Posologia
Poiché i rischi cardiovascolari di celecoxib possono aumentare con il dosaggio e con la durata dell’esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzata la dose giornaliera minima efficace. La necessità di trattamento e la risposta alla terapia devono essere rivalutate periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.8 e 5.1).
Osteoartrosi:
la dose giornaliera raccomandata è di 200 mg una volta al giorno o in due dosi divise. In alcuni pazienti, in cui il sollievo dei sintomi non si è dimostrato sufficiente, una dose da 200 mg due volte al giorno può aumentare l’efficacia. Dopo due settimane di trattamento, in assenza di un maggiore beneficio terapeutico, si devono valutare altre alternative terapeutiche.
Artrite Reumatoide:
la dose iniziale giornaliera raccomandata è di 200 mg in due dosi divise. Se necessario, la dose può essere successivamente incrementata fino a 200 mg due volte al giorno. Dopo due settimane di trattamento, in assenza di un maggiore beneficio terapeutico, si devono valutare altre alternative terapeutiche.
Spondilite Anchilosante:
la dose giornaliera raccomandata è di 200 mg una volta al giorno o in due dosi divise. In alcuni pazienti in cui il sollievo dei sintomi non si è dimostrato sufficiente, una dose da 400 mg una volta al giorno o in due dosi divise può aumentare l’efficacia. Dopo due settimane di trattamento, in assenza di un maggiore beneficio terapeutico, si devono valutare altre alternative terapeutiche.
La dose massima giornaliera raccomandata è pari a 400 mg per tutte le indicazioni.
Anziani (>65 anni)
Come negli adulti più giovani, inizialmente si devono utilizzare 200 mg al giorno. Se necessario, la dose può essere successivamente incrementata fino a 200 mg due volte al giorno. Si richiede particolare attenzione nei pazienti anziani con peso corporeo inferiore ai 50 kg (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione della funzionalità epatica
In pazienti con moderata compromissione della funzionalità epatica accertata, con albumina sierica compresa tra 25–35 g/l, il trattamento deve essere iniziato con un dosaggio pari alla metà di quella raccomandata. L’esperienza clinica in questo gruppo è limitata ai pazienti con cirrosi epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Compromissione della funzionalità renale:
L’esperienza clinica in pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità renale è limitata; pertanto si consiglia di trattare con cautela questa categoria di pazienti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica:
L’uso di celecoxib non è indicato nei bambini.
Riduzione dell’attività metabolica del CYP2C9:
Ai pazienti che presentano una riduzione accertata o sospetta dell’attività metabolica del CYP2C9 sulla base del genotipo o di anamnesi/esperienze precedenti con altri substrati del CYP2C9, bisogna somministrare celecoxib con cautela, poiché il rischio di effetti indesiderati dose dipendenti aumenta in questi pazienti. In questi casi si deve considerare di dimezzare la dose minima raccomandata (vedere paragrafo 5.2).
Modo di somministrazione
Celecoxib Alter può essere assunto con o senza cibo.
Effetti gastrointestinali (GI)
Complicanze a carico del tratto gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere o sanguinamenti(SUP)), alcune delle quali fatali, sono state riscontrate in pazienti trattati con celecoxib. Si consiglia cautela nel trattamento di pazienti che presentano un rischio maggiore di complicanze gastrointestinali associate all’impiego di FANS; gli anziani, i pazienti che assumono contemporaneamente qualsiasi altro FANS o acido acetilsalicilico o i pazienti con anamnesi positiva per malattie gastrointestinali, quali ulcere e sanguinamento gastrointestinale.
Quando celecoxib viene assunto insieme all’acido acetilsalicilico (anche a basse dosi) si osserva un
ulteriore aumento del rischio di eventi avversi gastrointestinali (ulcerazione gastrointestinale o altre complicanze gastrointestinali). Negli studi clinici a lungo termine non è stata dimostrata una differenza significativa nella sicurezza gastrointestinale tra gli inibitori selettivi della COX–2 + acido acetilsalicilico e FANS + acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 5.1).
