Capecitabina medac deve essere prescritto esclusivamente da un medico specializzato nell’uso di medicinali antineoplastici.
Per tutti i pazienti è raccomandato un attento monitoraggio durante il primo ciclo di trattamento. Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di tossicità grave o di progressione della malattia.
I calcoli della dose standard e ridotta in base alla superficie corporea per dosi iniziali di Capecitabina medac di 1.250 mg/m² e 1.000 mg/m² sono dettagliati rispettivamente nelle tabelle 1 e 2. Posologia
Monoterapia
Carcinoma del colon, del colon–retto e della mammella
Neltrattamento in monoterapia, la dose iniziale consigliata di capecitabina nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon, del colon–retto metastatico o del carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico è 1.250 mg/m², somministrata due volte al giorno (mattino e sera; dose totale giornaliera pari a 2.500 mg/m²) per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo. La terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon in stadio III è raccomandata per la durata di 6 mesi.
Terapia di associazione
Carcinoma del colon, del colon–retto e gastrico
Nel trattamento di associazione, la dose iniziale raccomandata di capecitabina deve essere ridotta a 800 – 1.000 mg/m², se somministrata due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo o a 625 mg/m² due volte al giorno se somministrata continuativamente (vedere paragrafo 5.1). In associazione a irinotecan, la dose iniziale consigliata è 800 mg/m² se somministrata due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo in associazione con irinotecan 200 mg/m² il giorno 1. L’introduzione di bevacizumabin regime di associazione non ha effetto sulla dose iniziale di capecitabina. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più cisplatino occorre iniziare, prima della somministrazione di cisplatino, una pre–medicazione per mantenere un’adeguata idratazione e un trattamento antiemetico, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cisplatino. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più oxaliplatino si raccomanda di eseguire la premedicazione con antiemetici, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di oxaliplatino.
Nei pazienti affetti da tumore del colon in stadio III si raccomanda una durata di 6 mesi del trattamento adiuvante.
Carcinoma della mammella
In associazione a docetaxel, la dose iniziale consigliata di capecitabina nel trattamento del carcinoma della mammella metastatico è di 1.250 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo, in associazione a docetaxel 75 mg/m² in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina e docetaxel, prima della somministrazione di docetaxel, occorre iniziare una pre–medicazione con un corticosteroide orale, come desametasone, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di docetaxel.
Calcolo della dose di Capecitabina medac
Tabella 1 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, alla dose iniziale di 1.250 mg/m²
| Dose di 1.250 mg/m² (due volte al giorno) | ||||||
| Dose piena 1.250 mg/m² | Numero di compresse da 150 mg, 300 mg e/o 500 mg per ciascuna somministrazione (da assumere al mattino e alla sera) | Dose ridotta (75 %) 950 mg/m² | Dose ridotta (50 %) 625 mg/m² | |||
| Superficie corporea (m²) | Dose per singola somministrazione (mg) | 150 mg | 300 mg | 500 mg | Dose per singola somministrazione (mg) | Dose per singola somministrazione (mg) |
| ≤ 1,26 | 1.500 | – | – | 3 | 1.150 | 800 |
| 1,27 – 1,38 | 1.650 | 1 | – | 3 | 1.300 | 800 |
| 1,39 – 1,52 | 1.800 | – | 1 | 3 | 1.450 | 950 |
| 1,53 – 1,66 | 2.000 | – | – | 4 | 1.500 | 1.000 |
| 1,67 – 1,78 | 2.150 | 1 | – | 4 | 1.650 | 1.000 |
| 1,79 – 1,92 | 2.300 | – | 1 | 4 | 1.800 | 1.150 |
| 1,93 – 2,06 | 2.500 | – | – | 5 | 1.950 | 1.300 |
| 2,07 – 2,18 | 2.650 | 1 | – | 5 | 2.000 | 1.300 |
| ≥ 2,19 | 2.800 | – | 1 | 5 | 2.150 | 1.450 |
Tabella 2 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, alla dose iniziale di 1.000 mg/m²
| Dose di 1.000 mg/m² (due volte al giorno) | ||||||
| Dose piena 1.000 mg/m² | Numero di compresse da 150 mg, 300 mg e/o 500 mg per ciascuna somministrazione (da assumere al mattino e alla sera) | Dose ridotta (75 %) 750 mg/m² | Dose ridotta (50 %) 500 mg/m² | |||
