Adulti (inclusi gli anziani)
La dose raccomandata di Combodart è una capsula (0,5 mg/0,4 mg) da assumere per via orale circa 30 minuti dopo lo stesso pasto ogni giorno. Le capsule devono essere deglutite intere e non devono essere masticate o aperte. Il contatto con il contenuto della capsula di dutasteride che si trova all’interno della capsula a rivestimento rigido può provocare un’irritazione della mucosa orofaringea.
Se appropriato, Combodart può essere usato per sostituire dutasteride e tamsulosina cloridrato usate assieme nell’attuale duplice terapia per semplificare il trattamento.
Se clinicamente appropriato, si può prendere in considerazione un passaggio diretto dalla monoterapia con dutasteride o con tamsulosina cloridrato a Combodart.
Compromissione renale
L’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di dutasteride–tamsulosina non è stato studiato. Non è previsto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di dutasteride–tamsulosina non è stato studiato pertanto si deve usare cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). L’uso di Combodart è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).
La terapia di combinazione deve essere prescritta dopo un’attenta considerazione del rischio beneficio a causa del potenziale aumento del rischio di eventi avversi (inclusa l’insufficienza cardiaca) e dopo la considerazione di opzioni terapeutiche alternative incluse le monoterapie.
Insufficienza cardiaca
In due studi clinici di 4 anni, l’incidenza di insufficienza cardiaca (un termine composito che si riferisce a eventi segnalati, principalmente insufficienza cardiaca e insufficienza cardiaca congestizia) è stata superiore tra i soggetti trattati con la combinazione di dutasteride e un alfa bloccante soprattutto tamsulosina, rispetto a quella riscontrata tra i soggetti non trattati con la combinazione. In questi due studi l’incidenza di insufficienza cardiaca è stata bassa (≤1%) e variabile tra gli studi (vedere paragrafo 5.1).
Effetti sull’antigene specifico prostatico (PSA) e la rilevazione del cancro alla prostata
Nei pazienti deve essere eseguita un’esplorazione rettale come pure altre valutazioni per il cancro alla prostata o altre condizioni che possano causare gli stessi sintomi dell’iperplasia prostatica benigna, prima di iniziare il trattamento con Combodart e in seguito periodicamente.
La concentrazione sierica dell’antigene specifico prostatico (PSA) è un importante componente per rilevare la presenza di un cancro alla prostata. Combodart determina una diminuzione della concentrazione media dei livelli sierici di PSA di circa il 50% dopo 6 mesi di trattamento.
I pazienti in trattamento con Combodart devono avere una nuova valutazione del PSA basale stabilita dopo 6 mesi di trattamento con Combodart. In seguito si raccomanda di controllare i valori di PSA regolarmente.
Qualsiasi aumento confermato rispetto al livello più basso di PSA durante il trattamento con Combodart può segnalare la presenza di cancro alla prostata (in particolare cancro di grado elevato) o la mancata compliance alla terapia con Combodart e deve essere attentamente valutato anche se tali valori sono ancora all’interno dell’intervallo normale per gli uomini che non assumono un inibitore della 5α reduttasi (vedere paragrafo5.1). Nell’interpretazione di un valore di PSA per un paziente che assume dutasteride, devono essere valutati per il confronto i valori di PSA precedenti.
Il trattamento con Combodart non interferisce con l’uso del PSA come strumento per supportare la diagnosi di un cancro alla prostata dopo che un nuovo valore basale è stato stabilito (vedere paragrafo 5.1).
I livelli sierici totali di PSA tornano al valore di base entro 6 mesi dall’interruzione del trattamento. Il rapporto tra frazione libera e PSA totale rimane costante anche sotto l’effetto di Combodart. Se il medico sceglie di usare la percentuale libera di PSA per diagnosticare il cancro alla prostata in uomini trattati con Combodart, non è necessario nessun aggiustamento dei valori.
Cancro alla prostata e tumori di grado elevato
I risultati di uno studio clinico (lo studio REDUCE) in uomini ad elevato rischio di cancro alla prostata hanno rilevato un’incidenza maggiore di cancro alla prostata con punteggio Gleason 8–10 negli uomini trattati con dutasteride rispetto a quelli trattati con placebo. La relazione tra dutasteride e cancro alla prostata di grado elevato non è chiara. Gli uomini che assumono Combodart devono essere regolarmente valutati per il rischio di cancro alla prostata, compreso l’esame del PSA (vedere paragrafo 5.1).
