Posologia
Adulti ed anziani
Clopidogrel va somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg.
Nei pazienti affetti da sindrome coronarica acuta:
– sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q): il trattamento con clopidogrel deve essere iniziato con una singola dose di carico di 300 mg e quindi continuato con 75 mg una volta al giorno (in associazione ad acido acetilsalicilico (ASA) 75 mg – 325 mg al giorno). Dato che dosi superiori di ASA sono state correlate con un più alto rischio di sanguinamento, si consiglia che la dose di ASA non sia superiore a 100 mg. La durata ottimale del trattamento non è stata formalmente stabilita. I dati degli studi clinici sostengono l’uso fino a 12 mesi e il beneficio massimo è stato osservato a 3 mesi (vedere paragrafo 5.1).
– infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST: clopidogrel deve essere somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg iniziando con una dose di carico di 300 mg in associazione ad ASA, con o senza trombolitici. Nei pazienti di età superiore ai 75 anni clopidogrel deve essere iniziato senza dose di carico. La terapia combinata deve essere iniziata il prima possibile dal momento della comparsa dei sintomi e continuata per almeno 4 settimane. Il beneficio dell’associazione di clopidogrel con ASA oltre le quattro settimane non è stato studiato in questo contesto (vedere paragrafo 5.1).
Nei pazienti con fibrillazione atriale, clopidogrel può essere somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg. Il trattamento con ASA (75–100 mg al giorno) deve essere iniziato e continuato in associazione con clopidogrel (vedere paragrafo 5.1).
Se si dimentica una dose:
– A meno di 12 ore dopo regolare orario previsto: i pazienti devono assumere la dose immediatamente e poi prendere la dose successiva all’ora prevista.
– Per più di 12 ore: i pazienti devono assumere la dose successiva al momento previsto e non devono raddoppiare la dose.
Popolazione pediatrica
Il clopidogrel non deve essere utilizzato nei bambini a causa di problemi inerenti l’efficacia (vedere paragrafo 5.1).
Compromissione renale
L’esperienza terapeutica in pazienti con insufficienza renale è limitata (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
L’esperienza terapeutica in pazienti con disfunzione epatica moderata che possono avere una diatesi emorragica è limitata (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Può essere somministrato con o senza cibo.
Disturbi ematologici e di sanguinamento
A causa del rischio di sanguinamento e di reazioni avverse di tipo ematologico, l’esecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati, deve subito essere presa in considerazione ogni volta si presentino sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Così come per altri farmaci antiaggreganti piastrinici, il clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamento con ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) compresi gli inibitori della COX–2. I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici. La somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è raccomandata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5).
Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo per il quale un’attività antiaggregante piastrinica è temporaneamente non necessaria, occorre interrompere l’uso di clopidogrel 7 giorni prima dell’intervento. Prima di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo farmaco i pazienti devono avvisare il medico ed il dentista che sono in trattamento con il clopidogrel. Il clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e deve essere usato con cautela in pazienti che presentino lesioni a tendenza emorragica (particolarmente gastrointestinali e intraoculari).
I pazienti devono essere avvertiti che l’uso del clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) potrebbe prolungare un eventuale sanguinamento e che devono informare il medico di ogni sanguinamento anomalo (localizzazione o durata) che si possa manifestare.
Porpora trombotica trombocitopenia (PTT)
Molto raramente, in seguito all’uso del clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione, è stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Questa è caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata o a problemi neurologici, disfunzione renale o a febbre.
La PTT è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa la plasmaferesi.
Emofilia acquisita
Emofilia acquisita è stata segnalata in seguito all’uso di clopidogrel. In caso di isolato prolungamento del Tempo di Tromboplastina Parziale attivata (aPTT), con o senza emorragia in atto, l’emofilia acquisita dovrebbe essere presa in considerazione. Pazienti con una diagnosi confermata di emofilia acquisita dovrebbero essere gestiti e trattati da medici specialisti, e il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto.
