Clexane (Sanofi spa)

Somministrazione per via sottocutanea

Profilassi e trattamento delle trombosi venose profonde (TVP)

Nei pazienti a rischio tromboembolico moderato, una prevenzione efficace della malattia tromboembolica si ottiene mediante iniezione di 2.000 U.I. aXa (0,2 ml)/die.

In chirurgia generale la prima iniezione deve essere effettuata circa 2 ore prima dell’intervento.

Nei pazienti ad alto rischio tromboembolico ed in particolare in preparazione ad interventi di chirurgia ortopedica si consiglia la somministrazione di una dose di enoxaparina pari a 4.000 U.I. aXa (0,4 ml)/die in un’unica somministrazione giornaliera.

In chirurgia ortopedica la prima iniezione verrà praticata 12 ore prima dell’intervento.

La durata del trattamento coinciderà con quella della persistenza del rischio tromboembolico, ed in generale fino alla deambulazione del paziente (in media da 7 a 10 giorni dopo l’intervento).

Nelle normali condizioni d’impiego l’enoxaparina non modifica i parametri della coagulazione. La sorveglianza del trattamento basata su tali test è pertanto inutile.

Nel trattamento delle trombosi venose profonde, l’enoxaparina segue la terapia eparinica tradizionale istituita a seguito di diagnosi positiva.

L’enoxaparina sarà somministrata al ritmo di una iniezione ogni 12 ore per 10 giorni. La dose di ogni iniezione sarà di 100 U.I. aXa/kg di peso corporeo.

In pazienti non chirurgici costretti a letto ed a rischio di TVP, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 40 mg una volta al giorno per iniezione sottocutanea. Il trattamento con enoxaparina sodica è prescritto per un minimo di 6 giorni e continuato fino al ritorno alla completa deambulazione, per un massimo di 14 giorni.

Può essere appropriato un trattamento di più lunga durata: la somministrazione di enoxaparina dovrebbe continuare fino a quando esiste un rischio tromboembolico e fino alla deambulazione del paziente.

Trattamento dell’angina instabile e dell’infarto del miocardio non–Q

La dose di enoxaparina sodica raccomandata è di 100 U.I. anti–Xa (1 mg)/kg ogni 12 ore per iniezione sottocutanea, somministrata contemporaneamente ad acido acetilsalicilico per via orale (da 100 a 325 mg al giorno). Il trattamento di questi pazienti con enoxaparina sodica dovrà essere prescritto per almeno 2 giorni e continuato fino a stabilizzazione della situazione clinica. Generalmente la durata del trattamento è da 2 a 8 giorni.

Sorveglianza biologica: vedere paragrafo 4.4.

Tecnica dell’iniezione

L’iniezione sottocutanea deve essere condotta, preferibilmente con il paziente in decubito supino, nel tessuto cellulare sottocutaneo della cintura addominale antero–laterale o postero–laterale, a destra e a sinistra alternativamente.

Le siringhe preriempite sono pronte per l’uso, non si deve quindi espellere l’aria presente nella siringa prima dell’iniezione.

L’iniezione stessa deve essere eseguita introducendo interamente l’ago, perpendicolarmente e non tangenzialmente, nello spessore di una plica cutanea, realizzata tra il pollice e l’indice dell’operatore.

La plica cutanea va mantenuta per tutta la durata dell’iniezione.

Per le siringhe con sistema automatico di sicurezza

Le siringhe preriempite sono dotate di un sistema automatico di sicurezza per prevenire punture accidentali da ago dopo l’iniezione. Al termine dell’iniezione, mantenendo il pistone a fine corsa, estrarre l’ago dal sito di iniezione e, orientandolo lontano da eventuali altre persone e da sé stessi, premere nuovamente sul pistone con fermezza per attivare il sistema di sicurezza: il manicotto di protezione coprirà automaticamente l’ago e simultaneamente si udrà un "clic" a conferma dell’attivazione del sistema di sicurezza.

