i) monoterapia per adulti e bambini
La posologia consigliata è: 50–100mg/m², in singola infusione endovenosa della durata di 6–8 ore, ogni 3–4 settimane; oppure, infusione lenta endovenosa di 15–20mg/m² per 5 giorni, ogni 3–4 settimane.
Il dosaggio deve essere ridotto nei pazienti con depressione midollare.
Il Cisplatino Hospira non contiene agenti batteriostatici. Per ridurre i rischi di contaminazione microbiologiche si raccomanda che ulteriori diluizioni vengano effettuate immediatamente prima dell’uso e che, dopo la preparazione della soluzione, si inizi l’infusione non appena possibile. L’infusione deve essere completata entro 24 ore dalla preparazione della soluzione e i residui devono essere eliminati.
ii) Terapia in associazione con altri farmaci
Il Cisplatino Hospira viene comunemente utilizzato in associazione con i seguenti agenti citotossici:
– per il trattamento dei tumori ai testicoli: vinblastina, bleomicina, actinomicina D;
– per il trattamento dei tumori dell’ovaio: ciclofosfamide, doxorubicina (adriamicina), esametilmelamina, fluorouracile;
– per il trattamento dei tumori alla testa e al collo: bleomicina, metotrexato.
iii) Trattamento successivo con cisplatino
La successiva dose di cisplatino non deve essere somministrata fino a quando:
a) il valore della creatinina sierica non sia inferiore a 140 mcmol/L e/o il valore dell’azotemia non sia inferiore a 9 mmol/L, e
b) gli elementi corpuscolari del sangue non siano ad un livello accettabile (piastrine almeno 100.000/mm³, globuli bianchi almeno 4.000/mm³).
Prima di iniziare il trattamento, è consigliabile effettuare un audiogramma e sottoporre il paziente a periodici controlli per diagnosticare un eventuale deterioramento dell’udito (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzione per l’uso).
iv) Alterazioni della funzionalità epatica
Gli studi clinici condotti nell’uomo hanno indicato un forte assorbimento di cisplatino a livello epatico. Sono stati riportati elevati livelli di AST e di fosfatasi alcalina, con manifestazioni cliniche di tossicità epatica. Il cisplatino deve essere somministrato con cautela a pazienti con anamnesi di disfunzioni epatiche.
v) Alterazioni della funzionalità renale
Il cisplatino viene fortemente assorbito a livello renale e determina nefrotossicità correlata alla dose e cumulativa. Il farmaco viene escreto principalmente nelle urine. L’emivita plasmatica del cisplatino è prolungata ed i livelli plasmatici sono fortemente elevati in caso di insufficienza renale.
Il farmaco deve essere somministrato con cautela a pazienti con anamnesi di insufficienza renale. Il Cisplatino Hospira è controindicato in pazienti con livelli di creatinina superiori a 200 mcmol/L. Non è consigliato ripetere il trattamento fino a che i livelli di creatinina sierica non siano scesi al di sotto di 140 mcmol/L e/o i livelli ematici di azotemia non siano inferiori a 9 mmol/L.
Si consiglia di idratare adeguatamente il paziente prima e per le 24 ore successive alla somministrazione del cisplatino, per assicurare una buona minzione e minimizzare la nefrotossicità.
a) Pretrattamento: il paziente può essere idratato con una infusione endovenosa di 2 litri di glucosio al 5% in soluzione salina da ½ a 1/3 Normale, per 2–4 ore.
b) Somministrazione: il Cisplatino Hospira deve essere diluito in almeno un litro di soluzione salina Normale e somministrato per infusione per il periodo di tempo desiderato.
c) Post–trattamento: è importante mantenere un adeguato livello di idratazione e di minzione per 24 ore dopo l’infusione.
Il contenitore di questo medicinale è costituito di gomma latex. Può causare gravi reazioni allergiche.
Il cisplatino reagisce con l’alluminio per formare un precipitato nero di platino. Tutti i set per infusione, aghi, cateteri e siringhe contenenti alluminio devono essere evitati.
Cisplatino deve essere somministrato sotto stretto controllo di un medico qualificato, specialista nell’uso di agenti chemioterapici.
Un controllo e una gestione appropriata del trattamento e delle sue complicazioni sono possibili solo a fronte di una diagnosi adeguata e di esatte condizioni di impiego.
