Cisatracurio Accord deve essere somministrato soltanto da o sotto la supervisione di anestesisti o altri medici che hanno familiarità con l’uso e l’azione degli agenti bloccanti neuromuscolari. Deve essere disponibile una strumentazione adeguata per intubazione tracheale, mantenimento di ventilazione polmonare e idonea ossigenazione arteriosa.
E’ da sottolineare che Cisatracurio Accord non deve essere mescolato nella stessa siringa o somministrato simultaneamente attraverso lo stesso ago con un’ emulsione iniettabile di propofol o con soluzioni alcaline come tiopentone sodico (vedere paragrafo 6.2).
Questo medicinale non contiene conservanti antimicrobici ed è destinato all’uso in un singolo paziente.
Raccomandazione per il monitoraggio
Come per gli altri agenti bloccanti neuromuscolari, si raccomanda il monitoraggio della funzione neuromuscolare durante l’uso di Cisatracurio Accord al fine di personalizzare il dosaggio necessario.
Uso mediante iniezione endovenosa in bolo
Dosaggio negli adulti
Intubazione Tracheale. La dose raccomandata di Cisatracurio Accord per l’intubazione negli adulti è di 0,15 mg/kg (di peso corporeo). Questa dose determina condizioni da buone a eccellenti per l’intubazione tracheale 120 secondi dopo la somministrazione di Cisatracurio Accord a seguito dell’induzione dell’anestesia con propofol.
Dosi più elevate riducono i tempi di induzione del blocco neuromuscolare.
La tabella 1 riassume i dati medi di farmacodinamica seguenti alla somministrazione di Cisatracurio Accord alle dosi di 0,1–0,4 mg/kg (di peso corporeo) in pazienti adulti sani durante l’anestesia oppioide (tiopentone/fentanil/midazolam) o con propofol.
Tabella 1: Dati medi di farmacodinamica in seguito a una serie di dosi di Cisatracurio Accord
| Dose iniziale di Cisatracurio Accord mg/kg (peso corporeo) | Tipo di anestesia | Tempo (min) per la soppressione del 90% di T1* | Tempo (min) alla massima soppressione del T1* | Tempo (min) per il recupero spontaneo del 25% di T1* |
| 0,1 | Oppioide | 3,4 | 4,8 | 45 |
| 0,15 | Propofol | 2,6 | 3,5 | 55 |
| 0,2 | Oppioide | 2,4 | 2,9 | 65 |
| 0,4 | Oppioide | 1,5 | 1,9 | 91 |
* T1 Risposta come singola contrazione o primo componente della serie di quattro contrazioni del muscolo adduttore del pollice in seguito a stimolazione elettrica sopramassimale del nervo ulnare.
L’anestesia con enflurano o isoflurano può estendere la durata dell’efficacia clinica di una dose iniziale di Cisatracurio Accord fino al 15%.
Mantenimento. Il blocco neuromuscolare può essere prolungato con dosi di mantenimento di Cisatracurio Accord. Una dose di 0,03 mg/kg (di peso corporeo) protrae di circa 20 minuti il blocco neuromuscolare clinicamente efficace durante l’anestesia con oppioide o propofol.
Dosi di mantenimento consecutive non determinano un progressivo prolungamento dell’effetto.
Recupero Spontaneo. Una volta iniziato il recupero dal blocco neuromuscolare, la sua velocità è indipendente dalla dose di Cisatracurio Accord somministrata. Durante l’anestesia oppioide o con propofol, i tempi mediani per il recupero dal 25 al 75% e dal 5 al 95% sono rispettivamente di circa 13 e 30 minuti.
Reversibilità. Il blocco neuromuscolare prodotto dalla somministrazione di Cisatracurio Accord è prontamente reversibile con dosi standard di agenti anticolinesterasici. I tempi medi del recupero dal 25 al 75% e del pieno recupero clinico (rapporto T4:T1 ≥ 0,7) sono rispettivamente di circa 4 e 9 minuti, in seguito alla somministrazione dell’agente antagonista con una media di recupero del T1 intorno al 10%.