Somministrazione per via intravascolare

Prevenzione della coagulazione in corso di emodialisi

Nei pazienti da sottoporre a ripetute sedute di emodialisi, la prevenzione della coagulazione entro il circuito emodialitico può essere ottenuta con la somministrazione di una dose pari a 100 U.I./kg nella linea arteriosa del circuito, all’inizio della seduta. Questa dose è solitamente sufficiente per la conduzione di una seduta della durata di 4 ore. Qualora dovessero comparire filamenti di fibrina entro il circuito, si potrà ricorrere alla somministrazione di una ulteriore dose di 50–100 U.I./kg, a seconda del tempo mancante alla fine della seduta. Nei pazienti ad alto rischio emorragico (in particolare nel caso di sedute di emodialisi pre o post operatorie) o che presentino sindromi emorragiche in evoluzione, le sedute di dialisi potranno essere effettuate utilizzando una dose di 50 U.I./kg (accesso vascolare doppio) o di 75 U.I./kg (accesso vascolare semplice).

Popolazioni speciali

Anestesia subaracnoidea/epidurale

Per i pazienti sottoposti ad anestesia subaracnoidea o peridurale vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego"

Avvertenze

Le eparine a basso peso molecolare differiscono per il metodo impiegato nella produzione, nel peso molecolare e nell’attività anti–Xa specifica, unità e dosaggio; pertanto non si deve passare da un principio attivo ad un altro. Questo determina differenze nella farmacocinetica e attività biologiche associate (es: attività antitrombinica e interazioni piastriniche). Si richiede, quindi, speciale attenzione e il rispetto delle istruzioni per l’uso di ogni singolo prodotto medicinale.

Anestesia subaracnoidea /epidurale

Nei pazienti sottoposti ad anestesia subaracnoidea o peridurale, ad analgesia epidurale o a puntura lombare, la profilassi con basse dosi di eparina a basso peso molecolare può essere raramente associata con ematomi spinali o epidurali che possono portare a paralisi di durata prolungata o permanente. Il rischio è aumentato con dosaggi maggiori di enoxaparina, dall’uso di cateteri peridurali a permanenza post–operatori per infusione continua, dall’assunzione concomitante di farmaci che influenzano l’emostasi come gli antinfiammatori non steroidei (FANS), gli inibitori dell’aggregazione piastrinica o gli anticoagulanti, da traumi o da punture spinali ripetute, dalla presenza di un sottostante disturbo della emostasi e dalla età avanzata, o in pazienti con anamnesi di chirurgia vertebrale o deformità vertebro–midollari. La presenza di uno o più di questi fattori di rischio dovrà essere attentamente valutata prima di procedere a questo tipo di anestesia/analgesia, in corso di profilassi con eparine a basso peso molecolare al fine di ridurre il potenziale rischio di sanguinamenti.

Il posizionamento e la rimozione del catetere spinale devono essere eseguiti quando l’effetto anticoagulante di enoxaparina è basso, anche se non è nota l’esatta tempistica per raggiungere un effetto anticoagulante sufficientemente basso in ciascun paziente. Si riportano di seguito le raccomandazioni ufficiali vigenti in proposito.

In caso di profilassi di patologie trombotiche con enoxaparina (20 mg una volta al giorno o 40 mg una volta al giorno) il posizionamento o la rimozione del catetere spinale devono essere effettuati a distanza di almeno 12 ore dalla somministrazione dell’ultima dose.

In caso di trattamento con alte dosi di eparina (1 mg/Kg due volte al giorno), il posizionamento o la rimozione del catetere spinale devono essere effettuati a distanza di almeno 24 ore dalla somministrazione dell’ultima dose.

Tuttavia, poiché i livelli di attività anti–Xa sono ancora rilevabili a questi tempi, il rischio di ematoma subdurale non può essere del tutto escluso. I pazienti trattati con una dose di 1 mg/kg due volte al giorno non devono pertanto ricevere la seconda dose del regime giornaliero di enoxaparina in modo da permettere un intervallo più lungo prima del posizionamento o della rimozione del catetere

Qualora un intervallo di 24 ore non sia accettabile in relazione al rischio tromboembolico, è indicato ricorrere ad altro tipo di anestesia.

Nel postoperatorio la prima dose deve essere somministrata sulla base di una valutazione del rapporto rischio–beneficio (rischio di trombosi, rischio di sanguinamenti nel contesto della procedura, fattori di rischio per il paziente). Sebbene una specifica raccomandazione circa il tempo di somministrazione della dose di enoxaparina successiva alla rimozione del catetere non possa essere fornita, in caso di schedula a singola dose di somministrazione, la prima dose deve essere somministrata non prima di 4 ore dopo la rimozione del catetere. In caso di dosaggio due volte al giorno, somministrare la prima dose di enoxaparina non prima di 24 ore dopo l’intervento, indipendentemente dalla tecnica anestetica e solo in presenza di una adeguata emostasi.

