Per evitare la contaminazione dell’occhio o del collirio, la punta del contagocce non deve venire a contatto con alcuna superficie.
Dosaggio raccomandato negli adulti (inclusi pazienti anziani)
La dose raccomandata è una goccia di Combigan nell’occhio/negli occhi da trattare, due volte al giorno, circa ogni 12 ore. Qualora fosse necessario l’impiego di più di un prodotto oftalmico topico, i farmaci devono essere somministrati ad un intervallo di almeno 5 minuti l’uno dall’altro.
Come per tutti i colliri, per ridurre il possibile assorbimento sistemico, si raccomanda di comprimere il sacco lacrimale al canto mediale (occlusione del puntino lacrimale) o di chiudere le palpebre per due minuti. Ciò deve essere effettuato immediatamente dopo l’instillazione di ogni goccia di collirio. Ciò potrebbe comportare una riduzione degli effetti indesiderati sistemici e un aumento dell’attività locale.
Uso in caso di insufficienza renale ed epatica
Combigan non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica o renale. È quindi necessario procedere con cautela nel trattamento di questi pazienti.
Uso nei bambini e negli adolescenti
Combigan è controindicato nei neonati e nei bambini (di età inferiore ai 2 anni) (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni, paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, paragrafo 4.8 Effetti indesiderati e paragrafo 4.9 Sovradosaggio).
La sicurezza e l’efficacia di Combigan nei bambini e negli adolescenti (dai 2 ai 17 anni di età) non sono state dimostrate e, quindi, l’uso in questi soggetti non è raccomandato (vedere anche paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8).
Bambini di due anni e più di età, specialmente quelli in età compresa tra 2 e 7 anni e/o con peso ≤ 20Kg, devono essere trattati con cautela ed attentamente monitorati a causa dell’alta incidenza e della gravità della sonnolenza. La sicurezza e l’efficacia di Combigan nei bambini e negli adolescenti (dai 2 ai 17 anni di età) non sono state dimostrate (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.8).
Negli studi clinici, alcuni pazienti hanno riportato reazioni di allergia oculare (congiuntive allergica e blefarite allergica) dopo il trattamento con Combigan.
La congiuntivite allergica è stata riscontrata nel 5,2% dei pazienti. Generalmente la comparsa della reazione si è verificata tra il 3° ed il 9° mese determinando un tasso complessivo di interruzione del 3,1% dei pazienti. La blefarite allergica non è stata comunemente riportata (< 1%). In caso di reazioni allergiche si deve interrompere l’uso di Combigan.
Sono state riportate reazioni ritardate di ipersensibilità oculare a seguito di assunzione di soluzione oftalmica di brimonidina tartrato 0,2%, con alcune di queste segnalazioni associate ad un aumento della PIO.
Come altri agenti oftalmici per uso topico, Combigan può essere assorbito a livello sistemico. Non è stato osservato alcun incremento dell’assorbimento sistemico dei singoli principi attivi. A causa della componente beta-adrenergica, il timololo, può verificarsi lo stesso tipo di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari e altre reazioni avverse di quelle che si verificano con i beta-bloccanti sistemici. L’incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.
Patologie cardiache :
I pazienti con patologie cardiovascolari (per es. coronaropatie, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e in terapia ipotensiva con beta-bloccanti devono essere valutati criticamente e deve essere considerata la terapia con altri principi attivi. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati per i segni di peggioramento di queste patologie e di eventi avversi.
A causa del suo effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela a pazienti con blocco cardiaco di primo grado.
Come nel caso dei beta-bloccanti sistemici, qualora fosse necessario interrompere il trattamento nei pazienti coronaropatici, lo si deve fare gradualmente per evitare i disturbi del ritmo, l’infarto del miocardio o la morte improvvisa.
Patologie vascolari :
I pazienti con disturbi/disordini circolatori periferici gravi (cioè forme avanzate del fenomeno di Raynaud o della sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela.
Patologie respiratorie :
In seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici sono state segnalate reazioni respiratorie, incluso il decesso per broncospasmo in pazienti asmatici. Combigan deve essere usato con cautela, in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva lieve/moderata (BPCO) e solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio.
Ipoglicemia/diabete :
I beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete instabile, dal momento che i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi di ipoglicemia acuta.
Ipertiroidismo :
I beta-bloccanti possono inoltre mascherare i segni di ipertiroidismo.