Compromissione renale
Il trattamento di pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) deve essere considerato con cautela poiché tali soggetti non sono stati valutati.
Ipotensione
Ortostatica: come con altri alfa bloccanti, durante il trattamento con tamsulosina si può avere una riduzione della pressione sanguigna che, come conseguenza, raramente può dar luogo ad una sincope. Ai pazienti che iniziano la terapia con Combodart deve essere raccomandato di sedersi o sdraiarsi ai primi segni di ipotensione ortostatica (capogiri, debolezza) fino alla scomparsa dei sintomi.
Al fine di ridurre al minimo il potenziale sviluppo di ipotensione posturale il paziente in terapia con alfa bloccanti deve essere stabile dal punto di vista emodinamico, prima di iniziare l’uso di inibitori della PDE5.
Sintomatica: si consiglia cautela quando agenti bloccanti alfa adrenergici, inclusa tamsulosina, vengono somministrati insieme agli inibitori della PDE5 (ad esempio sildenafil, tadalafil, vardenafil). Antagonisti degli adrenorecettori alfa e inibitori della PDE5 sono entrambi vasodilatatori che possono abbassare la pressione sanguigna. L’impiego concomitante di queste due classi di farmaci può potenzialmente causare ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.5).
Sindrome intraoperatoria dell’iride a bandiera
Durante l’intervento chirurgico di cataratta, in alcuni pazienti in corso di trattamento o precedentemente trattati con tamsulosina è stata osservata la sindrome intraoperatoria dell’iride a bandiera (IFIS, una variante della pupilla piccola). L’IFIS può portare ad un incremento delle complicanze procedurali durante l’operazione. Non è pertanto raccomandato di iniziare la terapia con Combodart in pazienti nei quali è programmato un intervento chirurgico di cataratta.
Durante la valutazione pre–operatoria, il chirurgo e l’oculista devono considerare se i pazienti in attesa di intervento chirurgico di cataratta sono in trattamento o sono stati trattati con Combodart in modo da assicurare che vengano messe in atto appropriate misure per gestire l’IFIS durante l’intervento.
La sospensione della tamsulosina 1–2 settimane prima dell’intervento chirurgico di cataratta è considerato utile sulla base di evidenze aneddotiche, ma il beneficio e la durata dell’interruzione della terapia prima dell’intervento chirurgico di cataratta non sono ancora stati stabiliti.
Capsule non integre
La dutasteride viene assorbita attraverso la cute, pertanto donne, bambini ed adolescenti devono evitare il contatto con capsule non integre (vedere paragrafo 4.6). In caso di contatto con capsule non integre, l’area interessata deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone.
Inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6
La somministrazione concomitante di tamsulosina cloridrato con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. chetoconazolo) o in misura minore, con potenti inibitori del CYP2D6 (ad es. paroxetina) può aumentare l’esposizione alla tamsulosina (vedere paragrafo 4.5). Tamsulosina cloridrato non è pertanto raccomandata nei pazienti che assumono potenti inibitori del CYP3A4 e deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono un potente inibitore del CYP2D6 (ad es. paroxetina).
Tamsulosina cloridrato deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono un moderato inibitore del CYP3A4 (ad es. eritromicina) in combinazione con inibitori potenti (ad es.paroxetina) o moderati (ad es. terbinafina) del CYP2D6 o nei pazienti noti per essere lenti metabolizzatori del CYP2D6.
Compromissione epatica
Combodart non è stato studiato in pazienti con malattia epatica. Si deve usare cautela nella somministrazione di Combodart a pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2, paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2).
Eccipienti
Questo medicinale contiene il colorante giallo tramonto (E110) che può causare reazioni allergiche.
Neoplasia alla mammella
E’ stato segnalato cancro alla mammella negli uomini trattati con dutasteride negli studi clinici e durante il periodo successivo alla commercializzazione (vedere paragrafo 5.1). I medici devono istruire i loro pazienti a segnalare tempestivamente qualsiasi variazione del tessuto della mammella come noduli o secrezione del capezzolo. Attualmente non è chiaro se vi sia una relazione causale tra l’insorgenza del cancro della mammella maschile e l’impiego a lungo termine di dutasteride.
L’uso di Combodart è controindicato nelle donne. Non vi sono stati studi per verificare gli effetti di Combodart sulla gravidanza, l’allattamento e la fertilità. I seguenti paragrafi riflettono le informazioni disponibili derivanti da studi sui singoli componenti (vedere paragrafo 5.3).