Per i pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/minuto), l’eliminazione di enoxaparina è più prolungata; occorre considerare di raddoppiare il tempo per la rimozione del catetere (almeno 24 ore per la dose di enoxaparina più bassa prescritta (20 mg o 40 mg una volta al giorno) e almeno 48 ore per la dose più alta (1 mg/kg/giorno)). (vedere paragrafo 5.2).

Qualora si decida di somministrare eparina a basso peso molecolare prima o dopo un’anestesia peridurale/ spinale o una puntura lombare, si deve praticare un frequente monitoraggio per individuare segni e sintomi di alterazioni neurologiche come: dolore lombare, deficit sensitivo e motorio periferico (intorpidimento e debolezza degli arti inferiori), alterazioni della funzione vescicale o intestinale. Il personale infermieristico dovrebbe essere istruito ad individuare questi segni e sintomi. I pazienti dovrebbero essere istruiti ad informare immediatamente il personale medico o infermieristico se si verifica uno qualsiasi dei suddetti sintomi.

Se si sospettano segni o sintomi di ematoma epidurale o subaracnoideo, deve essere formulata una diagnosi immediata ed iniziato un trattamento che comprenda la decompressione midollare.

Trombocitopenia da eparina

La trombocitopenia è una complicazione ben nota della terapia con eparina e può comparire da 4 a 10 giorni dopo l’inizio del trattamento, ma anche prima in caso di precedente trombocitopenia da eparina. In una percentuale variabile dal 10% al 20% dei pazienti può comparire precocemente una lieve trombocitopenia (conta piastrinica maggiore di 100.000/mm³), che può restare stabile o regredire, anche se la somministrazione di eparina è continuata.

In alcuni casi si può invece determinare una forma più grave (trombocitopenia da eparina di II tipo), immunomediata caratterizzata dalla formazione di anticorpi contro il complesso eparina–fattore piastrinico 4. In questi pazienti si possono sviluppare nuovi trombi associati con trombocitopenia, derivanti dall’ aggregazione irreversibile di piastrine indotta dall’eparina, la cosiddetta "sindrome del trombo bianco". Tale processo può portare a gravi complicazioni tromboemboliche come necrosi cutanea, embolia arteriosa delle estremità, infarto miocardico, embolia polmonare, stroke e a volte morte. Perciò, la somministrazione di eparina a basso peso molecolare dovrebbe essere interrotta oltre che per comparsa di piastrinopenia, anche se il paziente sviluppa una nuova trombosi o un peggioramento di una trombosi precedente. La prosecuzione della terapia anticoagulante, per la trombosi causa del trattamento in corso o per una nuova comparsa o peggioramento della stessa, andrebbe intrapresa, dopo sospensione dell’eparina, con un anticoagulante alternativo. È rischiosa in questi casi l’immediata introduzione della terapia anticoagulante orale (sono stati descritti casi di peggioramento della trombosi).

Quindi una trombocitopenia di qualunque natura deve essere attentamente monitorata.

Se la conta piastrinica scende al di sotto di 100.000/mm³, o se si verifica trombosi ricorrente, l’eparina a basso peso molecolare deve essere sospesa.

Una conta piastrinica andrebbe valutata prima del trattamento e successivamente, nel caso di somministrazioni protratte nel tempo, due volte alla settimana per il primo mese.

Procedure di rivascolarizzazione coronarica percutanea

Per minimizzare il rischio di sanguinamento conseguente all’uso di strumentazione vascolare durante il trattamento dell’angina instabile e dell’infarto del miocardio non–Q, l’introduttore deve rimanere in sede per 6–8 ore dopo la somministrazione sottocutanea della dose di enoxaparina sodica. La successiva dose prevista non deve essere somministrata prima di 6–8 ore dopo la rimozione dell’introduttore. Il sito di accesso deve essere esaminato per verificare l’eventuale comparsa di segni di sanguinamento o formazione di ematomi.

Donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache

L’uso di Clexane per la profilassi di patologie trombotiche in donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache non è stato adeguatamente indagato. In uno studio clinico in donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache, trattate con enoxaparina (1 mg/kg/bid) per ridurre il rischio di eventi tromboembolici, solo due di otto pazienti hanno manifestato eventi trombotici che hanno condotto al blocco delle valvole e conseguente decesso materno e fetale. Vi sono state segnalazioni post marketing isolate di trombosi valvolare in donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache mentre erano in terapia con enoxaparina per la profilassi di patologie trombotiche. Le donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache possono essere ad aumentato rischio di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.4 "Precauzioni per l’uso: Protesi Meccaniche Valvolari Cardiache").