Dosaggio nei pazienti pediatrici
Intubazione Tracheale (pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e 12 anni): come per gli adulti, la dose di intubazione raccomandata di Cisatracurio Accord è 0,15 mg/kg (di peso corporeo) somministrata rapidamente in 5–10 secondi. Questa dose produce condizioni da buone ad eccellenti per l’intubazione tracheale nei 120 secondi successivi all’iniezione di Cisatracurio Accord. I dati di farmacodinamica relativi a questa dose sono presentati nelle Tabelle 2, 3 e 4.
Cisatracurio Accord non è stato valutato per l’intubazione nella Classe dei pazienti pediatrici III–IV ASA. Esistono dati limitati sull’uso di Cisatracurio Accord in pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età sottoposti ad interventi chirurgici di lunga durata o di maggiore entità.
Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e 12 anni, Cisatracurio Accord ha una durata clinica efficace più breve e un profilo di recupero spontaneo più rapido rispetto a quello osservato negli adulti sottoposti a condizioni anestetiche simili. Sono state osservate lievi differenze nel profilo farmacodinamico tra le fasce di età da 1 a 11 mesi e da 1 a 12 anni, come riportato in sintesi nelle Tabelle 2 e 3.
Tabella 2: Pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 11 mesi
| Dose di Cisatracurio mg/kg (peso corporeo) | Tipo di anestesia | Tempo (min) per la soppressione del 90% | Tempo (min) per la soppressione massima | Tempo (min) per il recupero spontaneo del 25% di T1 |
| 0,15 | Alotano | 1,4 | 2,0 | 52 |
| 0,15 | Oppioide | 1,4 | 1,9 | 47 |
Tabella 3: Pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 12 anni
| Dose di Cisatracurio mg/kg (peso corporeo) | Tipo di anestesia | Tempo (min) per la soppressione del 90% | Tempo (min) per la soppressione massima | Tempo (min) per il recupero spontaneo del 25% di T1 |
| 0,15 | Alotano | 2,3 | 3,0 | 43 |
| 0,15 | Oppioide | 2,6 | 3,6 | 38 |
Quando Cisatracurio Accord non è necessario per l’intubazione può essere usata una dose inferiore a 0,15 mg/kg. I dati di farmacodinamica per dosi di 0,08 e 0,1 mg/kg per pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e 12 anni sono presentati nella Tabella 4:
Tabella 4: Pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 12 anni
| Dose di Cisatracurio mg/kg (perso corporeo) | Tipo di anestesia | Tempo (min) per la soppressione del 90% | Tempo (min) per la soppressione massima | Tempo (min) per il recupero spontaneo del 25% di T1 |
| 0,08 | Alotano | 1,7 | 2,5 | 31 |
| 0,1 | Oppioide | 1,7 | 2,8 | 28 |
La somministrazione di Cisatracurio Accord in seguito a suxametonio non e stata studiata nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.5).
L’alotano può prolungare la durata clinicamente efficace di una dose di Cisatracurio Accord fino al 20%. Non sono disponibili informazioni sull’impiego di Cisatracurio Accord nei bambini durante l’anestesia con altri agenti anestetici fluorocarburi alogenati, ma tali agenti possono anche prolungare la durata di efficacia clinica di una dose di Cisatracurio Accord.
Mantenimento (pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 12 anni). Il blocco neuromuscolare può essere prolungato con dosi di mantenimento di Cisatracurio Accord. Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 12 anni, una dose di 0,02 mg/kg (di peso corporeo), somministrata durante anestesia con alotano, protrae il blocco neuromuscolare clinicamente efficace di circa 9 minuti. Dosi di mantenimento consecutive non determinano un progressivo prolungamento dell’effetto.
Non esistono dati sufficienti per raccomandare in modo specifico una dose di mantenimento nei pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età. Tuttavia, dati molto limitati derivanti da studi clinici nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni suggeriscono che una dose di mantenimento di 0,03 mg/kg può prolungare l’efficacia clinica del blocco neuromuscolare per un periodo fino a 25 minuti durante l’anestesia con oppioidi.
