Carboplatino Teva deve essere somministrato solo per via endovenosa. In pazienti adulti non pre–trattati e con funzionalità renale normale, il dosaggio di carboplatino raccomandato è di 400 mg/m² in unica dose per infusione endovenosa lenta (da 15 a 60 minuti).
Ulteriori cicli non devono essere ripetuti prima di quattro settimane.
Una riduzione del dosaggio iniziale pari a 20–25% è consigliabile nei pazienti con fattori di rischio quali precedenti trattamenti mielosoppressori o precario stato generale (ECOG–Zubrod 2–4 o Karnofsky inferiore a 80).
Durante i cicli iniziali di trattamento con carboplatino, al fine di effettuare i successivi adeguamenti di dosaggio, si consiglia di determinare il nadir ematologico con controlli settimanali della crasi ematica.
Funzionalità renale compromessa
I pazienti con valori di clearance della creatinina inferiori a 60 ml/min sono a maggior rischio di grave mielosoppressione.
Per il miglior uso di carboplatino in pazienti con funzionalità renale compromessa occorre effettuare adeguati aggiustamenti del dosaggio e frequente monitoraggio dei nadir ematologici, degli elettroliti e della funzionalità renale.
L’insorgenza di grave leucopenia, neutropenia o trombocitopenia può essere controllata con il seguente schema posologico:
• 250 mg/m² e.v., in 1^ giornata, in pazienti con valori basali di clearance della creatinina fra 41 e 59 ml/min.
• 200 mg/m² e.v., in 1^ giornata, in pazienti con valori basali di clearance della creatinina fra 16 e 40 ml/min.
Carboplatino Teva non deve essere somministrato a pazienti con valori della clearance della creatinina ≤ 20 ml/min.
Dosaggio consigliato in relazione all’AUC
Alternativamente la dose iniziale può essere calcolata usando la formula di Calvert. Questa è basata sulla funzionalità renale (Percentuale di Filtrazione Glomerulare – GFR). Di conseguenza si riduce il rischio di sottodosaggio o sovradosaggio dovuto a differenze individuali della funzionalità renale.
Formula di Calvert: dose totale (mg) = (target AUC*) x (GFR + 25).
Nota: con la formula di Calvert la dose totale di carboplatino è calcolata in mg e non in mg/m2 .
| * target AUC | chemioterapia proposta | stato di pre–trattamento |
| 5–7 mg/ml min. | carboplatino in monoterapia | nessuna terapia precedente |
| 4–6 mg/ml min. | carboplatino in monoterapia | terapia precedente |
| 4–6 mg/ml min. | carboplatino+ciclofosfamide | nessuna terapia precedente |
La formula di Calvert non deve essere usata in pazienti precedentemente trattati con uno dei seguenti schemi terapeutici:
• mitomicina C
• nitrosourea
• doxorubicina/ciclofosfamide/cisplatino in polichemioterapia
• polichemioterapia che includa 5 o più agenti citostatici
• radioterapia maggiore o uguale a 5000 rad su un’area di 20 x 20 cm o più.
Diminuzione della conta piastrinica e neutrofila
La terapia può essere aumentata del 25% nei pazienti che non hanno evidenziato tossicità ematologica (cioè conta piastrinica e neutrofila al di sopra di 100.000 e 2.000/mm³, rispettivamente) con la precedente dose di carboplatino in monoterapia o in associazione (per es. ciclofosfamide).
Non si richiede aggiustamento del dosaggio in regime di monoterapia o in associazione nei pazienti che hanno manifestato solo una tossicità ematologica da lieve a moderata (cioè conta piastrinica o neutrofila di 50.000–100.000 o 500–2.000/mm³, rispettivamente) con la precedente dose.
Si deve prendere in considerazione l’eventualità di ridurre del 25% il dosaggio di carboplatino in monoterapia o in associazione nei pazienti che hanno evidenziato tossicità ematologica da moderata a grave (cioè conta piastrinica o neutrofila al di sotto di 50.000 o 500/mm³, rispettivamente) con la precedente dose.
La seguente tabella riporta un riassunto di questi aggiustamenti di dosaggio.
| Piastrine | Neutrofili | Aggiustamento del dosaggio (dal precedente trattamento) |
| Maggiore di 100.000 | Maggiore di 2.000 | 125% |
| 50.000–100.000 | 500–2.000 | Nessun cambiamento |
| Meno di 50.000 | Meno di 500 | 75% |
Terapia d’associazione
Per il miglior uso di carboplatino in associazione ad altri farmaci mielosoppressori occorre effettuare adeguamenti di dosaggio in base allo schema polichemioterapico adottato.