Combigan deve essere usato con cautela nei pazienti con acidosi metabolica e feocromocitoma non trattato.
Patologie corneali:
I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza degli occhi. I pazienti con patologie corneali devono essere trattati con cautela.
Altri agenti beta-bloccanti:
L’effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti noti del beta-blocco sistemico possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti già in trattamento con un beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere attentamente monitorata. L’uso di due agenti topici beta-bloccanti adrenergici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni anafilattiche:
Durante il trattamento con beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi positiva di atopia o di grave reazione anafilattica causata da allergeni di varia natura, possono essere più responsivi allo stimolo ripetuto con tali allergeni e non rispondere alla dose di adrenalina impiegata abitualmente per il trattamento delle reazioni anafilattiche.
Distacco della coroide:
È stato riportato il distacco della coroide con la somministrazione di terapie che riducono la produzione di umore acqueo (es. timololo, acetazolamide) dopo procedure di chirurgia filtrante.
Anestesia chirurgica:
Le preparazioni oftalmiche a base di β-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici dei β-agonisti, per esempio dell’adrenalina. L’anestesista deve essere informato se il paziente sta assumendo timololo.
Il trattamento con timololo è stato associato a pronunciata ipotensione nei pazienti con grave insufficienza renale in dialisi.
Il conservante presente in Combigan, il benzalconio cloruro, può causare irritazione oculare. Le lenti a contatto devono essere tolte prima dell’instillazione e possono essere nuovamente applicate dopo almeno 15 minuti.
È noto che il benzalconio cloruro può opacizzare le lenti a contatto morbide. Evitare il contatto con le lenti a contatto morbide.
Combigan non è stato studiato nei pazienti affetti da glaucoma ad angolo chiuso.
Gli atleti devono essere a conoscenza che Combigan contiene timololo che può indurre ad un risultato positivo nei controlli anti-doping.
Gravidanza
Non ci sono dati adeguati sull’uso dell’associazione fissa di brimonidina/timololo in donne in gravidanza.
Combigan non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.
Brimonidina tartrato
Non ci sono dati adeguati sull’uso della brimonidina tartrato nelle donne in gravidanza. Studi condotti sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ad alte dosi già tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Non è noto il potenziale rischio nell’uomo.
Timololo
Gli studi condotti sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi significativamente più elevate rispetto a quelle impiegate nella pratica clinica (vedere paragrafo 5.3). Gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti di malformazione ma hanno mostrato un rischio di rallentamento della crescita intrauterina durante la somministrazione di beta-bloccanti per via orale. Inoltre, nel neonato sono stati osservati segni e sintomi del blocco dei recettori beta (es. bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti venivano somministrati alla madre fino al parto. In caso di somministrazione di Combigan in gravidanza fino al momento del parto, il neonato deve essere monitorato accuratamente durante i primi giorni di vita.
Allattamento
Brimonidina tartrato
Non è noto se la brimonidina sia escreta nel latte umano ma è escreta nel latte dei ratti.
Timololo
I beta-bloccanti vengono escreti nel latte umano. Tuttavia, a dosi terapeutiche di timololo in collirio, è improbabile che nel latte materno siano presenti quantità sufficienti a produrre sintomi clinici del beta-blocco nel neonato. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.
Combigan non deve quindi essere usato dalle donne che allattano al seno.
Sulla base di dati clinici a 12 mesi, le reazioni avverse al farmaco (ADRs) segnalate con maggiore frequenza sono state l’iperemia congiuntivale (nel 15% circa dei pazienti) e la sensazione di bruciore all’occhio (nell’11% circa dei pazienti). Nella maggior parte di questi casi gli effetti sono stati di lieve entità, con percentuali di sospensione limitate, rispettivamente, al 3,4% e allo 0,5%.
Durante gli studi clinici con Combigan sono state segnalate le seguenti reazioni avverse al farmaco:
Patologie dell’occhio
Molto comune (> 1/10): iperemia congiuntivale, bruciore.
Comune (> 1/100, < 1/10): sensazione di puntura nell’occhio, congiuntivite allergica, erosione corneale, cheratite puntata superficiale, prurito oculare, follicolosi congiuntivale, disturbi della vista, blefarite, epifora, secchezza oculare, secrezione oculare, dolore all’occhio, irritazione oculare, sensazione di corpo estraneo.