Uso concomitante di FANS
L’uso concomitante di celecoxib e FANS diversi dall’aspirina deve essere evitato.
Effetti cardiovascolari
In uno studio clinico a lungo termine controllato verso placebo in pazienti con poliposi adenomatosa sporadica trattati con celecoxib alle dosi di 200 mg due volte al giorno e 400 mg due volte al giorno rispetto al placebo è stato osservato un aumento del numero degli eventi cardiovascolari gravi, principalmente infarto del miocardio (vedere paragrafo 5.1).
Poiché i rischi cardiovascolari di celecoxib possono aumentare con il dosaggio e con la durata dell’esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzata la dose giornaliera minima efficace. La necessità di trattamento del paziente per il sollievo sintomatico e la risposta alla terapia devono essere rivalutate periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.1).
I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (p.es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo) devono essere trattati con celecoxib solo dopo attenta valutazione (vedere paragrafo 5.1). Gli inibitori selettivi della COX–2 non sono un sostituto dell’acido acetilsalicilico per la profilassi delle malattie tromboemboliche di origine cardiovascolare perché non hanno effetti antipiastrinici. Pertanto, la terapia antipiastrinica non deve essere interrotta (vedere paragrafo 5.1).
Ritenzione di liquidi ed edema
Analogamente a quanto riscontrato con altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine,
in pazienti trattati con celecoxib sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edemi. Pertanto, celecoxib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra o ipertensione e nei pazienti con edema preesistente di altra natura, poiché l’inibizione delle prostaglandine può causare un peggioramento della funzionalità renale e ritenzione di liquidi. E’ inoltre richiesta cautela nei pazienti che assumono diuretici o che sono a rischio di ipovolemia.
Ipertensione
Analogamente agli altri FANS, celecoxib può portare alla comparsa di ipertensione o al peggioramento dell’ipertensione pre–esistente, che possono entrambe contribuire all’aumento dell’incidenza degli eventi cardiovascolari. La pressione arteriosa deve quindi essere monitorata attentamente all’inizio della terapia con celecoxib e durante tutto il corso del trattamento.
Effetti epatici e renali
Una compromissione della funzionalità renale o epatica e specialmente una disfunzione cardiaca sono più facilmente riscontrabili nei pazienti anziani e pertanto questi pazienti devono essere tenuti sotto appropriato controllo medico.
I FANS, incluso celecoxib, possono causare tossicità renale. Studi clinici condotti con celecoxib hanno dimostrato effetti a carico della funzionalità renale simili a quelli osservati con i FANS di confronto. I pazienti con rischio più elevato di tossicità renale sono quelli con funzionalità renale alterata, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica pazienti in cura con diuretici, ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, e gli anziani (vedere paragrafo 4.5). Tali pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con celecoxib.
Durante il trattamento con celecoxib sono stati segnalati alcuni casi di reazioni epatiche gravi, tra cui epatite fulminante (talvolta con esito fatale), necrosi epatica e insufficienza epatica (talvolta con esito fatale o che ha richiesto trapianto del fegato) casi con esito fatale o che hanno richiesto trapianto del fegato). Tra i casi per i quali è noto il tempo di insorgenza, la maggior parte degli eventi avversi epatici gravi si sono sviluppati entro un mese dall’inizio della terapia con celecoxib (vedere paragrafo 4.8).
Se nel corso del trattamento si verifica un deterioramento delle condizioni cliniche del paziente di uno qualsiasi dei sistemi d’organo descritti sopra, devono essere adottate misure appropriate e deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con celecoxib.
Inibizione del CYP
Celecoxib inibisce il citocromo CYP2D6. Sebbene non sia un forte inibitore di questo enzima, una riduzione della dose, su base individuale, può rendersi necessaria per i farmaci metabolizzati dal citocromo CYP2D6 (vedere 4.5). I pazienti che hanno un’attività metabolica ridotta per il CYP2C9 devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2).