Fertilità
È stato riportato che dutasteride interferisce sulle caratteristiche del seme (riduzione della conta spermatica, del volume del seme e della motilità spermatica) nel soggetto sano (vedere paragrafo 5.1). Non si può escludere la possibilità di una riduzione della fertilità maschile.
Gli effetti di tamsulosina cloridrato sulla conta spermatica e la funzione spermatica non sono stati valutati.
Gravidanza
Come altri inibitori della 5–alfa reduttasi, dutasteride inibisce la conversione del testosterone a diidrotestosterone e può, se somministrata ad una gestante, inibire lo sviluppo dei genitali esterni nel caso di un feto di sesso maschile (vedere paragrafo 4.4). Nel liquido seminale di soggetti che assumevano dutasteride sono state trovate piccole quantità di dutasteride. Non è noto se un feto di sesso maschile possa subire effetti negativi nel caso che la madre sia esposta al liquido seminale di un paziente trattato con dutasteride (il rischio è maggiore durante le prime 16 settimane di gravidanza).
Come con tutti gli inibitori della 5–alfa reduttasi, quando la partner del paziente è in gravidanza o può diventarlo, si raccomanda che il paziente eviti l’esposizione della propria partner al liquido seminale tramite l’uso di un profilattico.
La somministrazione di tamsulosina cloridrato in femmine di ratto e coniglio gravide non ha mostrato alcuna evidenza di danno fetale.
Per informazione sui dati preclinici vedere paragrafo 5.3.
Allattamento
Non è noto se dutasteride o tamsulosina siano escrete nel latte materno umano.
I dati qui di seguito presentati si riferiscono alla co–somministrazione di dutasteride e tamsulosina nell’ambito dell’analisi a 4 anni dello studio CombAT (Combinazione di Avodart e Tamsulosina), un confronto di dutasteride 0,5 mg e tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno somministrati per quattro anni come co–somministrazione o come monoterapia. E’ stata dimostrata la bioequivalenza di Combodart con la co–somministrazione di dutasteride e tamsulosina (vedere paragrafo 5.2). Vengono anche fornite informazioni sul profilo degli eventi avversi dei singoli componenti (dutasteride e tamsulosina). Da notare che non tutti gli eventi avversi segnalati con i singoli componenti sono stati riportati con Combodart e questi sono inclusi come informazione per il medico.
I dati a 4 anni provenienti dallo studio CombAT hanno dimostrato che l’incidenza degli eventi avversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco, durante il primo, il secondo, il terzo e quarto anno di trattamento, è stata rispettivamente del 22%, 6%, 4% e 2% con la terapia di combinazionedutasteride+tamsulosina, del 15%, 6%, 3% e 2% con dutasteride in monoterapia e del 13%, 5%, 2% e 2% con tamsulosina in monoterapia. La maggior incidenza di eventi avversi nel gruppo in terapia di combinazione nel primo anno di trattamento era dovuta ad una maggior incidenza di disturbi a livello riproduttivo, specificamente disturbi dell’eiaculazione, osservati in questo gruppo.
Gli eventi avversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco, riportati con un’incidenza maggiore o uguale all’1% durante il primo anno di trattamento nello studio CombAT, negli studi clinici in monoterapia per l’IPB e nello studio REDUCE, sono mostrati nella tabella seguente.
Inoltre gli effetti indesiderati di tamsulosina riportati di seguito si basano su informazioni di dominio pubblico. La frequenza degli eventi avversi può aumentare quando viene usata la terapia di combinazione.
La frequenza delle reazioni avverse identificata dagli studi clinici:
comune: da ≥1/100 a < 1/10; non comune:da ≥ 1/1.000 a < 1/100; raro: da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000; molto raro: <1/10.000. All’interno di ogni classificazione sistemica organica, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.