Esami di laboratorio:

Alle dosi utilizzate per la profilassi di tromboembolia venosa, l’enoxaparina sodica non influenza significativamente gli esami del tempo di sanguinamento e del tempo di coagulazione totale del sangue, né interferisce con l’aggregazione piastrinica o con il legame del fibrinogeno alle piastrine.

A dosi maggiori, possono verificarsi aumenti dell’aPTT (tempo di tromboplastina parzialmente attivata) e dell’ACT (tempo di coagulo attivato).

Gli aumenti dell’aPTT e dell’ACT non sono linearmente correlati con l’aumentata attività antitrombotica dell’enoxaparina sodica e sono quindi esami inadatti e inaffidabili per il monitoraggio dell’attività dell’enoxaparina sodica.

Precauzioni per l’uso

• Non somministrare per via intramuscolare;

• Emorragie;Come con altri anticoagulanti si può verificare sanguinamento in qualsiasi sito (vedere "Effetti indesiderati"). In caso di sanguinamento, è necessario ricercare l’origine dell’emorragia ed istituire un trattamento adeguato;

• Come con altre terapie anticoagulanti, enoxaparina sodica deve essere usata con cautela in condizioni di sanguinamento potenzialmente aumentato, come:

– disturbi dell’emostasi;

– storia di ulcera peptica;

– recente ictus ischemico;

– ipertensione arteriosa grave non controllata;

– retinopatia diabetica;

– recente neurochirurgia o chirurgia oftalmica;

– utilizzo concomitante di farmaci che influenzano l’emostasi (vedere paragrafo 4.5).

Protesi meccaniche valvolari cardiache

L’uso di Clexane per la profilassi di patologie trombotiche in pazienti portatori di protesi meccaniche valvolari cardiache non è stato adeguatamente indagato. Vi sono state segnalazioni isolate di trombosi valvolare in pazienti portatori di protesi meccaniche valvolari cardiache mentre erano in terapia con enoxaparina per la tromboprofilassi. Fattori confondenti compresa la patologia di base, nonché dati clinici insufficienti limitano la valutazione di questi casi. Alcuni di questi casi erano rappresentati da donne in gravidanza nelle quali la trombosi ha portato a decesso materno e fetale. Le donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache possono essere ad aumentato rischio di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze: Donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache").

Pazienti anziani

Con le dosi utilizzate nella profilassi delle tromboembolie venose nei pazienti anziani non si è osservato un aumento della tendenza allo sviluppo di emorragia. I pazienti anziani (specialmente di età superiore o uguale a 80 anni) potrebbero presentare un aumento del rischio di complicazioni emorragiche con le dosi terapeutiche. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale vi è il rischio di un aumento dei livelli di enoxaparina sodica che potrebbe portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Visto che i livelli di enoxaparina sodica sono significativamente aumentati nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) è necessario un adattamento della dose sia nella profilassi che nel trattamento delle tromboembolie venose. Sebbene un aggiustamento della dose non sia raccomandato in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min), è consigliabile un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 5.2).

Emodialisi: le dosi dovranno essere aggiustate nel caso in cui l’attività anti–Xa dovesse risultare inferiore a 0,4 U.I./ml o superiore a 1,2 U.I./ml.

Pazienti a basso peso corporeo

Nelle donne a basso peso corporeo (< 45 kg) e in uomini a basso peso corporeo (< 57 kg) si è osservato un incremento dei livelli di enoxaparina sodica, alle dosi utilizzate nella profilassi delle tromboembolie venose (non adattate al peso corporeo); ciò potrebbe portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Comunque, un monitoraggio clinico attento è consigliabile in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti obesi

I pazienti obesi sono a più alto rischio di tromboembolia. La sicurezza e l’efficacia delle dosi profilattiche nei pazienti obesi (BMI> 30 kg/m²) non sono state pienamente stabilite e non c’è consenso per un aggiustamento della dose. Questi pazienti devono essere attentamente osservati per segni e sintomi di tromboembolia.

Clexane contiene sodio:

questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa, cioè è praticamente ’senza sodio’.

Gravidanza

Gli studi condotti nell’animale non hanno dimostrato proprietà embriotossiche o teratogene.