Ictus ischemico recente
Per la mancanza di dati, il clopidogrel non può essere raccomandato durante i primi 7 giorni successivi a ictus ischemico acuto.
Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetica: in pazienti con scarsa attività metabolica del CYP2C19, clopidogrel alle dosi raccomandate forma meno metabolita attivo del clopidogrel stesso ed ha un effetto minore sulla funzione piastrinica. Sono disponibili dei tests per identificare il genotipo CYP2C19 di un paziente.
Poiché il clopidogrel è metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si deve aspettare che l’uso di farmaci che inibiscono l’attività di questo enzima comporti una riduzione dei livelli plasmatici del metabolita attivo del clopidogrel. L’efficacia clinica di questa interazione è incerta. Per precauzione deve essere sconsigliato l’uso concomitante di potenti o moderati inibitori del CYP2C19 (vedere paragrafo 4.5 per una lista di inibitori del CYP2C19, vedere anche paragrafo 5.2).
Reazioni allergiche crociate tra tienopiridine
I pazienti devono essere valutati per la storia clinica di ipersensibilità ad altre tienopiridine (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) in quanto è stata segnalata una reattività allergica crociata tra tienopiridine (vedere paragrafo 4.8). Le tienopiridine possono causare reazioni allergiche da lievi a gravi come eruzione cutanea, angioedema o reazioni crociate ematologiche come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che hanno manifestato una precedente reazione allergica e/o ematologica per una tienopiridina possono aver un maggior rischio di sviluppare la stessa o un’altra reazione ad altre tienopiridine. I pazienti con allergia nota alle tienopiridine devono essere attentamente monitorati per segni di ipersensibilità.
Compromissione renale
L’esperienza terapeutica con il clopidogrel è limitata in pazienti con compromissione renale. Il clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
L’esperienza è limitata in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica. Il clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Eccipienti
Clopidogrel EG contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.
Gravidanza
Poiché non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione al clopidogrel durante la gravidanza, come misura precauzionale è preferibile non usare il clopidogrel durante la gravidanza.
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
Non è noto se il clopidogrel sia escreto nel latte materno umano. Studi su animali hanno dimostrato che il clopidogrel viene escreto nel latte. Come misura precauzionale, non si deve continuare l’allattamento durante il trattamento con il clopidogrel.
Fertilità
Non è stato dimostrato che il clopidogrel altera la fertilità in studi su animali.
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza del clopidogrel è stata valutata in più di 44.000 pazienti che hanno partecipato agli studi clinici, di cui oltre 12.000 trattati per 1 anno o più. Complessivamente il clopidogrel 75 mg/die è risultato comparabile all’ASA 325 mg/die nello studio CAPRIE, indipendentemente da età, sesso e razza. Le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE–A sono discusse di seguito. In aggiunta all’esperienza degli studi clinici, sono state segnalate spontaneamente reazioni avverse.
Il sanguinamento è la reazione più comunemente segnalata sia negli studi clinici che nell’esperienza postmarketing, in cui è stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento.
Nello studio CAPRIE tanto nei pazienti trattati con il clopidogrel che in quelli trattati con l’ASA, l’incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata del 9,3%. L’incidenza dei casi gravi è stata simile per il clopidogrel e per l’ASA.
Nello studio CURE non si è verificato alcun eccesso di sanguinamenti maggiori con clopidogrel più ASA nei 7 giorni successivi ad intervento di bypass coronarico nei pazienti che hanno interrotto la terapia per più di 5 giorni prima dell’intervento. Nei pazienti che sono rimasti in terapia nei 5 giorni precedenti l’intervento di bypass, l’incidenza dell’evento è stata del 9,6% per clopidogrel più ASA e del 6,3% per placebo più ASA.
Nello studio CLARITY, si è verificato un aumento complessivo di sanguinamenti nel gruppo trattato con clopidogrel più ASA rispetto al gruppo placebo più ASA. L’incidenza di sanguinamento maggiore è risultata simile nei gruppi. Questo risultato è stato coerente nei sottogruppi di pazienti definiti sulla base delle caratteristiche al basale e per tipo di terapia fibrinolitica o eparinica.