| Classificazione sistemica organica | Reazioni avverse | Dutasteride + tamsulosinaa | Dutasteride | Tamsulosinac |
| Patologie del sistema nervoso | Sincope | – | – | Raro |
| Capogiro | Comune | – | Comune | |
| Cefalea | – | – | Non comune | |
| Patologie cardiache | Insufficienza cardiaca (termine composito¹) | Non comune | Non comuned | – |
| Palpitazioni | – | – | Non comune | |
| Patologie vascolari | Ipotensione ortostatica | – | – | Non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Rinite | – | – | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | Stipsi | – | – | Non comune |
| Diarrea | – | – | Non comune | |
| Nausea | – | – | Non comune | |
| Vomito | – | – | Non comune | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Angioedema | – | – | Raro |
| Sindrome di Stevens–Johnson | – | – | Molto raro | |
| Orticaria | – | – | Non comune | |
| Eruzione cutanea | – | – | Non comune | |
| Prurito | – | – | Non comune | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Priapismo | – | – | Molto raro |
| Impotenza³ | Comune | Comuneb | – | |
| Libido alterata (diminuita)³ | Comune | Comuneb | – | |
| Disturbi dell’eiaculazione³ | Comune | Comuneb | Comune | |
| Disturbi mammari² | Comune | Comuneb | – | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia | – | – | Non comune |
a Dutasteride + tamsulosina: dallo studio CombAT – le frequenze di questi eventi avversi diminuiscono nel corso del trattamento dal primo anno al quarto anno.
b Dutasteride: dagli studi clinici in monoterapia per l’IPB
c Tamsulosina: dal profilo di sicurezza generale europeo per la tamsulosina
d Studio REDUCE (vedere paragrafo 5.1)
¹ Insufficienza cardiaca come termine composito composto da insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno, insufficienza ventricolare sinistra acuta, insufficienza ventricolare destra, insufficienza ventricolare destra acuta, insufficienza ventricolare, insufficienza cardiopolmonare, cardiomiopatia congestizia.
² Inclusi dolorabilità mammaria e aumento del volume mammario.
³ Questi eventi avversi sessuali sono associati al trattamento con dutasteride (inclusa la monoterapia e la combinazione con tamsulosina). Tali eventi avversi possono persistere dopo la sospensione del trattamento. Il ruolo della dutasteride in questa persistenza non è noto.
ALTRI DATI
Lo studio REDUCE ha rivelato una maggiore incidenza di cancro alla prostata di punteggio Gleason 8–10 in uomini trattati con dutasteride rispetto al placebo (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Non è stato stabilito se l’effetto di dutasteride nel ridurre il volume della prostata o fattori correlati allo studio, abbiano influenzato i risultati di questo studio.
Quanto segue è stato riportato negli studi clinici e nell’impiego successivo alla commercializzazione: cancro della mammella maschile (vedere paragrafo 4.4).
Dati post–marketing
Gli eventi avversi provenienti dall’esperienza post–marketing mondiale sono stati identificati dalle segnalazioni spontanee ottenute nel corso dell’esperienza successiva all’immissione in commercio; pertanto l’incidenza reale non è nota.
Dutasteride:
Disturbi del sistema immunitario
Non nota: reazioni allergiche che includono eruzione cutanea, prurito, orticaria, edema localizzato e angioedema.
Disturbi psichiatrici
Non nota: depressione
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: alopecia (soprattutto perdita di peli dal corpo), ipertricosi.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non nota: dolore e gonfiore testicolare
Tamsulosina:
Durante la farmacovigilanza successiva all’immissione in commercio segnalazioni di Sindrome intraoperatoria dell’iride a bandiera (IFIS), una variante della sindrome della pupilla piccola, durante l’intervento di cataratta sono state associate con la terapia degli alfa–1 bloccanti inclusa tamsulosina (vedere paragrafo 4.4).
Inoltre sono state segnalate fibrillazione atriale, aritmia, tachicardia e dispnea in associazione con l’uso di tamsulosina. La frequenza degli eventi e il ruolo di tamsulosina nella loro causalità non possono essere determinati in maniera attendibile.
Rivestimento della capsula rigida:
Ipromellosa
Carragenina (E407)
Potassio cloruro
Titanio diossido (E171)
Ferro ossido rosso (E172)
Giallo tramonto (E110)
Cera Carnauba
Amido di mais
Contenuto della capsula molle di dutasteride:
Mono–di–gliceridi dell’acido caprilico/caprico
Butilidrossitoluene (E321).
Rivestimento della capsula molle:
Gelatina
Glicerolo
Titanio diossido (E171)
Ferro ossido giallo (E172)
Trigliceridi a catena media
Lecitina (che può contenere olio di soia)
Granuli di tamsulosina:
Cellulosa microcristallina
Acido metacrilico–etilacrilato copolimero 1:1 dispersione 30% (contiene anche polisorbato 80 e sodio laurilsolfato)
Talco
Trietil citrato
Inchiostri neri (SW–9010 o SW–9008):
Vernice
Glicole propilenico
Ferro ossido nero (E172)
Potassio idrossido (solo nell’inchiostro SW–9008)
Non conservare a temperatura superiore ai 30° C.