| Superficie corporea (m²) | Dose per singola somministrazione (mg) | 150 mg | 300 mg | 500 mg | Dose per singola somministrazione (mg) | Dose per singola somministrazione (mg) |
| ≤ 1,26 | 1.150 | 1 | – | 2 | 800 | 600 |
| 1,27 – 1,38 | 1.300 | – | 1 | 2 | 1.000 | 600 |
| 1,39 – 1,52 | 1.450 | 1 | 1 | 2 | 1.100 | 750 |
| 1,53 – 1,66 | 1.600 | 2 | 2 | 1.200 | 800 | |
| 1,67 – 1,78 | 1.750 | 1 | 2 | 2 | 1.300 | 800 |
| 1,79 – 1,92 | 1.800 | – | 1 | 3 | 1.400 | 900 |
| 1,93 – 2,06 | 2.000 | – | – | 4 | 1.500 | 1.000 |
| 2,07 – 2,18 | 2.150 | 1 | – | 4 | 1.600 | 1.050 |
| ≥ 2,19 | 2.300 | – | 1 | 4 | 1.750 | 1.100 |
Aggiustamenti posologici durante il trattamento
Generale
La tossicità causata dalla somministrazione di capecitabina può essere gestita con trattamento sintomatico e/o modifica della dose (interruzione del trattamento o riduzione della dose). Una volta ridotta, la dose non deve essere aumentata successivamente. In caso di tossicità che a giudizio del medico curante difficilmente possono diventare serie o letali, come l’alopecia, l’alterazione del gusto, le alterazioni delle unghie, il trattamento può essere continuato alla stessa dose senza riduzione o interruzione. I pazienti che assumono capecitabina devono essere informati sulla necessità di interrompere il trattamento immediatamente se si verifica una tossicità di grado moderato o grave. Le dosi di capecitabina escluse a causa di tossicità non possono essere rimpiazzate. Qui di seguito sono riportate le modifiche della dose raccomandate in caso di tossicità: Tabella 3 Schema di riduzione della dose di capecitabina (ciclo di 3 settimane o trattamento continuo)
| Gradi* di tossicità | Modifiche posologiche durante un ciclo di terapia | Aggiustamento posologico per il ciclo successivo (% della dose iniziale) | |
| • Grado 1 | Mantenere il livello della dose | Mantenere il livello della dose | |
| • Grado 2 | |||
| – Prima comparsa | Interruzione del trattamento fino al raggiungimento del grado 0–1 | 100 % | |
| – Seconda comparsa | 75 % | ||
| – Terza comparsa | 50 % | ||
| – Quarta comparsa | Interruzione permanente del trattamento | Non applicabile | |
| • Grado 3 | |||
| – Prima comparsa | Interruzione del trattamento fino al raggiungimento del grado 0–1 | 75 % | |
| – Seconda comparsa | 50 % | ||
| – Terza comparsa | Interruzione permanente del trattamento | Non applicabile | |
| • Grado 4 | |||
| – Prima comparsa | Interruzione permanente o Qualora la continuazione del trattamento rappresentasse un vantaggio reale per il paziente, interrompere il trattamento fino al raggiungimento del grado 0–1 | 50 % | |
| – Seconda comparsa | Interruzione permanente | Non applicabile | |
*Secondo i Criteri Comuni di Tossicità (versione 1) del National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CGT) o i Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE) del Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versione 4.0. Per la sindrome mano–piede e l’iperbilirubinemia, vedere paragrafo 4.4.
Ematologia
I pazienti con conta dei neutrofili al basale <1,5 x 109/L e/o conta piastrinica <100 x 109/L non devono essere trattati con capecitabina. Nel caso in cui esami di laboratorio non pianificati durante un ciclo di trattamento mostrino che la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 109/L o che la conta piastrinica scende al di sotto di 75 x 109/L, il trattamento con capecitabina deve essere interrotto.
Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata come ciclo di 3 settimane in associazione ad altri medicinali
Quando capecitabina è utilizzata in cicli di 3 settimane in associazione ad altri medicinali, le modifiche della dose per tossicità devono essere fatte in conformità alla precedente tabella 3 per capecitabina e in conformità al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per l’altro/gli altri medicinale/i.
All’inizio del ciclo di trattamento, se è indicato un posticipo del trattamento o per capecitabina o per l’altro medicinale/i, la somministrazione di tutti i medicinali deve essere posticipata fino al raggiungimento dei requisiti per la ripresa della somministrazione di tutti i medicinali.