1) Nefrotossicità
Cisplatino causa grave nefrotossicità cumulativa. Un’escrezione di urina di 100 ml/h o maggiore tende a minimizzare la nefrotossicità di cisplatino. Questo si può realizzare con un’idratazione preventiva di 2 litri di un’appropriata soluzione endovenosa, e da una simile idratazione post infusione (si raccomandano 2500 ml/m²/24 h). Se l’idratazione massiccia è insufficiente a mantenere adeguata l’escrezione di urina, può essere somministrato un diuretico osmotico (ad esempio mannitolo).
2) Neuropatie
Sono stati segnalati casi gravi di neuropatie. Queste neuropatie possono essere irreversibili e possono manifestarsi con parestesia, areflessia e perdita propriocettiva e una sensazione di vibrazioni. È stata riportata anche la perdita della funzione motoria. Un esame neurologico deve essere effettuato ad intervalli regolari.
3) Ototossicità
Ototossicità è stata osservata fino al 31% dei pazienti trattati con una singola dose di cisplatino di 50 mg/m², e si manifesta con tinnito e/o perdita dell’udito nella gamma di frequenza elevata (da 4000 a 8000Hz). Occasionalmente si può verificare una diminuzione della capacità di percepire i toni di una conversazione. L’effetto ototossico può essere più pronunciato nei bambini che ricevono cisplatino. La perdita dell’udito può essere unilaterale o bilaterale e tende a diventare più frequente e grave con dosi ripetute; tuttavia, raramente è stata segnalata sordità dopo la dose iniziale di cisplatino. L’ototossicità può essere aumentata da una precedente irradiazione cranica simultanea è può essere collegata al picco della concentrazione plasmatica del cisplatino. Non è chiaro se l’ototossicità indotta da cisplatino sia reversibile. Prima di iniziare la terapia e prima di successive dosi di cisplatino deve essere eseguito un controllo accurato tramite audiometria. È stata riportata anche tossicità vestibolare (vedi sezione "Effetti Indesiderati").
4) Fenomeni allergici
Come con altri prodotti a base di platino, si possono verificare reazioni di ipersensibilità che appaiono nella maggior parte dei casi durante l’infusione, e richiedono la sospensione dell’infusione e un appropriato trattamento sintomatico. Reazioni crociate, talvolta fatali, sono state riportate con tutti i composti del platino (vedere "Effetti Indesiderati" e "Controindicazioni").
5) Funzione epatica e conta ematologica
La conta ematologica e la funzione epatica devono essere controllate a intervalli regolari.
6) Potenziale cancerogeno
Negli esseri umani, in rari casi la comparsa di leucemia acuta ha coinciso con l’utilizzo di cisplatino, che era in genere associato con altri agenti leucemogeni.
Cisplatino è un agente mutageno nei batteri e provoca aberrazioni cromosomiche in colture su cellule animali. La concerogenicità è possibile ma non è stata dimostrata. Cisplatino è teratogeno ed embriotossico nei topi.
7) Reazioni nel sito di iniezione
Durante la somministrazione di cisplatino possono verificarsi reazioni nel sito di iniezione. Data la possibilità di stravaso, si raccomanda di controllare attentamente il sito di infusione per la possibilità di infiltrazione durante la somministrazione del farmaco. Al momento, non si conosce un trattamento specifico per le reazioni da stravaso.
Questo agente citostatico ha mostrato una tossicità più marcata di quanto di solito si osserva in chemioterapia antineoplastica. La tossicità renale, che è cumulativa, è grave e richiede particolari precauzioni durante la somministrazione (vedere "effetti Indesiderati" e "Somministrazione"). Nausea e vomito possono essere intensi e richiedono un adeguato trattamento antiemetico.
Deve essere esercitata una stretta sorveglianza relativamente a reazioni di ototossicità, mielodepressione e reazioni anafilattiche (vedere "Effetti Indesiderati").
Preparazione della soluzione endovenosa
Avvertenze
Come con tutti gli altri prodotti potenzialmente tossici, sono essenziali precauzioni quando si maneggia la soluzione di cisplatino. In caso di esposizione accidentale al prodotto sono possibili lesioni cutanee. Si consiglia di indossare guanti. Nel caso in cui la soluzione di cisplatino entrasse in contatto con la pelle o le mucose, lavare la pelle o le mucose energicamente con acqua e sapone. Si raccomanda di adeguarsi alle procedure appropriate per la manipolazione e l’eleminazione degli agenti citostatici.
Prima di somministrare la soluzione al paziente, verificare la limpidezza della soluzione e l’assenza di particelle.
