Adulti
4–6 compresse da 200 mg; 2–3 compresse da 500 mg; 8–12 ml di soluzione al giorno (in due–tre somministrazioni). Bambini: 20–30 mg per kg di peso al giorno in due–tre somministrazioni.
Bambine, adolescenti, donne in età fertile e donne in gravidanza
DEPAMAG deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia. Il trattamento deve essere iniziato solo se gli altri trattamenti sono inefficaci o non tollerati (vedere paragrafo 4.4 e 4.6) e i benefici e i rischi devono essere attentamente riconsiderati durante regolari rivalutazioni del trattamento. Preferibilmente, DEPAMAG deve essere prescritto in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile come formulazione a rilascio prolungato per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche. La dose giornaliera deve essere divisa in almeno due singole dosi.
Bambine/Adolescenti/Donne in età fertile/Gravidanza
DEPAMAG non deve essere utilizzato in bambine, adolescenti, in donne in età fertile e donne in gravidanza, a meno che i trattamenti alternativi siano inefficaci o non tollerati, a causa del suo elevato potenziale teratogeno e del rischio di disturbi dello sviluppo in neonati esposti in utero al valproato. I rischi e benefici devono essere attentamente riconsiderati durante regolari rivalutazioni del trattamento, in pubertà e con urgenza quando una donna in età fertile trattata con DEPAMAG pianifica o inizia una gravidanza.
Le donne in età fertile devono usare una forma di contraccezione efficace durante il trattamento ed essere informate dei rischi associati all’uso di DEPAMAG durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Il prescrittore deve accertarsi che alla paziente siano fornite informazioni complete sui rischi nonché i materiali pertinenti, come un opuscolo informativo per la paziente, al fine di aiutare la sua comprensione dei rischi.
In particolare, il prescrittore deve accertarsi che la paziente comprenda:
• La natura e la portata dei rischi dell’esposizione in gravidanza, in particolare i rischi teratogeni e i rischi relativi a disturbi dello sviluppo.
• La necessità di utilizzare una forma di contraccezione efficace.
• La necessità di un regolare riesame del trattamento.
• La necessità di consultare rapidamente il suo medico se pensa di iniziare una gravidanza o che vi sia la possibilità di una gravidanza.
Nelle donne che stanno pianificando una gravidanza, occorre fare il possibile per passare a un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento, se possibile (vedere paragrafo 4.6).
La terapia con valproato deve essere proseguita solo dopo una rivalutazione dei benefici e dei rischi del trattamento con valproato per la paziente da parte di un medico esperto nella gestione dell’epilessia.
Epatopatie
E’ stato eccezionalmente riportato un grave danno epatico che talvolta si è rivelato fatale. I pazienti più a rischio, soprattutto in caso di terapia anticonvulsiva multipla, sono i neonati ed i bambini sotto i tre anni con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e/o con malattia metabolica o degenerativa congenita. Dopo il compimento dei tre anni l’incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l’età.
Nella maggior parte dei casi il danno epatico si è verificato durante i primi sei mesi di terapia.
I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce. In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio, devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono precedere l’ittero: ricomparsa degli attacchi epilettici; sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale.
I pazienti (o i loro genitori, se questi sono bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni sopra riportati. Oltre ai controlli clinici, dovrà essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalità epatica.
La funzionalità epatica deve essere controllata periodicamente durante i primi sei mesi di terapia. Tra le analisi abituali le più pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una percentuale di attività protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento dei livelli di bilirubina e aumento delle transaminasi) richiede l’interruzione della terapia con valproato. Come precauzione e in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poiché metabolizzati per la stessa via.
Prima dell’inizio della terapia devono essere eseguiti test di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3) che, periodicamente, devono essere ripetuti durante i primi sei mesi, soprattutto nei pazienti a rischio.
Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici, si possono notare aumenti degli enzimi epatici particolarmente all’inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio più approfondite (compreso il tempo di protrombina), si può inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi.
La prescrizione di una monoterapia è raccomandata nei bambini al di sotto dei tre anni, ma il beneficio potenziale deve essere valutato prima dell’inizio della terapia in confronto all’elevato rischio di danno epatico in questi pazienti. L’uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei tre anni per il rischio di epatotossicità.
Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell’inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti con insufficienza renale è necessario tenere conto dell’aumento dei livelli sierici di acido valproico libero e diminuire di conseguenza la posologia.
Sebbene siano state solo eccezionalmente riscontrate malattie immunitarie durante l’uso di valproato, è bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico.
Poiché sono stati riportati dei casi eccezionali di pancreatite, è raccomandabile che nei pazienti con dolore addominale acuto venga dosata l’amilasemia.
Qualora si sospetti un ciclo dell’urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l’iperammoniemia, poiché con valproato è possibile un peggioramento.
Durante il trattamento terapeutico è opportuno che venga controllata periodicamente la magnesiemia.
Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta–analisi di trials clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario.
Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di incremento di rischio con DEPAMAG.
Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) dovrebbero essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano i segni di ideazione o comportamento suicidari.
Non si raccomanda l’uso concomitante di acido valproico/sodio valproato e carbapenemi (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta
Valproato può scatenare o peggiorare i segni clinici di concomitanti malattie mitocondriali causate da mutazioni del DNA mitocondriale oltre che del gene nucleare codificate POLG. In particolare, nei pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni del gene per l’enzima mitocondriale polimerasi y (POLG), per esempio la sindrome di Alpers–Huttenlocher, sono state segnalate con maggior frequenza insufficienza epatica acuta e decessi per epatopatie indotti da valproato.
Si devono sospettare disturbi associati al gene POLG in pazienti con una storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo di questo genere, compresi a titolo meramente esemplificativo encefalopatia inspiegata, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico alla presentazione, ritardi dello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia assonale sensitivo–motoria, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. Il test della mutazione POLG va effettuato in conformità con la pratica clinica attuale per la valutazione diagnostica di tali disturbi (vedere paragrafo 4.3).
DEPAMAG non deve essere usato in bambine, adolescenti, donne in età fertile e donne in gravidanza a meno che gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati. Le donne in età fertile devono usare una forma di contraccezione efficace durante il trattamento. Nelle donne che stanno pianificando una gravidanza, occorre fare il possibile per passare a un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento, se possibile.
Rischio di esposizione in gravidanza legato al valproato
Sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia sono associati a esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica che include il valproato è associata a un rischio accresciuto di malformazioni congenite rispetto al valproato in monoterapia.
Malformazioni congenite
I dati derivati da una meta–analisi (che includeva registri e studi di coorte) hanno dimostrato che il 10,73% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza soffrono di malformazioni congenite (IC al 95%: 8,16 –13,29). Esiste un rischio maggiore di malformazioni importanti rispetto alla popolazione generale, per la quale il rischio è pari a circa il 2–3%. Il rischio dipende dalla dose ma non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio.
I dati disponibili dimostrano un’aumentata incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni più comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l’aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell’organismo.
Disturbi dello sviluppo
I dati hanno dimostrato che l’esposizione a valproato in utero può avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio sembra dipendere dalla dose ma, in base ai dati disponibili, non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non è certo e la possibilità di rischio nell’intero corso della gravidanza non può essere esclusa.
Gli studi su bambini in età prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30–40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacità intellettive, scarse capacità di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria.
Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in età scolare (6 anni) con anamnesi positiva per esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7–10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno.
Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine.
I dati disponibili dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a un rischio aumentato di disturbi dello spettro autistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale di studio.
Dati limitati suggeriscono che i bambini esposti al valproato in utero potrebbero avere una maggiore probabilità di sviluppare sintomi del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (attention deficit / hyperactivity disorder, ADHD).
Bambine, adolescenti e donne in età fertile (vedere sopra e il paragrafo 4.4).
Se una donna desidera pianificare una gravidanza
• Durante la gravidanza, le crisi tonico–cloniche materne e lo stato epilettico con ipossia possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e il feto.
• Nelle donne che stanno pianificando una gravidanza o che sono in gravidanza la terapia a base di valproato deve essere rivalutata.
• Nelle donne che stanno pianificando una gravidanza, occorre fare ogni sforzo possibile per passare a un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento, se possibile.
La terapia con valproato non deve essere interrotta senza una rivalutazione dei benefici e dei rischi del trattamento con valproato per la paziente da parte di un medico esperto nella gestione dell’epilessia. Se, a fronte di un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici, il trattamento con valproato viene continuato durante la gravidanza, si raccomanda di:
• Usare la dose efficace minima e dividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi da assumere nel corso della giornata. L’uso di una formulazione a rilascio prolungato può essere preferibile rispetto al trattamento con altre formulazioni per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche.