Recupero Spontaneo. Una volta iniziato il recupero dal blocco neuromuscolare, la sua velocità è indipendente dalla dose di Cisatracurio Accord somministrata. Durante l’anestesia con oppioide o alotano, i tempi mediani per il recupero dal 25 al 75% e dal 5 al 95% sono rispettivamente di circa 11 e 28 minuti.
Reversibilità. Il blocco neuromuscolare prodotto dalla somministrazione di Cisatracurio Accord è prontamente reversibile con dosi standard di agenti anticolinesterasici. I tempi medi del recupero dal 25 al 75% e del pieno recupero clinico (rapporto T4:T1 ≥0,7) sono rispettivamente di circa 2 e 5 minuti in seguito alla somministrazione dell’agente antagonista con una media di recupero del T1 intorno al 13%.
Uso mediante infusione endovenosa
Dosaggio negli adulti e nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni
Il mantenimento del blocco neuromuscolare può essere ottenuto mediante infusione di Cisatracurio Accord. Una velocità di infusione iniziale di 3 mcg/kg (di peso corporeo)/min (0,18mg/kg/ora) è raccomandata per riportare la soppressione del T1 tra l’89 e il 99% in seguito ai segni di recupero spontaneo. Dopo un periodo iniziale di stabilizzazione del blocco neuromuscolare, una quantità di 1–2 mcg/kg (di peso corporeo)/min (0,06–0,12 mg/kg/ora) deve essere idonea a mantenere il blocco in questo intervallo nella maggior parte dei pazienti.
Una riduzione della velocità di infusione fino al 40% può essere necessaria se Cisatracurio Accord viene somministrato durante l’anestesia con isoflurano o enflurano (vedere paragrafo 4.5).
La velocità di infusione dipende dalla concentrazione di cisatracurio nella soluzione per infusione, dal grado desiderato di blocco neuromuscolare e dal peso del paziente. La Tabella 5 fornisce delle linee guida per la somministrazione di Cisatracurio Accord non diluito.
Tabella 5: Velocità di infusione di Cisatracurio Accord 2 mg/ml soluzione iniettabile
| Peso corporeo del paziente (kg) | Dose (mcg/kg/min) | Velocità di infusione | |||
| 1,0 | 1,5 | 2,0 | 3,0 | ||
| 20 | 0,6 | 0,9 | 1,2 | 1,8 | ml/ora |
| 70 | 2,1 | 3,2 | 4,2 | 6,3 | ml/ora |
| 100 | 3,0 | 4,5 | 6,0 | 9,0 | ml/ora |
L’infusione continua a velocità costante di Cisatracurio Accord non è associata a incremento o riduzione progressivi dell’effetto bloccante neuromuscolare.
Dopo la sospensione dell’infusione di Cisatracurio Accord, il recupero spontaneo dal blocco neuromuscolare procede a una velocità paragonabile a quella successiva alla somministrazione di un singolo bolo.
Dosaggio nei neonati (di età inferiore a 1 mese)
L’uso di Cisatracurio Accord non è raccomandato nei neonati in quanto non è stato studiato in questa popolazione di pazienti.
Dosaggio nei pazienti anziani
Non sono necessarie modifiche del dosaggio per i pazienti anziani. In questi pazienti il cisatracurio ha un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti giovani adulti ma, come con altri agenti bloccanti neuromuscolari, può presentare un’induzione leggermente più lenta.
Dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale
Non sono necessarie modifiche del dosaggio per i pazienti con insufficienza renale.
In questi pazienti il cisatracurio ha un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti con funzionalità renale normale, ma può presentare un’induzione leggermente più lenta.
Dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica
Non sono necessarie modifiche del dosaggio per i pazienti con patologia epatica terminale. In questi pazienti il cisatracurio ha un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti con funzionalità epatica normale, ma può presentare un’induzione leggermente più rapida.
Dosaggio nei pazienti con malattia cardiovascolare
Quando somministrato come iniezione rapida in bolo (da 5 a 10 secondi) in pazienti adulti con grave patologia cardiovascolare (Classi I–III definite dalla New York Heart Association) sottoposti a bypass coronarico (CABG), Cisatracurio Accord non è stato associato ad effetti cardiovascolari clinicamente significativi alle dosi studiate (fino a 0,4 mg/kg (8x ED95 inclusi). Tuttavia, esistono dati limitati per dosi superiori a 0,3 mg/kg in questa popolazione di pazienti.