Nefrotossicità
L’insufficienza renale relativa alla dose totale e correlata alla dose singola, costituisce la principale limitazione di dosaggio del cisplatino. Le modificazioni più comunemente osservate sono una caduta del volume di filtrazione glomerulare, che provoca l’elevazione dei livelli di creatinina sierica e la riduzione dell’effettivo flusso plasmatico a livello renale. L’idratazione pre e post–trattamento può ridurre la nefrotossicità (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Prima di iniziare un nuovo ciclo di trattamento, la funzione renale deve essere tornata a valori normali.
Mielotossicità
Anche la tossicità a livello ematico è correlata alla dose singola e al dosaggio totale.
I livelli più bassi di piastrine e di leucociti circolanti si osservano generalmente dopo 18–23 giorni (varia da 7,3 a 45). Nella maggior parte dei pazienti il recupero avviene entro il 39° giorno (varia da 13 a 62). Leucopenia e trombocitopenia sono più marcate con la somministrazione di dosi superiori a 50mg/m². Non devono essere effettuati ulteriori cicli di trattamento con cisplatino fino a che le piastrine non abbiano raggiunto livelli di oltre 100.000/mm³ e i globuli bianchi, livelli superiori a 4.000/mm³.
Anemia
L’anemia (diminuzione dell’emoglobina superiore a 2g/100mL), si verifica in un significativo numero di pazienti, generalmente dopo vari cicli di trattamento. Nei casi gravi, si possono rendere necessarie trasfusioni di globuli rossi.
A seguito della somministrazione del cisplatino è stato segnalato un caso di anemia emolitica con test di Coombs positivo. Ulteriori cicli di trattamento con cisplatino in pazienti con sensibilizzazione a questo farmaco, possono causare aumento dell’emolisi.
Nausea e Vomito
Marcata nausea e vomito si osservano in quasi tutti i pazienti sottoposti al trattamento con il cisplatino e talvolta questi sintomi sono così gravi da dover procedere ad una riduzione del dosaggio o alla sospensione del trattamento.
Ototossicità
L’ototossicità è in relazione alla dose totale e si verifica principalmente con trattamenti ad alte dosi. Tinnito o riduzione occasionale della capacità di udire normali conversazioni, sono sintomi di ototossicità frequentemente osservati. Il tinnito è solitamente di natura transitoria, con una durata che varia da alcune ore ad una settimana, dopo la sospensione del trattamento. La perdita dell’udito può essere sia unilaterale che bilaterale ed è riferita alle alte frequenze (da 4.000 a 8.000 Hz). La frequenza e la gravità di questi disturbi dell’udito aumentano con il proseguimento del trattamento e i danni gravi potrebbero essere non reversibili. La funzione uditiva deve essere attentamente controllata per evitare questi sintomi di ototossicità
Ipomagnesiemia e Ipocalcemia
I casi di ipomagnesiemia sono frequenti e probabilmente dovuti a danni ai tubuli renali, che provocano una perdita di ioni di magnesio. Si possono verificare casi di ipocalcemia secondaria, con conseguente tetania. E’ necessario tenere sotto controllo gli elettroliti.
Neurotossicità
Casi di neuropatia periferica, ipotensione posturale, sindromi miasteniche, convulsioni e perdita della vista si possono verificare, specialmente dopo trattamento prolungato con il cisplatino. Si raccomanda l’interruzione del trattamento, nel caso si dovessero manifestare questi sintomi.
Reazioni di tipo anafilattico
Reazioni di tipo anafilattico, conseguenti alla terapia con il cisplatino, si sono verificate occasionalmente. I pazienti con anamnesi di atopia familiare sono particolarmente esposti al rischio che tali reazioni si manifestino.
Il Cisplatino Hospira deve essere somministrato sotto controllo medico specialistico, esclusivamente in centri specializzati e opportunamente attrezzati.
Al fine di minimizzare il rischio di nefrotossicità, si consiglia di idratare il paziente prima, durante e dopo il trattamento con il cisplatino (vedere punto 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Prima del trattamento iniziale e quindi dopo le dosi successive, si consiglia di tenere sotto controllo i seguenti parametri: funzionalità renale, incluso il volume di filtrazione glomerulare; azoto ureico ematico; creatinina sierica e clearance della creatinina; acido urico; elettroliti per evidenziare eventuale ipomagnesiemia, ipocalcemia o ipofosfatemia; funzionalità uditiva; globuli rossi, globuli bianchi e piastrine; funzionalità epatica e condizioni neurologiche.
Si consiglia di tenere sotto stretto controllo i pazienti in trattamento con il cisplatino per la possibilità che si verifichino reazioni di tipo anafilattoide; i mezzi ed i farmaci necessari al trattamento di tali reazioni devono essere immediatamente disponibili.