Pazienti pediatrici
Non sono disponibili sufficienti dati per consigliare le dosi di Carboplatino Teva in campo pediatrico.
Uso in geriatria (più di 65 anni)
In base alle condizioni fisiche del paziente possono rendersi necessari adeguamenti del dosaggio sia inizialmente sia nel proseguimento della terapia.
Diluizione
Il prodotto può essere diluito con glucosio al 5% o con sodio cloruro allo 0,9% in acqua per preparazioni iniettabili a concentrazioni di 0,5 mg/ml (500 mcg/ml).
Carboplatino Teva deve essere somministrato da personale specializzato nell’uso di farmaci citotossici.
La mielosoppressione di Carboplatino Teva è strettamente correlata alla sua clearance renale: i pazienti con alterata funzionalità renale o in terapia concomitante con altri farmaci potenzialmente nefrotossici possono presentare una mielotossicità più grave e prolungata. Pertanto, prima e durante la terapia con questo farmaco occorre valutare accuratamente la funzionalità renale. I cicli con Carboplatino Teva, normalmente, non devono essere ripetuti più di una volta al mese. La somministrazione di Carboplatino Teva può causare trombocitopenia, leucopenia ed anemia. Un frequente controllo della crasi ematica è consigliato, quindi, durante e dopo la terapia. In polichemioterapia, l’associazione di carboplatino con altri farmaci mielosoppressori deve essere valutata attentamente, in particolare per quanto riguarda i dosaggi ed i tempi di somministrazione, al fine di minimizzare gli effetti tossici cumulativi. Nei casi di grave mielosoppressione può rendersi necessaria una trasfusione di sangue di supporto.
Carboplatino Teva può causare nausea e vomito. Il trattamento profilattico con antiemetici e la somministrazione più lenta del farmaco si sono dimostrati efficaci nella riduzione dell’incidenza e della gravità di questi sintomi.
Carboplatino Teva può determinare alterazione della funzionalità renale. Pur non essendo stata sufficientemente documentata l’evidenza di nefrotossicità, si sconsiglia di effettuare trattamenti concomitanti con aminoglicosidi o altri composti nefrotossici.
Come per gli altri composti a base di platino, sono state riportate reazioni allergiche dovute al carboplatino. Queste possono insorgere entro alcuni minuti dalla somministrazione del farmaco e, in tal caso, devono essere trattate con terapia idonea. Possono anche verificarsi reazioni simil–anafilattiche come per gli altri composti a base di platino.
Il rischio di reazioni allergiche, compresa l’anafilassi, risulta aumentato nei pazienti precedentemente esposti a terapia con composti del platino.
Dato che nei pazienti anziani la funzionalità renale può essere compromessa, si consiglia, se necessario, di tenerne conto nel determinare il dosaggio adeguato.
Sono stati riportati effetti neurotossici, specialmente in pazienti con più di 65 anni e/o pazienti trattati precedentemente con cisplatino.
E’ stata pure evidenziata una relazione tra disturbi visivi transitori e dosaggi molto alti in pazienti con funzionalità renale compromessa.
La potenziale attività cancerogena del carboplatino non è stata accertata, ma composti con meccanismo d’azione e mutagenesi simili si sono dimostrati cancerogeni.
Uomini e donne devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci (vedere il paragrafo 4.6 "Gravidanza e allattamento").
Devono essere monitorati attentamente la conta delle cellule periferiche, la funzionalità renale ed epatica e gli elettroliti sierici.
Non sono state accertate la sicurezza e l’efficacia del carboplatino in pediatria.
Precauzioni
La crasi ematica e la funzionalità renale debbono essere monitorate accuratamente. Si consiglia di effettuare un controllo dei valori ematici all’inizio della terapia e poi settimanalmente, per stabilire il nadir ematologico in base al quale saranno modificate le dosi successive. Occorre inoltre eseguire regolarmente controlli neurologici.
In caso di ripristino prolungato di leucociti e piastrine, la terapia con carboplatino non deve ricominciare fino a quando non siano state raggiunte una conta leucocitaria ≥ 2.000/mcl ed una conta piastrinica ≥ 100.000/mcl.
Carboplatino Teva può causare danni fetali/embrionali se somministrato a donne gravide.
In molti modelli sperimentali, carboplatino ha mostrato potere teratogeno, embriotossico e mutageno.
Carboplatino Teva deve essere somministrato durante la gravidanza solo se strettamente necessario. La madre deve essere informata del rischio per il feto.