Cisatracurio Accord non è stato studiato nei bambini sottoposti a interventi di cardiochirurgia.
Dosaggio nei pazienti in Unità di Terapia Intensiva (UTI)
Cisatracurio Accord può essere somministrato mediante dose in bolo e/o per infusione a pazienti adulti ricoverati presso UTI.
Una velocità iniziale di infusione di Cisatracurio Accord di 3 mcg/kg (di peso corporeo)/min (0,18 mg/kg/ora) è raccomandata nei pazienti adulti ricoverati in UTI. Si può presentare un’ampia variabilità tra pazienti nei dosaggi richiesti e questi possono aumentare o diminuire con il tempo. Negli studi clinici la velocità media di infusione è stata di 3 mcg/kg/min [intervallo 0,5–10,2 mcg/kg (di peso corporeo)/min (0,03–0,6 mg/kg/ora)].
La Tabella 6 fornisce le linee guida per la somministrazione di Cisatracurio Accord 5 mg/ml soluzione iniettabile non diluito.
Il tempo mediano per il pieno recupero spontaneo in seguito a infusione prolungata (fino a 6 giorni) di cisatracurio nei pazienti ricoverati in UTI è di 50 minuti circa.
Tabella 6: Velocità di infusione di Cisatracurio Accord 5mg/ml soluzione iniettabile
| Peso del paziente (kg) | Dose (mcg/kg/min) | Velocità di infusione | |||
| 1,0 | 1,5 | 2,0 | 3,0 | ||
| 70 | 0,8 | 1,2 | 1,7 | 2,5 | ml/ora |
| 100 | 1,2 | 1,8 | 2,4 | 3,6 | ml/ora |
Il profilo del recupero in seguito a infusioni di Cisatracurio Accord nei pazienti ricoverati in UTI è indipendente dalla durata dell’infusione.
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Informazioni specifiche sul prodotto
Il cisatracurio paralizza i muscoli respiratori e altri muscoli scheletrici, ma non ha alcun effetto noto sulla coscienza o sulla soglia del dolore. Cisatracurio Accord deve essere somministrato soltanto da o sotto la supervisione di anestesisti o altri medici che abbiano familiarità con l’uso e l’azione degli agenti bloccanti neuromuscolari. Deve essere disponibile una strumentazione adeguata per intubazione tracheale, mantenimento della ventilazione polmonare e idonea ossigenazione arteriosa.
Occorre prestare cautela quando si somministra questo medicinale a pazienti che hanno mostrato ipersensibilità ad altri agenti bloccanti neuromuscolari poichè è stato segnalato un alto tasso di sensibilità crociata (superiore al 50%) tra agenti bloccanti neuromuscolari (vedere paragrafo 4.3).
Il cisatracurio non ha significative proprietà bloccanti vagolitiche o gangliari. Di conseguenza, Cisatracurio Accord non ha effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca e non contrasta la bradicardia prodotta da molti agenti anestetici o da stimolazione vagale durante l’intervento chirurgico.
I pazienti con miastenia grave e altre forme di patologie neuromuscolari hanno mostrato un notevole aumento della sensibilità verso agenti bloccanti non depolarizzanti. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale non superiore a 0,02 mg/kg di Cisatracurio Accord.
Gravi alterazioni dell’equilibrio acido–base e/o degli elettroliti sierici possono aumentare o ridurre la sensibilità dei pazienti agli agenti bloccanti neuromuscolari.
Non vi sono informazioni disponibili sull’impiego di questo medicinale nei neonati di età inferiore a un mese, in quanto non è stato studiato in questa popolazione di pazienti.
Il cisatracurio non è stato analizzato in pazienti con anamnesi di ipertermia maligna. Gli studi sui maiali predisposti all’ipertermia maligna indicano che il cisatracurio non provoca tale sindrome.