Cisplatino può essere tossico per il feto quando somministrato ad una donna incinta.
Durante il trattamento con cisplatino e per almeno i successivi 6 mesi, devono essere intraprese misure appropriate per evitare la gravidanza; questo vale per i pazienti di entrambi i sessi.
È raccomandata una consulenza genetica se il paziente desidera avere figli dopo la cessazione del trattamento.
Dal momento che un trattamento con cisplatino può causare sterilità irreversibile, si raccomanda che gli uomini che desiderino diventare padri in futuro, chiedano consiglio sulla crioconservazione di sperma prima del trattamento.
Allattamento al seno
Il cisplatino viene escreto nel latte materno. I pazienti trattati con cisplatino non devono allattare.
Il cisplatino ha dimostrato di essere mutagenico nelle colture batteriche e produce alterazioni cromosomiche nelle colture tissutali di cellule animali. Nei topi, il cisplatino ha azione teratogena ed embriotossica; pertanto, non è raccomandata la somministrazione di questo prodotto in donne gravide. Le donne in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive e la somministrazione del cisplatino va effettuata solo nei casi in cui i potenziali benefici superino i rischi di tale terapia. Nel caso di pazienti che restino gravide durante la terapia con il cisplatino, esse dovranno essere informate dei rischi per il feto.
Non è noto se il cisplatino venga escreto nel latte materno. Tuttavia, a causa del potenziale rischio per il neonato, si raccomanda di interrompere l’allattamento durante la terapia con il farmaco.
Gli effetti indesiderati dipendono dalla dose utilizzata e possono avere effetti cumulativi.
Gli eventi avversi più frequentemente riportati (> 10%) per cisplatino sono stati quelli ematologici (leucopenia, trombocitopenia e anemia), gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito e diarrea), disturbi dell’udito (compromissione dell’udito), disturbi renali (insufficienza renale, nefrotossicità, iperuricemia) e febbre.
Gravi effetti tossici sui reni, midollo osseo e l’udito sono stati riportati fino a circa un terzo dei pazienti trattati con una singola dose di cisplatino; gli effetti sono generalmente correlati alla dose e cumulativi. Ototossicità può essere più grave nei bambini.
Le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (> 1/10): comune (> 1/100 a < 1/10); non comune (> 1/1,000 a < 1/100); rari (> 1/10,000 a < 1/1,000); molto rari (< 1/10,000); non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).
| Classificazione per sistema e organo | Frequenza | Termine MEDRA |
| Infezioni e infestazione | Non nota | Infezionea |
| Comune | Sepsi | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Insufficienza midollare, trombocitopenia, leucopenia, anemia |
| Non nota | Anemia emolitica positiva al test di Coombs | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Rara | Leucemia acuta |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune | Reazioni anafilattoidi |
| Disturbi endocrini Patologie endocrine | Non nota | Amilasi ematica aumentata, secrezione inappropriata di ormone antidiuretico |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Non nota | Disidratazione, ipopotassiemia, ipofosfatemia, iperuricemia, ipocalcemia, tetania |
| Non comune | Ipomagnesemia | |
| Molto comune | Iponatremia | |
| Patologie del sistema nervoso | Non nota | Accidenti cerebrovascolari, ictus emorragico, ictus ischemico, ageusia, arterite cerebrale, segno di Lhermitte, mielopatia, neuropatia autonomica |
| Rara | Convulsioni, neuropatia periferica, leucoencefalopatia, sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile | |
| Patologie dell’occhio | Non nota | Visione offuscata, cecità per i colori acquisita, cecità corticale, neurite ottica, papilledema, pigmentazione retinica |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Non comune | Ototossicità |
| Non nota | Tinnito, sordità | |
| Patologie cardiache | Non nota | Disturbi cardiaci |
| Comune | Aritmia, bradicardia, tachicardia | |
| Rara | Infarto del miocardio | |
| Molto rara | Arresto cardiaco | |
| Patologie vascolari | Non nota | Microangiopatia trombotica (sindrome uremica emolitica), fenomeno di Raynaud |
| Patologie gastrointestinali | Non nota | Vomito, nausea, anoressia, singhiozzo, diarrea |
| Rara | Stomatite | |
| Patologie epatobiliari | Non nota | Aumento degli enzimi epatici, bilirubinemia aumentata |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Non nota | Embolia polmonare |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non nota | Rash, alopecia |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Non nota | Spasmi muscolari |
| Patologie renali e urinarie | Non nota | Insufficienza renale acuta, insufficienza nella funzione renaleb, disturbo tubulare renale |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non comune | Spermatogenesi anomala |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sedi di somministrazione | Non nota | Piressia (molto comune), astenia, malessere, stravaso in sede di iniezionec |
a: complicazioni infettive hanno portato alla morte di alcuni pazienti.
b: aumenti di azotemia e creatinina, acido urico sierico, e/o una diminuzione della clearance della creatinina sono compresi nel concetto di insufficienza renale.
c: tossicità locale per i tessuti molli, comprese cellulite dei tessuti, fibrosi e necrosi (comune), dolore (comune), edema (comune) ed eritema (comune) a seguito di stravaso.