Durante il ciclo di trattamento, per quelle tossicità considerate dal medico non correlate con capecitabina, il trattamento con capecitabina deve essere continuato e la dose dell’altro medicinale aggiustata secondo le relative informazioni prescrittive.
Se l’altro/gli altri medicinale/i deve/devono essere interrotto/i definitivamente, il trattamento con capecitabina può essere ripreso una volta raggiunti i requisiti per la reintroduzione di capecitabina.
Questo approccio si applica a tutte le indicazioni e a tutte le popolazioni particolari di pazienti.
Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata come trattamento continuo in associazione ad altri medicinali
Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata come trattamento continuo in associazione ad altri medicinali devono essere eseguite secondo la precedente tabella 3 per capecitabina e in conformità al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per l’altro/gli altri medicinale/i.
Aggiustamenti posologici in particolari popolazioni di pazienti:
Compromissione della funzione epatica
Non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia per poter fornire indicazioni sugli aggiustamenti posologici per i pazienti con compromissione della funzione epatica. Non esistono dati relativi alla insufficienza epatica dovuta a cirrosi o ad epatite.
Compromissione della funzione renale
Capecitabina è controindicata in pazienti affetti da insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min [Cockcroft e Gault] al basale). L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti con moderata compromissione della funzione renale (clearance della creatinina pari a 30–50 ml/min al basale) è maggiore rispetto alla popolazione totale. Si raccomanda una riduzione al 75 % per una dose iniziale pari a 1.250 mg/m² nei pazienti con moderata compromissione della funzione renale al basale. Non è richiesta una riduzione della dose per una dose iniziale di 1.000 mg/m² in pazienti con insufficienza renale moderata al basale. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con lieve compromissione della funzione renale (clearance della creatinina pari a 51–80 ml/min al basale). Se il paziente sviluppa un evento avverso di grado 2, 3 o 4 durante il trattamento, sono consigliabili un attento monitoraggio e l’interruzione immediata del trattamento, e la dose successiva deve essere aggiustata come indicato nella precedente Tabella 3. Se durante il trattamento la clearance della creatinina calcolata scende al di sotto di 30 ml/min, Capecitabina medac deve essere interrotta. Queste raccomandazioni sugli aggiustamenti posologici in caso di compromissione della funzione renale si applicano sia alla monoterapia che all’uso in associazione (vedere anche il paragrafo "Anziani" riportato di seguito).
Anziani
Durante l’utilizzo di capecitabina in monoterapia, non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. Tuttavia, i pazienti di età ≥ 60 anni, rispetto ai soggetti più giovani, hanno più frequentemente riportato reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento.
Quando capecitabina è stata usata in associazione ad altri agenti, i pazienti anziani (≥ 65 anni), hanno manifestato più reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4, comprese quelle che hanno portato all’interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani. È consigliabile un attento monitoraggio dei pazienti di età ≥ 60 anni.
– In associazione con docetaxel: nei pazienti di età uguale o superiore a 60 anni si è osservato un’incrementata incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento e di reazioni avverse serie correlate al trattamento (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda una dose iniziale di capecitabina ridotta al 75 % (950 mg/m² due volte al giorno) in pazienti di età uguale o superiore a 60 anni. Se non si manifestasse tossicità in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con una dose iniziale ridotta di capecitabina in associazione a docetaxel, la dose di capecitabina può essere cautamente incrementata a 1.250 mg/m² due volte al giorno.
Popolazione pediatrica
Nelle indicazioni del carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella non esiste un utilizzo rilevante di Capecitabina medac nella popolazione pediatrica.
Modo di somministrazione
Capecitabina medac compresse rivestite con film devono essere ingerite con acqua entro 30 minuti dopo un pasto.
Le tossicità che limitano la dose comprendono diarrea, dolori addominali, nausea, stomatite e sindrome mano–piede (reazione cutanea mano–piede, eritrodisestesia palmo–plantare). La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non necessita di interruzione permanente della terapia, anche se può rendersi necessaria una sospensione o riduzione delle dosi.
