada nel primo anno di TOS piuttosto che successivamente (vedi paragrafo 4.8).

Le pazienti con un’anamnesi di tromboembolismo venoso o con stati trombofilici noti sono a maggior rischio di TEV e la TOS può aggiungersi a questo rischio. La TOS è quindi controindicata in queste pazienti (vedi paragrafo 4.3).

Fattori di rischio generalmente riconosciuti per il TEV includono l’utilizzo di estrogeni, l’età avanzata, l’alta chirurgia, l’immobilizzazione prolungata, l’obesità (BMI > 30 kg/m²), il periodo di gravidanza/postpartum, il lupus eritematoso sistemico (SLE), e il cancro. Non c’è consenso in merito al possibile ruolo delle vene varicose nel TEV.

Come in tutti i pazienti postoperatori, devono essere considerate delle misure profilattiche al fine di prevenire il TEV successivamente a interventi chirurgici. Se è necessario che a un intervento di chirurgia elettiva segua l’immobilizzazione prolungata, si raccomanda di sospendere temporaneamente la TOS per un periodo da 4 a 6 settimane prima dell’intervento. Non ricominciare il trattamento finché la donna non ha recuperato la completa mobilità.

Nelle donne senza alcuna storia personale di TEV, ma con una parentela di primo grado avente una storia di trombosi in giovane età, lo screening può essere proposto dopo attenta consulenza riguardante le sue limitazioni (solo una parte di difetti trombofilici viene identificata tramite lo screening). Se viene identificato un difetto trombofilico che si isola con la trombosi tra i membri della famiglia o se l’alterazione è ’grave’ (ad es. mancanze di antitrombina, proteina S o proteina C o una combinazione di carenze) Dermestril deve essere usato soltanto dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio.

Le donne già trattate con terapia anticoagulante cronica richiedono attenta considerazione del rischio–beneficio dell’uso della TOS.

Se dopo aver iniziato la terapia si sviluppa TEV, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere state informate di contattare immediatamente il proprio medico qualora riscontrino un potenziale sintomo tromboembolico (ad es. gonfiore doloroso di una gamba, dolore improvviso al torace, dispnea).

Patologia cardiaca coronarica (CAD)

Gli studi controllati randomizzati non hanno evidenziato alcuna protezione dall’infarto miocardico nelle donne con o senza CAD esistente che hanno ricevuto terapia combinata estro–progestinica o la TOS di soli estrogeni.

Terapia estro–progestinica combinata

Il rischio relativo di CAD durante l’uso di TOS estro–progestinica combinata aumenta leggermente. Poiché il rischio assoluto in condizioni basali di CAD dipende fortemente dall’età, il numero di casi extra dovuti all’uso di estrogeni+progestinici è molto basso nelle donne sane vicine alla menopausa, ma aumenterà con l’avanzare dell’età.

Terapia di soli estrogeni

I dati controllati randomizzati non hanno rilevato alcun maggior rischio di CAD nelle donne isterectomizzate che assumono la terapia di soli estrogeni

Ictus

La terapia combinata estro–progestinica e quella di soli estrogeni sono associate ad un aumento del rischio di ictus ischemico fino a 1.5 volte. Il rischio relativo non cambia con l’età o col tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus in condizioni basali dipende fortemente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che utilizzano la TOS aumenterà con l’età (vedi paragrafo 4.8).

Altre condizioni

• Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente osservate. Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere attentamente monitorate poiché si prevede un aumento dei livelli circolanti del principio attivo presente in DERMESTRIL.

• Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante terapia estrogenica o TOS poiché in questa condizione sono stati riportati rari casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.

• Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l’ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo circolante misurato dalla proteina legante lo iodio (PBI), dai livelli di T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione su resina di T3 è ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate. Altre proteine leganti, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono aumentare e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere e biologicamente attive risultano immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina).

L’uso della TOS non migliora la funzione cognitiva. C’è una certa evidenza di aumento del rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare la TOS continua combinata o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.

Gravidanza

DERMESTRIL non è indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con DERMESTRIL, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indicano che l’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non determina effetti teratogeni o fetotossici. Allattamento

DERMESTRIL non è indicato durante l’allattamento.

Più di 700 pazienti sono state trattate con il prodotto durante studi clinici.

Circa 10–15% delle pazienti trattate con DERMESTRIL negli studi clinici hanno avuto reazioni avverse sistemiche le quali erano lievi e transitorie. Tensione mammaria è stata riportata nel 20–35% delle pazienti. Reazioni locali al sito di applicazione, principalmente eritema lieve con o senza prurito, si sono osservati nel 10–25% delle pazienti.