Reazioni di ipersensibilità cutanea e sistemica
Gravi reazioni cutanee, alcune delle quali fatali, tra cui dermatiti esfoliative, sindrome di Stevens– Johnson e necrolisi epidermica tossica sono state segnalate molto raramente in associazione all’uso di celecoxib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere maggiormente a rischio per queste reazioni avverse nelle fasi iniziali del trattamento: nella maggior parte dei casi l’insorgenza dei sintomi si verifica entro il primo mese di trattamento. In pazienti in trattamento con celecoxib sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità (anafilassi, angioedema, rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sitemici (DRESS, sindrome da ipersensibilità)) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con anamnesi di allergia alle sulfonamidi o altre allergie da farmaci possono presentare un rischio maggiore di reazioni cutanee gravi o reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con celecoxib deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di eruzione cutanea, lesioni a livello delle mucose o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità.
Generale
Celecoxib può mascherare gli stati febbrili e altri segni di infiammazione.
In pazienti in concomitante trattamento con warfarin si sono verificati gravi episodi di sanguinamento. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione contemporanea di celecoxib e warfarin ed altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.5).
Le capsule di Celecoxib Alter 200 mg contengono lattosio (49,75 mg). I pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, una carenza da Lapp lattasi o un malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.
Gravidanza
Non sono disponibili dati clinici relativi all’impiego di celecoxib in gravidanza. Studi negli animali (ratto e coniglio) hanno evidenziato una tossicità sulla funzione riproduttiva, incluse malformazioni (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). L’inibizione della sintesi delle prostaglandine potrebbe avere effetti avversi sulla gravidanza. I dati derivanti dagli studi epidemiologici evidenziano un rischio maggiore di aborto spontaneo a seguito dell’utilizzo di farmaci inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi mesi di gravidanza. Il rischio potenziale per l’uomo derivante dalla somministrazione durante la gravidanza è sconosciuto, ma non può essere escluso. Analogamente ad altri farmaci inibitori della sintesi delle prostaglandine, celecoxib può causare inerzia uterina e chiusura prematura del dotto arterioso durante il terzo trimestre di gravidanza. Celecoxib è controindicato in gravidanza e in donne che possono iniziare una gravidanza (vedere paragrafi 4.3). In caso di gravidanza nel corso del trattamento, celecoxib deve essere sospeso.
Allattamento
Celecoxib viene escreto nel latte di ratto in fase di allattamento in concentrazioni simili a quelle riscontrabili nel plasma. La somministrazione di celecoxib a un numero ristretto di donne in allattamento ha dimostrato un’escrezione molto bassa di celecoxib nel latte materno. Le donne in trattamento con celecoxib non devono allattare.
Fertilità
A causa del meccanismo d’azione, l’utilizzo dei FANS, compreso celecoxib, può ritardare o impedire la rottura dei follicoli ovarici, evento associato a infertilità reversibile in alcune donne.
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e suddivise per frequenza nella Tabella 1, in base ai dati emersi dalle fonti seguenti:
• Reazioni avverse segnalate in pazienti affetti da osteoartrosi e artrite reumatoide, con tassi di incidenza maggiori di 0,01% e maggiori di quelli segnalati per il placebo, nel corso di 12 studi clinici vs placebo e/o altro controllo attivo della durata massima di 12 settimane, con dosi giornaliere di celecoxib che variavano da 100 mg a 800 mg. In altri studi condotti con FANS non selettivi come farmaci di confronto, circa 7.400 pazienti affetti da artrite reumatoide sono stati trattati con dosi giornaliere di celecoxib fino a un massimo di 800 mg, compresi i circa 2.300 pazienti in trattamento per un anno o più. Le reazioni avverse riscontrate con celecoxib in questi ulteriori studi sono risultate in linea con quelle segnalate nei pazienti affetti da osteoartrosi o artrite reumatoide elencate nella Tabella 1.