Nausea marcata e vomito generalmente iniziano entro 1–4 ore dal trattamento e possono perdurare per una settimana. Questo può rendere necessaria la sospensione del trattamento.
La nefrotossicità è cumulativa e correlata alla dose ed è l’effetto tossico più limitante per il paziente. La tossicità renale tende a essere più persistente e grave con il ripetersi dei cicli di trattamento fino a diventare irreversibile (vedere punto 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso).
Può verificarsi una lieve tossicità a livello del midollo osseo, provocando sia leucopenia che trombocitopenia e, in seguito, anemia. Questi effetti sono solitamente reversibili dopo l’interruzione del trattamento.
Reazioni di tipo anafilattico sono state riportate in pazienti precedentemente sottoposti a trattamento con il cisplatino. Tali reazioni consistono principalmente in edema facciale, broncospasmo, tachicardia, eruzioni cutanee e ipotensione. Le reazioni si manifestano solitamente entro pochi minuti dalla somministrazione del farmaco e possono essere controllate con la somministrazione E.V. di adrenalina, corticosteroidi e/o antistaminici.
Nel 10–30% dei pazienti, si possono verificare tinnito e/o perdita dell’udito alle alte frequenze (> 4.000 Hz). La perdita dell’udito può essere unilaterale o bilaterale. Anche l’ototossicità è dose correlata e cumulativa e può essere più grave nei bambini. La funzionalità uditiva deve essere tenuta sotto stretto controllo durante il trattamento.
Si possono verificare, oltre che ipofosfatemia, casi di ipomagnesiemia e ipocalcemia, che si manifestano con irritazione muscolare e crampi, cloni, tremori, spasmo carpopedale e/o tetano.
Quale aspetto della nefrotossicità si può manifestare iperuricemia, particolarmente a dosi superiori a 50 mg/m². Il picco dei livelli ematici viene raggiunto 3–5 giorni dopo la somministrazione del farmaco. E’ possibile somministrare allopurinolo per ridurre i livelli sierici di acido urico.
Neuropatie periferiche, che si manifestano come parestesia, areflessia e perdita della propriocezione e della sensazione vibratoria si possono verificare, specialmente se il cisplatino viene somministrato a dosi più elevate o più frequentemente di quanto non sia consigliato. La neuropatia può insorgere o progredire anche dopo l’interruzione del trattamento. Queste neuropatie costituiscono un fattore dose–limitante e possono essere irreversibili.
La tossicità a livello della retina si manifesta con visione offuscata ed alterazione della percezione dei colori. Sono stati riportati casi di nevrite ottica in seguito a somministrazione di cisplatino. Durante la terapia con il cisplatino alle dosi raccomandate possono verificarsi aumenti transitori degli enzimi epatici e della bilirubina.
Altre tossicità: sia pure raramente, sono stati riportati casi di tossicità vascolare con la somministrazione di cisplatino in associazione ad altri farmaci antineoplastici. Le manifestazioni osservate sono eterogenee includendo, tra l’altro, infarto miocardio, ictus, arterite cerebrale e sindrome emolitico–uremica.
Infine, la somministrazione accidentale di cisplatino nei tessuti perivascolari può dar luogo a reazioni locali di entità variabile, dipendenti dalla concentrazione del farmaco, che possono esitare in cellulite, fibrosi e necrosi.
Eccipienti:
Mannitolo – Sodio cloruro – NaOH 1N e/o HCl 1N per correggere il pH – Acqua per preparazioni iniettabili q.b.
Il prodotto e le soluzioni ricostituite vanno conservate tra i 15° e i 25°C. Non conservare in frigorifero. Tenere al riparo dalla luce.
ATTENZIONE: Il prodotto non contiene conservanti o agenti batteriostatici. I flaconcini devono perciò essere utilizzati una sola volta e gli eventuali residui di prodotto devono essere eliminati dopo l’uso.