Reazioni avverse gravi associate all’uso della TOS sono inoltre menzionate nella sezione 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.

La tabella seguente riporta le reazioni avverse, che sono state osservate nelle utilizzatrici di TOS in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOCs).

Il termine MedDRA più appropriato è utilizzato per descrivere una determinata reazione ed i suoi sinonimi e le relative condizioni.

Rischio di cancro al seno

Un aumento del rischio fino a 2 volte di diagnosi di cancro al seno viene riportato nelle donne che assumono la terapia estro–progestinica combinata per oltre 5 anni.

Un aumento del rischio nelle utilizzatrici della terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente inferiore rispetto a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estro–progestiniche.

Il livello di rischio dipende dalla durata dell’uso (vedi paragrafo 4.4).

Vengono presentati i risultati del più ampio studio randomizzato controllato vs. placebo (studio WHI) e del maggiore studio epidemiologico (MWS).

Million Women study – Rischio addizionale stimato di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo dopo 5 anni di utilizzo

#Rapporto di rischio complessivo. Il rapporto di rischio non e costante ma aumenta con l’aumentare della durata.

Nota: poiche l’incidenza di background del cancro al seno differisce per paese UE, il numero di casi addizionali di cancro al seno differisce per paese UE, il numero di casi addizionali di cancro al seno cambierà in proporzione. Abbiamo infine deciso di includere di nuovo i dati della tabella 2 del Million Women study.

1 Ripreso dall’incidenza in condizioni basali nei paesi sviluppati

Studi WHI per gli Stati Uniti – Rischio addizionale di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo

‡Quando l’analisi si è limitata a donne che non hanno assunto la TOS prima dello studio non si è evidenziato alcun aumento di rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era superiore rispetto alle donne che non l’avevano assunta.

2 Studi WHI sulle donne senza utero, che non hanno mostrato un aumento del rischio di cancro al seno

Cancro dell’endometrio

Donne in postmenopausa con utero

Il rischio di cancro endometriale è circa 5 su ogni 1000 donne con utero che non assumono la TOS.

Nelle donne con utero, l’uso della TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché aumenta il rischio di cancro endometriale (vedi paragrafo 4.4).

A seconda della durata dell’uso di soli estrogeni e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di cancro endometriale negli studi epidemiologici variava tra 5 e 55 casi extra diagnosticati in ogni 1000 donne di età tra 50 e 65 anni.

L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nel Million Women Study l’uso per cinque anni della TOS combinata (sequenziale o continua) non ha aumentato il rischio di cancro endometriale (RR di 1.0 (0.8 – 1.2)).

Rischio di cancro ovarico

L’uso a lungo termine della TOS a base di soli estrogeni e della TOS combinata estro progestinica è stato associato a un leggero aumento del rischio di cancro ovarico. Nel MWS 5 anni di TOS sono risultati in 1 caso extra su 2500 utilizzatrici.

Rischio di tromboembolismo venoso

La TOS è associata a un aumento del rischio relativo pari a 1.3 – 3 volte di sviluppare il tromboembolismo venoso (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare. L’occorrenza di un tale evento è più probabile nel primo anno di utilizzo della TOS (vedi paragrafo 4.4). Sono stati presentati i risultati degli studi WHI:

Studi WHI – Rischio addizionale di TEV in un periodo di utilizzo di 5 anni

3 Studio sulle donne senza utero

Rischio di malattia coronarica

Il rischio di malattia coronarica aumenta leggermente nelle utilizzatrici della TOS combinata estro–progestinica in età superiore a 60 anni (vedi paragrafo 4.4).

Rischio di ictus ischemico

L’uso della terapia a base di soli estrogeni ed estro–progestinica è associata ad un aumento del rischio relativo di ictus ischemico fino a 1.5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS.

Questo rischio relativo non dipende né dall’età né dalla durata d’impiego, ma poiché il rischio nelle condizioni basali è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono la TOS aumenterà con l’età, vedi paragrafo 4.4.

Studi WHI combinati – Rischio addizionale di ictus ischemico4 su 5 anni di utilizzo di utilizzo

4 non è stata fatta alcuna differenziazione tra l’ictus ischemico e l’ictus emorragico.

Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l’uso di un trattamento estrogeno–progestinico :

• colecistopatia;

• malattie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.

• Probabile demenza sopra i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

Matrice adesiva contenente estradiolo: copolimeri acrilici. Pellicola di supporto: polietilene tereftalato laccato.

I sistemi transdermici sono coperti da un foglio protettivo trasparente di poliestere che viene staccato prima dell’uso.

DERMESTRIL deve essere conservato, nelle bustine chiuse, a temperatura inferiore a 25°C.