• L’integrazione di acido folico prima della gravidanza potrebbe ridurre il rischio di difetti del tubo neurale comune a tutte le gravidanze. Tuttavia, le prove disponibili non suggeriscono che prevenga i difetti o le malformazioni alla nascita, dovute all’esposizione al valproato.
• Istituire un monitoraggio prenatale specializzato al fine di rilevare la possibile insorgenza di difetti del tubo neurale o altre malformazioni.
Rischi per il neonato
• Molto raramente, sono stati segnalati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato in gravidanza. Tale sindrome emorragica è correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o a una riduzione di altri fattori della coagulazione. È stata segnalata anche afibrinogenemia che potrebbe essere fatale. Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta dalla diminuzione dei fattori della vitamina K indotta da fenobarbital e induttori enzimatici. Di conseguenza, occorre esaminare nei neonati la conta piastrinica, il livello di fibrinogeno plasmatico, i test di coagulazione e i fattori della coagulazione.
• Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato nel terzo trimestre di gravidanza.
• Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza.
• Può insorgere sindrome da astinenza (ad es., in particolare, agitazione, irritabilità, iper–eccitabilità, nervosismo, ipercinesia, disturbi della tonicità, tremore, convulsioni e disturbi alimentari) in neonati le cui madri hanno assunto valproato nell’ultimo trimestre di gravidanza.
Allattamento
Il valproato viene escreto nel latte umano con una concentrazione che va dall’1% al 10% dei livelli sierici materni. Nei neonati allattati al seno di donne trattate sono stati osservati disturbi ematologici (vedere paragrafo 4.8).
Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con DEPAMAG tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Sono stati segnalati amenorrea, ovaio policistico e livelli aumentati di testosterone nelle donne che utilizzano valproato (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di valproato può inoltre compromettere la fertilità negli uomini (vedere paragrafo 4.8). Casi clinici indicano che le disfunzioni della fertilità sono reversibili dopo l’interruzione del trattamento.
Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.6).
Rari casi di epatite (vedere paragrafo 4.4).
Stati confusionali o convulsivi: qualche caso di stato stuporoso è stato descritto durante la terapia con l’acido valproico; erano casi isolati o associati ad un aumento dell’incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l’interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati soprattutto durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato.
Disturbi digestivi (nausea, gastralgia) si verificano frequentemente in alcuni pazienti all’inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento.
Spesso sono stati riportati effetti indesiderati transitori e/o dose–dipendenti: perdita dei capelli, fine tremore posturale.
Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno o di allungamento del tempo di sanguinamento, generalmente senza segni clinici associati e in particolare con alte dosi (il valproato ha un effetto inibitore sulla seconda fase dell’aggregazione piastrinica).
Comparsa frequente di: trombocitopenia, rari casi di anemia, leucopenia o pancitopenia.
Sono stati occasionalmente riportati casi di pancreatite, talvolta letale.
E’ stata riportata la comparsa di vasculiti.
Può frequentemente presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalità epatica e ciò non deve essere causa di interruzione del trattamento.
Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si può avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindrome encefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed è caratterizzata da perdita della coscienza, e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici. Può comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall’inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato. L’encefalopatia non è dose–correlata, e i cambiamenti dell’EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche.
Può verificarsi aumento di peso; sono state anche riportate amenorrea e mestruazioni irregolari.
Raramente è stata riportata perdita dell’udito, sia reversibile che irreversibile; comunque non è stato stabilito un rapporto causa–effetto.
Rash, irritabilità (occasionalmente aggressività, iperattività e disturbi comportamentali), ipoplasia dei globuli rossi, riduzione del fibrinogeno.
Sono stati riportati anche casi di sindrome di Stevens–Johnson e di necrolisi epidermica tossica.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Compresse gastroresistenti da 200 mg e 500 mg
Idrossipropilcellulosa, carbossimetilcellulosa sodica, silice precipitata, talco, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, cellulosa acetoftalato, dietile ftalato, dimeticone 350, idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole 6000.
Soluzione orale al 10%
Acqua depurata F.U.
Nessuna precauzione particolare per la conservazione.