Non sono stati effettuati studi sul cisatracurio in pazienti sottoposti a interventi chirurgici con ipotermia indotta (da 25 a 28 °C). Come con altri agenti bloccanti neuromuscolari, la velocità di infusione richiesta per mantenere un adeguato rilassamento chirurgico in queste condizioni può essere significativamente ridotta.
Il cisatracurio non è stato studiato in pazienti con ustioni; comunque, come con altri agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti, si deve prendere in considerazione la possibilità di un incremento delle dosi richieste e di una riduzione della durata di azione in caso di somministrazione di iniezioni di Cisatracurio Accord a questi pazienti.
Cisatracurio Accord è ipotonico e non deve essere usato nella linea di infusione di una trasfusione di sangue.
Pazienti ricoverati in Unità di Terapia Intensiva (UTI):
Quando somministrata a dosi elevate in animali da laboratorio, la laudanosina, un metabolita del cisatracurio e dell’atracurio, è stata associata a ipotensione transitoria e, in alcune specie, a effetti
eccitatori cerebrali. Nelle specie animali più sensibili, tali effetti si verificavano a concentrazioni plasmatiche di laudanosina simili a quelle che sono state osservate in alcuni pazienti ricoverati presso UTI a seguito di infusione prolungata di atracurio.
Coerentemente con la ridotta velocità di infusione prevista per il cisatracurio, le concentrazioni di laudanosina nel plasma sono circa un terzo di quelle presenti in seguito a infusione di atracurio.
Si sono verificati rari casi di crisi convulsive in pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva dopo somministrazione di atracurio e di altri agenti. Tali pazienti di solito presentavano una o più condizioni mediche predisponenti a crisi convulsive (per esempio, trauma cranico, encefalopatia ipossica, edema cerebrale, encefalite virale, uremia). Non è stata stabilita una relazione causale con la laudanosina.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati sull’utilizzo del cisatracurio in gravidanza. Gli studi sugli animali non sono sufficienti in merito agli effetti sulla gravidanza, allo sviluppo embrionale/fetale, al parto e allo sviluppo post–natale (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio per l’uomo.
Cisatracurio Accord non deve essere usato in gravidanza.
Allattamento
Non è noto se il cisatracurio o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Non si può escludere un rischio per i lattanti. A causa della breve emivita, si prevede che non vi sia alcun effetto sul lattante se la madre riprende l’allattamento dopo la scomparsa degli effetti della sostanza. Per precauzione, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 24 ore dopo la somministrazione di questo medicinale.
Fertilità
Non sono stati eseguiti studi sulla fertilità.
Per determinare la frequenza di effetti indesiderati da molto comuni a non comuni sono stati utilizzati dati provenienti dall’insieme degli studi clinici interni.
Dati degli Studi Clinici
| Classificazione per Sistemi e Organi | Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100,<1/10) | Non comune (≥1/1.000, <1/100) | Raro (≥1/10.000, <1/1.000) | Molto raro (<1/10.000) |
| Patologie cardiache | Bradicardia | ||||
| Patologie vascolari | Ipotensione | Arrossamento cutaneo | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Broncospasmo | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea |
Dati di Post–commercializzazione
| Classificazione per Sistemi e Organi | Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100, <1/10) | Non comune (≥1/1.000, <1/100) | Raro (≥1/10.000, <1/1.000) | Molto raro (<1/10.000) |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattica | ||||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Miopatia, debolezza muscolare |
Sono state osservate reazioni anafilattiche di diverso livello di gravità in seguito alla somministrazione di agenti bloccanti neuromuscolari. Molto raramente si sono riscontrate reazioni anafilattiche gravi in pazienti ai quali è stato somministrato cisatracurio in associazione a uno o più agenti anestetici.
Sono stati segnalati alcuni casi di debolezza muscolare e/o miopatia in seguito all’uso prolungato di rilassanti muscolari in pazienti gravi ricoverati in unità di terapia intensiva. La maggior parte dei pazienti era contemporaneamente trattata con corticosteroidi. Questi eventi sono stati segnalati non frequentemente in associazione a cisatracurio e non è stata stabilita una relazione causale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
Soluzione di acido benzensolfonico (per la regolazione del pH), Acqua per preparazioni iniettabili.
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito vedere paragrafo 6.3.