• Reazioni avverse segnalate con incidenze maggiori rispetto al placebo per soggetti trattati con dosi giornaliere di 400 mg di celecoxib negli studi a lungo termine della durata massima di 3 anni sulla prevenzione della poliposi (studi APC e PreSAP; vedere paragrafo 5.1, Proprietà farmacodinamiche: Sicurezza cardiovascolare âE.“ Studi a lungo termine su pazienti con polipi adenomatosi sporadici).
• Reazioni avverse risultanti dalla farmacovigilanza post–marketing segnalate spontaneamente in un arco di tempo in cui si stima siano stati trattati con celecoxib (con diverse dosi, durate e indicazioni) oltre 70 milioni di pazienti. Poiché non tutte le reazioni avverse da farmaco vengono segnalate al Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio e incluse nel database di farmacovigilanza, non è possibile determinare con attendibilità le frequenze di queste reazioni.
• Anche se le seguenti reazioni sono state identificate come reazioni risultanti da segnalazioni post–marketing, sono stati consultati i dati degli studi clinici per stimarne la frequenza. Le frequenze sono basate su una meta–analisi cumulativa dell’insieme degli studi, che rappresentano l’esposizione in 38.102 pazienti.
Tabella 1. Reazioni avverse negli Studi clinici con Celecoxib e nella Farmacovigilanza post–marketing (Terminologia MedDRA)1,2
| Frequenza delle reazioni avverse | |||||||
| Classificazione per sistemi e organi | Molto Comune (≥1/10) | Comune (≥1/100 e <1/10) | Non Comune (≥1/1000 e <1/100) | Raro (≥1/10,000 e <1/1000) | Molto raro (<1/10.000) | Frequenza non nota (Esperienza post–marketing)³ | |
| Infezioni ed infestazioni | Sinusite, infezioni delle alte vie respiratorie, infezioni delle vie urinarie | ||||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia | Leucopenia, trombocitopenia | Pancitopenia4 | ||||
| Disturbi del sistema immunitario | Peggioramento delle allergie (ipersensibilità) | Shock anafilattico4, anafilassi4 (reazione anafilattica) | , | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperkaliemia | ||||||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Ansia, depressione, stanchezza | Confusione (stato confusionale), allucinazioni4 | ||||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiri, ipertonia, cefalea | Infarto cerebrale¹,parestesia, sonnolenza | Atassia, alterazioni del gusto | Emorragia intracranica fatale4, meningite asettica4, epilessia aggravata, ageusia, anosmia | |||
| Patologie dell’occhio | Visione offuscata, congiuntivite4 | Emorragia oculare4 | Occlusione delle arterie o delle vene della retina4 | , | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Tinnito, ipoacusia¹ | ||||||
| Patologie cardiache | Infarto del miocardio¹ | Scompenso cardiaco, palpitazioni, tachicardia | Aritmia4 | ||||
| Patologie Vascolari | Ipertensione¹, (inclusa ipertensione aggravata) | Embolia polmonare4, vampate4 | Vasculite4 | ||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Faringite, rinite, tosse, dispnea¹ | Broncospasmo4 | |||||
| Patologie gastrointestinali | Nausea4,dolore addominale, diarrea, dispepsia, flatulenza, vomito¹, disfagia¹ | Stipsi, gastrite, stomatite, peggioramento delle infiammazioni gastrointestinali, eruttazione | Emorragia gastrointestinale4, ulcerazioni duodenali, gastriche, esofagee, intestinali e del colon; perforazione intestinale; esofagite, melena; pancreatite, colite/colite aggravata4 | ||||