Diarrea. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e, in caso di disidratazione, devono essere loro somministrati liquidi ed elettroliti. Può essere somministrato trattamento antidiarroico standard (ad es. loperamide). Per diarrea di grado 2 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del NCIC si intende un incremento di 4–6 scariche al giorno o scariche notturne, per diarrea di grado 3 un incremento di 7–9 scariche al giorno o incontinenza e malassorbimento, e per diarrea di grado 4 un incremento di ≥ scariche al giorno o diarrea molto emorragica o necessità di supporto parenterale. Se necessario si deve effettuare una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
Disidratazione. La disidratazione deve essere prevenuta o corretta quando insorge. I pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono rapidamente andare incontro a disidratazione. La disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con una preesistente compromissione della funzionalità renale o quando la capecitabina viene somministrata in associazione a farmaci nefrotossici noti. L’insufficienza renale acuta secondaria a disidratazione potrebbe essere potenzialmente fatale. Se si verifica disidratazione di grado 2 (o superiore), il trattamento con capecitabina deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il trattamento non deve essere ripreso finché il paziente non è stato reidratato e ogni causa precipitante corretta o controllata. Modificazioni della dose devono essere effettuate per l’evento avverso precipitante secondo necessità (vedere paragrafo 4.2).
Sindrome mano–piede (nota anche come reazione cutanea mano–piede o eritrodisestesia palmoplantare o eritema delle estremità indotto da chemioterapia). La sindrome mano–piede di grado 1 è definita come intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema indolori delle mani e/o dei piedi e/o fastidio che non impedisce il normale svolgimento delle attività del paziente.
La sindrome mano–piede di grado 2 è definita come eritema ed edema dolorosi alle mani e/o ai piedi e/o fastidio che influisce sullo svolgimento delle attività quotidiane del paziente.
La sindrome mano–piede di grado 3 è definita come desquamazione umida, ulcerazione, formazione di vesciche e forti dolori alle mani e/o ai piedi e/o grave fastidio che rende impossibile l’attività lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attività quotidiane. Se dovesse verificarsi sindrome mano–piede di grado 2 o 3 sospendere la somministrazione di capecitabina fino alla risoluzione o alla riduzione dell’intensità dei sintomi al grado 1. A seguito della manifestazione della sindrome manopiede di grado 3, le dosi successive di capecitabina devono essere diminuite. Quando capecitabina e cisplatino sono utilizzati in associazione, non è raccomandato l’uso della vitamina B6 (piridoxina) per il trattamento sintomatico o di profilassi secondaria della sindrome mano–piede, in quanto casi pubblicati hanno dimostrato che può ridurre l’efficacia di cisplatino. Ci sono alcune evidenze che dexpantenolo è efficace per la profilassi della sindrome mano–piede in pazienti trattati con capecitabina.
Cardiotossicità. La terapia con fluoropirimidine è stata associata a cardiotossicità, comprendente infarto del miocardio, angina, aritmie, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT). Dette reazioni avverse possono verificarsi più frequentemente nei pazienti con precedente anamnesi di coronaropatia.
Dai pazienti che assumevano capecitabina sono stati segnalati aritmia cardiaca (comprendenti fibrillazione ventricolare, torsione di punta e bradicardia), angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia. In caso di pazienti con anamnesi di cardiopatia, aritmia e angina pectoris significative occorre prestare particolare cautela (vedere paragrafo 4.8).
Ipo– o ipercalemia. Durante il trattamento con capecitabina sono stati segnalati di ipo– o ipercalemia.
In caso di pazienti con pre–esistente storia di ipo– o ipercalemia occorre prestare particolare cautela (vedere paragrafo 4.8).
Malattie del sistema nervoso centrale o periferico. I pazienti affetti da malattie del sistema nervoso centrale o periferico, per esempio metastasi cerebrale o neuropatia, devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8).
Diabete mellito o disturbi elettrolitici. I pazienti affetti da diabete mellito o disturbi elettrolitici, vista la possibilità di aggravamento durante il trattamento con capecitabina, devono essere considerati con cautela.
Anticoagulanti cumarino–derivati. In uno studio sull’interazione con la somministrazione di una singola dose di warfarin, si è registrato un significativo incremento dell’AUC media (+57 %) di Swarfarin. Questi dati suggeriscono un’interazione, probabilmente dovuta all’inibizione dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 da parte della capecitabina. I pazienti che assumono anticoagulanti orali cumarino–derivati insieme a capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (INR o PT) e la dose degli anticoagulanti deve essere aggiustata di conseguenza (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione della funzione epatica. In assenza di dati sulla sicurezza e l’efficacia in pazienti con compromissione della funzione epatica, l’utilizzo di capecitabina deve essere attentamente monitorato in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza o dall’assenza di metastasi del fegato. La somministrazione di capecitabina deve essere interrotta se si verificano aumenti della bilirubina, correlati al trattamento, maggiori di 3,0 x LSN o aumenti delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST), correlati al trattamento, maggiori di 2,5 x LSN. Il trattamento con capecitabina in monoterapia può essere ripreso quando la bilirubina si riduce a ≤ 3,0 x LSN o le aminotransferasi epatiche si riducono a ≤ 2,5 x LSN.