Non comune (> 1/1000, < 1/100): riduzione dell’acuità visiva, edema congiuntivale, congiuntivite follicolare, blefarite allergica, congiuntivite, mosche volanti, astenopia, fotofobia, ipertrofia papillare, dolore palpebrale, pallore congiuntivale, edema corneale, infiltrati corneali, distacco del vitreo.
Disturbi psichiatrici
Comune (> 1/100, < 1/10): depressione.
Patologie del sistema nervoso
Comune (> 1/100, < 1/10): sonnolenza, cefalea.
Non comune (> 1/1000, < 1/100): vertigini, sincope.
Patologie cardiache
Non comune (> 1/1000, < 1/100): insufficienza cardiaca congestizia, palpitazioni.
Patologie vascolari
Comune (> 1/100, < 1/10): ipertensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune (> 1/1000, < 1/100): rinite, secchezza nasale.
Patologie gastrointestinali
Comune (> 1/100, < 1/10): secchezza delle fauci.
Non comune (> 1/1000, < 1/100): alterazione del gusto, nausea, diarrea.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune (> 1/100, < 1/10): edema palpebrale, prurito palpebrale, eritema palpebrale.
Non comune (> 1/1000, < 1/100): dermatite allergica da contatto.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune (> 1/100, < 1/10): astenia.
A partire dalla commercializzazione di Combigan, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse:
Patologie dell’occhio
Non nota: visione offuscata
Patologie cardiache
Non nota: aritmia, bradicardia, tachicardia
Patologie vascolari
Non nota: ipotensione
Patologie della cute
Non nota: eritema facciale
Altri eventi avversi sono stati osservati con uno dei componenti e possono quindi verificarsi anche con Combigan:
Brimonidina
Patologie dell’occhio: irite, iridociclite (uveite anteriore), miosi
Disturbi psichiatrici: insonnia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: sintomi a carico delle alte vie respiratorie, dispnea
Patologie gastrointestinali: sintomi gastrointestinali
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: reazioni allergiche di tipo sistemico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee incluso eritema, edema facciale, prurito, rash e vasodilatazione
Nei casi in cui la brimonidina sia stata utilizzata nell’ambito del trattamento medico del glaucoma congenito, sono stati riportati, nei neonati e nei bambini (di età inferiore ai 2 anni) trattati con brimonidina, sintomi di sovradosaggio da brimonidina, come perdita dello stato di coscienza, letargia, sonnolenza, ipotensione, ipotonia, bradicardia, ipotermia, cianosi, pallore, depressione respiratoria ed apnea (vedere paragrafo 4.3).
In bambini di due anni e più di età, specialmente quelli in età compresa tra 2 e 7 anni e/o con peso < 20Kg (vedere paragrafo 4.4) è stata riportata un’alta incidenza e gravità della sonnolenza.
Timololo
Come altri medicinali oftalmici per uso topico, Combigan (brimonidina tartrato/timololo) viene assorbito nella circolazione sistemica. L’assorbimento del timololo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con i beta-bloccanti sistemici.
L’incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.
Di seguito sono elencate altre reazioni avverse osservate con i beta-bloccanti oftalmici e che possono eventualmente manifestarsi anche con Combigan:
Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche sistemiche inclusi angioedema, orticaria, rash localizzato e generalizzato, prurito, reazioni anafilattiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipoglicemia
Disturbi psichiatrici: insonnia, incubi notturni, perdita di memoria
Patologie del sistema nervoso: accidente cerebrovascolare, ischemia cerebrale, peggioramento dei segni e dei sintomi della miastenia grave, parestesia
Patologie dell’occhio: cheratite, distacco della coroide in seguito a chirurgia filtrante, (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego), ridotta sensibilità corneale, erosione corneale, ptosi, diplopia
Patologie cardiache: dolore toracico, edema, blocco atrioventricolare, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca
Patologie vascolari: fenomeno di Raynaud, sensazione di freddo alle estremità
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: broncospasmo (prevalentemente in pazienti con preesistente malattia broncospastica), dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali: dispepsia, dolore addominale, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, eruzione psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi, rash cutaneo
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: disfunzione sessuale, riduzione della libido
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: affaticamento
Benzalconio cloruro
Sodio fosfato monobasico monoidrato
Sodio fosfato dibasico eptaidrato
Acido cloridrico o sodio idrossido per correggere il pH
Acqua depurata
Tenere il flacone nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.