Nella femmina di ratto gravida, il trasferimento al feto di enoxaparina sodica marcata con ³⁵S attraverso la placenta è minimo.

Nella donna non vi è evidenza che enoxaparina sodica attraversi la barriera placentare durante il secondo trimestre di gravidanza. Non vi sono informazioni disponibili sul primo e terzo trimestre. Per tali ragioni e poiché gli studi su animali non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco dovrebbe essere usato in gravidanza solo se il medico ne ha verificato l’effettiva necessità.

(vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze: Donne in gravidanza portatrici di protesi meccaniche valvolari cardiache" e "Precauzioni: Protesi meccaniche valvolari cardiache")

Allattamento

In femmine di ratto che allattano, la concentrazione di enoxaparina sodica marcata con ³⁵S o dei suoi metaboliti marcati nel latte è molto bassa.

Non è noto se l’enoxaparina sodica venga escreta immodificata nel latte materno.

L’assorbimento orale di enoxaparina sodica è improbabile. Tuttavia, come precauzione, alle madri che allattano e ricevono enoxaparina sodica deve essere consigliato di non allattare.

La frequenza delle reazioni avverse descritte di seguito è definita attraverso la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) o "non nota" (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse post–marketing sono indicate con una frequenza "non nota".

Emorragie:

Nel corso degli studi clinici, le emorragie sono state le reazioni avverse più comunemente riportate. Esse hanno incluso emorragie maggiori, riportate con incidenza massima del 4,2% (pazienti chirurgici). Alcuni di questi casi sono stati fatali.

Come con altri anticoagulanti, si possono verificare emorragie in presenza di fattori di rischio associati quali: lesioni organiche con diatesi emorragica, procedure invasive oppure in seguito all’uso concomitante di farmaci che interferiscono con l’emostasi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

*come ematomi, ecchimosi oltre a quelli comparsi nel sito di iniezione, ematoma in sede di ferita, ematuria, epistassi ed emorragie gastrointestinali.

Trombocitopenia e trombocitosi:

*aumento della conta piastrinica > 400 G/L

** lieve, transitoria e asintomatica durante i primi giorni di terapia

Altre reazioni avverse clinicamente rilevanti:

Queste reazioni sono elencate qui di seguito, indipendentemente dalle indicazioni, secondo la classificazione per sistemi e organi, raggruppate per frequenza e ordine decrescente di gravità.

* come edema nel sito di iniezione, emorragia, ipersensibilità, infiammazione, lieve tumefazione, dolore o reazioni locali (NOS)

** livelli delle transaminasi > 3 volte il limite superiore di normalità

Esperienza post–marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso di Clexane dopo la sua autorizzazione e commercializzazione. Queste reazioni derivano da rapporti spontanei, quindi la loro frequenza è "non nota" (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

• Disturbi del sistema immunitario

– Reazioni anafilattiche/anafilattoidi compreso shock.

• Patologie de sistema nervoso

– Cefalea.

• Patologie vascolari

– Sono stati riportati casi di ematomi subaracnoidei o epidurali in associazione con l’uso profilattico dell’eparina nel corso di anestesia subaracnoidea o peridurale o di puntura lombare. Queste reazioni hanno comportato alterazioni neurologiche di vario grado compresa paralisi prolungata o permanente (vedere paragrafo 4.4).

• Patologie del sistema emolinfopoietico

– Anemia (prevalentemente in un contesto di sanguinamento);

– Casi di trombocitopenia immuno–allergica con trombosi; in alcuni di questi casi la trombosi è stata complicata da infarto dell’organo o ischemia dell’arto (vedere paragrafo. 4.4);

– Eosinofilia isolata o associata a manifestazioni cutanee

• Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

– Vasculite cutanea da ipersensibilità, necrosi cutanea, generalmente, localizzata nel punto di iniezione (queste reazioni sono generalmente precedute dalla comparsa di porpora o di placche eritematose, infiltrate e doloranti). In questi casi è necessario sospendere il trattamento con enoxaparina sodica;

– Noduli nel sito di iniezione (noduli infiammatori, che non sono inclusioni cistiche di enoxaparina sodica). Questi eventi si sono risolti entro pochi giorni e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento;

– Alopecia.

• Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

– Osteoporosi secondaria in seguito a terapia a lungo termine.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco. Sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Acqua per preparazioni iniettabili.

Non conservare a temperatura superiore ai 25° C.