Nello studio COMMIT, il tasso complessivo di sanguinamenti maggiori non cerebrali o di sanguinamenti cerebrali è risultato basso e simile nei due gruppi.
Nello studio ACTIVE–A, il tasso complessivo di sanguinamenti maggiori è risultato superiore nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA rispetto al gruppo in trattamento con placebo + ASA (6.7% vs 4.3%). I sanguinamenti maggiori erano principalmente di origine extracraniale in entrambi i gruppi (5.3% nel gruppo clopidogrel + ASA; 3.5% nel gruppo placebo + ASA), manifestatisi per lo più nel tratto gastrointestinale (3.5% vs 1.8%). Nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA è stato osservato un eccesso di sanguinamenti intracranici rispetto al gruppo trattato con placebo + ASA (1.4% vs 0.8% rispettivamente). Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i gruppi relativamente al tasso di emorragia fatale (1.1% nel gruppo clopidogrel + ASA e 0.7% nel gruppo placebo + ASA) e di ictus emorragico (0.8% e 0.6% rispettivamente).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse osservate negli studi clinici o che sono state segnalate spontaneamente sono riportate nella tabella sottostante. La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di organi e sistemi, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Comune | Non comune | Raro | Molto raro, non nota* |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia. | Neutropenia, inclusa neutropenia grave. | Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) (vedere paragrafo 4.4), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia acquisita A, granulocitopenia, anemia. | |
| Disturbi del sistema immunitario | Malattia da siero, reazioni anafilattoidi, reazioni crociate di ipersensibilità tra tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (vedere paragrafo 4.4)*. | |||
| Disturbi psichiatrici | Allucinazioni, confusione. | |||
| Patologie del sistema nervoso | Sanguinamento intracranico (sono stati segnalati alcuni casi ad esito fatale), cefalea, parestesia, capogiri. | Alterazioni del gusto. | ||
| Patologie dell’occhio | Sanguinamento oculare (congiuntivale, oculare, retinico). | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigine. | |||
| Patologie vascolari | Ematoma. | Emorragia grave, emorragia da ferita chirurgica, vasculite, ipotensione | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Epistassi. | Sanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila. | ||
| Patologie gastrointestinali | Emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia. | Ulcera gastrica e ulcera duodenale, gastrite, vomito, nausea, stipsi, flatulenza. | Emorragia retroperitoneale. | Emorragia gastrointestinale e retroperitoneale ad esito fatale, pancreatite, colite (compresa colite ulcerativa o linfocitaria), stomatite. |
| Patologie epatobiliari | Insufficienza epatica acuta, epatite, test di funzionalità epatica anormale. | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Ecchimosi. | Eruzione curtanea, prurito, sanguinamento cutaneo (porpora). | Dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme), angioedema, sindrome d’ipersensibilità indotta da farmaci, eruzione cutanea da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eruzione cutanea eritematosa, orticaria, eczema, lichene planus. | |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico, del tessuto connettivo e del tessuto osseo | Sanguinamento muscolo– scheletrico (emartrosi), artrite, artralgia, mialgia. | |||
| Patologie renali e urinarie | Ematuria. | Glomerulonefrite, aumento della creatinina nel sangue. | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Sanguinamento in sede di iniezione. | Febbre. | ||
| Esami diagnostici | Prolungamento del tempo di sanguinamento, diminuzione della conta dei neutrofili, diminuzione della conta delle piastrine. |
* informazioni relative al clopidrogrel con frequenza "non nota"
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Nucleo della compressa:
Amido di mais, pregelatinizzato; cellulosa microcristallina; crospovidone Tipo A; silice colloidale anidra; acido stearico Tipo 50.
Rivestimento:
Cera carnauba; lattosio monoidrato; ipromellosa (E464); titanio diossido (E171); triacetina (E1518); ferro ossido rosso (E172).
Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.