Si deve consigliare a tutte le pazienti in età fertile l’impiego, durante la terapia, di un metodo contraccettivo per se stesse e/o per il proprio partner. I pazienti maschi devono continuare a far uso del contraccettivo per almeno sei mesi dopo la terapia.
Le donne che sono incinte o restano incinte durante la terapia, devono essere informate circa le conseguenze genetiche.
Carboplatino Teva può avere effetti genotossici. Pertanto agli uomini trattati con carboplatino si consiglia di evitare una paternità durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di chiedere informazione sulla crioconservazione dello sperma prima del trattamento per la possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con carboplatino.
Allattamento
Non è noto se il carboplatino sia escreto con il latte materno. Non potendo escludere la possibilità di tossicità nei bambini in allattamento, derivante dal trattamento con carboplatino della madre, si deve interrompere l’allattamento al seno.
L’incidenza degli effetti collaterali, riportata di seguito, è basata su dati cumulativi e riferita ad un elevato numero di pazienti con diverse caratteristiche prognostiche prima del trattamento.
Sono state utilizzate le seguenti frequenze:
• Molto comune (≥1/10)
• Comune (≥1/100, <1/10)
• Non comune (≥1/1.000, <1/100)
• Raro (≥1/10.000, <1/1.000)
• Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e infestazioni
Non comune
Complicazioni infettive.
Raro
Infezioni mortali.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Trattamento relativo a tumori secondari maligni.
Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune
La mielosoppressione rappresenta l’effetto tossico dose–limitante del carboplatino. La somministrazione di carboplatino, in monoterapia, ai massimi dosaggi consentiti, ha determinato trombocitopenia in circa un terzo dei pazienti con valori di piastrine inferiori a 50 x 109/l. Il nadir si è generalmente verificato tra il 14° e il 21° giorno, con regressione entro 35 giorni dall’inizio della terapia. In circa il 20% dei pazienti si è osservata anche leucopenia (< 2.000/mcl), ma la sua regressione dal giorno del nadir (tra il 14° e il 28°) può essere più lenta ed in genere avviene entro 42 giorni dall’inizio della terapia.
Diminuzione dell’emoglobina.
Nei pazienti con funzionalità renale alterata, precario stato fisico generale, età superiore ai 65 anni e già pre–trattati con chemioterapia intensiva, la mielosoppressione può essere più grave e può protrarsi per un periodo di tempo più prolungato. La mielosoppressione può inoltre essere aggravata dall’associazione del carboplatino con altri farmaci mielotossici. Somministrando carboplatino in monochemioterapia, ai dosaggi e con le modalità consigliate, la mielosoppressione è generalmente reversibile e non cumulativa.
Anemia.
Comune
Complicazioni emorragiche.
Raro
Neutropenia febbrile, sindrome emolitico–uremica.
Disturbi del sistema immunitario
Comune
Reazioni allergiche. Sono analoghe a quelle osservate dopo somministrazione di altri composti contenenti platino, per esempio rash eritematoso, febbre senza causa apparente e prurito.
Raro
Shock anafilattico che richiede trattamento adeguato (epinefrina, antistaminici, corticosteroidi), ipotensione, broncospasmo.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune
Iperuricemia è stata osservata in circa un quarto dei pazienti. I livelli sierici di acido urico possono essere diminuiti con allopurinolo.
Raro
Anoressia.
Patologie del sistema nervoso
Comune
L’incidenza delle neuropatie periferiche dopo trattamento con carboplatino è del 6%. Nella maggior parte dei pazienti la neurotossicità è limitata a parestesie e diminuzione dei riflessi tendinei profondi. La frequenza e l’intensità di questi effetti collaterali aumenta nei pazienti al di sopra dei 65 anni precedentemente trattati con cisplatino. Sintomi nervosi centrali.
La parestesia presente prima dell’inizio del trattamento con il carboplatino, in particolare se correlata al precedente uso di cisplatino, può persistere o aggravarsi in corso di terapia con il carboplatino.
Raro
Alterazione del gusto.
Molto raro
Eventi cerebrovascolari (apoplessia).
Patologie dell’occhio
Raro
A seguito della terapia con derivati del platino sono stati riportati rari casi di disturbi transitori della vista comprendenti talvolta perdita temporanea della visione.
Essi si manifestano più frequentemente in pazienti con insufficienza renale, trattati con alti dosaggi.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Molto comune
Diminuzione subclinica dell’udito, con perdita della percezione delle alte frequenze (4000–8000 Hz) documentata dall’audiogramma è stata riportata nel 15% dei pazienti trattati con carboplatino.