| Patologie epatobiliari | Alterata funzionalità epatica, aumento degli enzimi epatici (incluso aumento di SGOT e SGPT) | Epatite4 | Insufficienza epatica4(talvolta fatale o che ha richiesto trapianto del fegato), epatite fulminante4(talvolta con esito fatale), necrosi epatica4, colestasi4, epatite colestatica4, ittero | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash, prurito (incluso prurito generalizzato) | Orticaria, ecchimosi4 | Angioedema4, alopecia, fotosensibilità | Dermatite esfoliativa4, eritema multiforme4, sindrome di Stevens–Johnson4, necrolisi epidermica tossica4, rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) o sindrome da ipersensibilità4, pustolosi acuta generalizzata e esantematica4, eruzioni bollose4(dermatite bollosa) | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia4 | Crampi agli arti inferiori | Miosite4 | ||||
| Patologie renali e urinarie | Aumento della creatinina, aumento dell’azotemia | Insufficienza renale acuta4, iponatriemia4 | Nefrite interstiziale4, sindrome nefrosica4, glomerulopatia a lesioni minime 4 | , | |||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Disturbi mestruali (non altrimenti definiti)4 | Fertilità femminile ridotta³ | |||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Sintomi influenzali (malattia simil–influenza), edema periferico/ ritenzione di liquidi | Edema del volto, dolore toracico4 | |||||
| Lesioni, avvelenamento e condizioni procedurali | Lesione accidentale (lesione) | ||||||
| 1 Reazioni avverse che si sono verificate negli studi sulla prevenzione della poliposi, con soggetti trattati con dosi giornaliere di 400 mg di celecoxib in 2 studi clinici della durata massima di 3 anni (studi APC e PreSAP). Le reazioni avverse sopra elencate per gli studi sulla prevenzione della poliposi sono soltanto quelle che erano state precedentemente identificate nella farmacovigilanza post–marketing, o che si sono verificate con maggior frequenza rispetto agli studi su osteoartrosi e artrite reumatoide. | |||||||
| 2 Inoltre, le seguenti reazioni avverse precedentemente non note si sono verificate negli studi sulla prevenzione della poliposi, con soggetti trattati con 400 mg di celecoxib in 2 studi clinici della durata massima di 3 anni (studi APC ePreSAP). | |||||||
| Comuni: angina pectoris, sindrome del colon irritabile, nefrolitiasi, aumento della creatininemia, ipertrofia prostatica benigna, incremento ponderale. | |||||||
| Non comuni: infezione da helicobacter, herpes zoster, erisipela, broncopolmonite, labirintite, infezione gengivale, lipoma, mosche volanti, emorragia congiuntivale, trombosi venosa profonda, disfonia, emorragia emorroidale, movimenti intestinali frequenti, ulcere della bocca, dermatite allergica, ganglio, nocturia, emorragia vaginale, sensibilità al seno, frattura degli arti inferiori, incremento del sodio ematico. | |||||||
| 3 Le donne che desiderano intraprendere una gravidanza sono escluse da tutte le sperimentazioni, perciò non avrebbe senso consultare il database delle sperimentazioni per tale evento. | |||||||
| 4Le frequenze sono basate su una meta–analisi cumulativa dell’insieme degli studi, che rappresentano l’esposizione in 38.102 pazienti. | |||||||
Nei dati finali (aggiudicati) risultanti dagli studi APC e PreSAP nei pazienti trattati con dosi
giornaliere di 400 mg di celecoxib per un periodo massimo di 3 anni (dati combinati di entrambi gli studi – vedere paragrafo 5.1 per i risultati dei singoli studi), l’incidenza maggiore dell’infarto miocardico rispetto al placebo era pari a 7,6 eventi per 1.000 pazienti (non comune), e non è stata riscontrata un’incidenza maggiore rispetto al placebo per quanto riguarda l’ictus (tipologie non differenziate).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Le capsule da 200 mg contengono lattosio monoidrato, sodio laurilsolfato, povidone, croscarmellosa sodica e magnesio stearato.
Gli involucri delle capsule contengono: gelatina, titanio diossido E171
Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.