Comune
Solo l’1% dei pazienti ha presentato una sintomatologia clinica costituita nella maggior parte dei casi da tinnito. In pazienti con alterazioni dell’udito conseguenti a un precedente trattamento con cisplatino può verificarsi una persistenza o peggioramento del disturbo dopo il trattamento con carboplatino.
Si è verificata una consistente perdita dell’udito in bambini trattati con carboplatino a dosaggi maggiori di quelli raccomandati e in associazione ad altri farmaci ototossici.
Patologie cardiache
Molto raro
Eventi cardiovascolari (attacco cardiaco, embolia).
Patologie vascolari
Raro
Sanguinamento.
Molto raro
Ipertensione.
Patologie gastrointestinali
Molto comune
In circa un quarto dei pazienti trattati con carboplatino si è osservata nausea senza emesi; l’emesi invece si è manifestata in circa metà dei pazienti e in circa un terzo dei casi, l’emesi è risultata d’intensità severa. Nausea ed emesi generalmente scompaiono entro 24 ore dal trattamento e normalmente rispondono (e possono essere prevenute dai) ai farmaci antiemetici.
Un quarto dei pazienti non ha manifestato né nausea né emesi.
Dolori gastrointestinali sono stati riportati nel 17% dei pazienti.
Comune
Diarrea e costipazione si sono verificati rispettivamente nel 6% e nel 4% dei pazienti.
Patologie epatobiliari
Raro
Sono stati riportati danni epatici gravi (inclusa la necrosi epatica acuta) dopo somministrazione di dosi di carboplatino maggiori di quelle consigliate.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune
Alopecia.
Patologie renali e urinarie
Molto comune
Nei pazienti trattati con carboplatino generalmente la tossicità renale non è dose–limitante, nè necessita d’accorgimenti preventivi come l’idratazione o la diuresi forzata. Possono comunque verificarsi aumento dell’azotemia o della creatininemia in circa il 15% dei pazienti senza un programma di idratazione o di diuresi forzata.
Comune
Si può altresì verificare un’alterata funzionalità renale con una diminuzione della clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min.
In pazienti con funzionalità renale alterata prima del trattamento con carboplatino, l’incidenza e la gravità della nefrotossicità possono aumentare. Benché non sia stato chiarito se un adeguato schema d’idratazione possa ovviare a tali effetti, è necessaria la riduzione del dosaggio o la sospensione del trattamento, in presenza di funzionalità renale moderatamente compromessa (clearance della creatinina da 41 a 59 ml/min) o di un’alterazione grave (21–40 ml/min). Il carboplatino è controindicato in pazienti con una clearance della creatinina uguale o inferiore a 20 ml/min.
Dopo trattamento con carboplatino è stata riportata una diminuzione degli elettroliti plasmatici (magnesio, potassio, sodio e raramente calcio), d’intensità tale da non provocare sintomi clinicamente rilevabili.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune
Astenia.
Comune
Mucosite, malessere.
Non comune
Reazioni nel sito di somministrazione, come dolore, eritema, gonfiore, orticaria e necrosi. Febbre e brividi senza sintomi di infezione.
Esami diagnostici
Molto comune
In circa un terzo dei pazienti con valori basali normali l’uso di carboplatino ha indotto alterazione dei test di funzionalità epatica (di gravità da lieve a moderata). Aumenti dei valori di fosfatasi alcalina sono stati osservati più frequentemente rispetto ad alterazioni dei valori di SGPT, SGOT e bilirubinemia totale.
Nella maggior parte dei casi queste alterazioni regrediscono spontaneamente durante il trattamento.
Si possono verificare casi di anormalità elettrolitica.
All’interno di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Mannitolo, acqua per preparazioni iniettabili.
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale.
Diluizione: il prodotto può essere diluito con soluzione p.p.i. di glucosio al 5%, oppure con soluzione p.p.i. di cloruro di sodio allo 0,9% fino a concentrazioni di 0,5 mg/ml (500 mcg/ml).
Se diluito correttamente, la soluzione di carboplatino deve essere usata entro 3 ore se conservata a temperatura ambiente (15°–25°C) ed al riparo dalla luce, o entro 24 ore, se conservata alla temperatura tra 2°–8°C e se la diluizione è stata effettuata in condizioni asettiche convalidate. Poiché la formulazione non contiene conservanti antibatterici si raccomanda di eliminare la soluzione di carboplatino dopo 3 ore dal momento della diluizione, se conservata a temperatura ambiente e protetta dalla luce, o dopo 24 ore, se conservata refrigerata (2°–8°C).
Il prodotto è in dose singola.