Compromissione della funzione renale. L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti affetti da moderata compromissione della funzione renale (clearance della creatinina pari a 30–50 ml/min) è maggiore rispetto alla popolazione globale (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD): la tossicità rara, inattesa e grave (per es. stomatite, diarrea, neutropenia e neurotossicità) associata a 5–FU è stata correlata a un deficit dell’attività della DPD. Pertanto, non può essere escluso un nesso tra la diminuzione dei livelli della DPD e l’aumento degli effetti tossici potenzialmente letali del 5–FU.
I pazienti con deficit di DPD noto non devono essere trattati con capecitabina (vedere paragrafo 4.3).
In pazienti con deficit di DPD non identificato che vengono trattati con capecitabina possono verificarsi tossicità potenzialmente letali come episodi di sovradosaggio acuto (vedere paragrafo 4.9).
In caso di tossicità acuta di grado 2–4 il trattamento deve essere sospeso immediatamente fino a quando la tossicità osservata non si risolve. La sospensione definitiva del trattamento deve essere presa in considerazione sulla base della valutazione clinica dell’insorgenza, della durata e della gravità delle tossicità osservate.
Complicanze oftalmologiche: I pazienti devono essere attentamente monitorati per complicanze oftalmologiche come cheratite e disturbi corneali, soprattutto se hanno una precedente storia di disturbi agli occhi. Il trattamento dei disturbi oculari deve essere iniziato in maniera clinicamente appropriata.
Reazioni cutanee gravi: Capecitabina può indurre reazioni cutanee gravi, quali sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica tossica. Nei pazienti che manifestano una reazione cutanea grave durante il trattamento con capecitabina, si deve procedere all’interruzione permanente di questo medicinale.
Poiché questo medicinale contiene lattosio anidro come eccipiente, i pazienti affetti da rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit dell’enzima Lapp lattasi e malassorbimento di glucosiogalattosio non devono assumere tale medicinale.
Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne
Le donne in età fertile devono essere informate al fine di evitare il rischio di gravidanza durante il trattamento con capecitabina. In caso di gravidanza durante il trattamento con capecitabina, la paziente dovrà essere informata relativamente al rischio potenziale per il feto. Durante il trattamento deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace.
Gravidanza
Non sono stati effettuati studi con capecitabina su donne in gravidanza; si può tuttavia ritenere che capecitabina se somministrata a donne in stato di gravidanza, possa provocare danni al feto. In studi sulla tossicità durante la riproduzione svolti sugli animali, la somministrazione di capecitabina ha provocato letalità embrionale e teratogenicità. Questi risultati sono gli effetti attesi dei derivati della fluoropirimidina. Capecitabina è controindicata in gravidanza.
Allattamento
Non è noto se la capecitabina sia escreta nel latte materno. Nel latte del topo durante il periodo dell’allattamento sono state rinvenute notevoli quantità di capecitabina e dei suoi metaboliti.
L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con capecitabina.
Fertilità
Non vi sono dati su capecitabina e sul suo impatto sulla fertilità. Gli studi registrativi di capecitabina hanno incluso donnee in età fertile e uomini solo se disponibili ad utilizzare per tutta la durata dello studio e per un periodo successivo ragionevole un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza.
Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo globale di sicurezza di capecitabina si basa sui dati relativi a più di 3.000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o con capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. I profili di sicurezza della monoterapia con capecitabina nelle popolazioni di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in ambito adiuvante sono simili. Vedere il paragrafo 5.1 per i dettagli sugli studi più importanti, inclusi i disegni degli studi e i risultati di efficacia più importanti.
Le reazioni avverse (ADR) correlate al trattamento più frequentemente segnalate e/o clinicamente rilevanti sono state disturbi gastrointestinali (specialmente diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano–piede (eritrodisestesia palmo–plantare), affaticamento, astenia, anoressia, cardiotossicità, peggioramento della disfunzione renale ove la funzione fosse già precedentemente compromessa e trombosi/embolia.
Riepilogo delle reazioni avverse in forma tabulare
Le ADR considerate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o lontanamente correlate alla somministrazione di capecitabina sono elencate nella tabella 4 per l’assunzione di capecitabina in monoterapia e nella tabella 5 per l’assunzione di capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. Per classificare le ADR in base alla loro frequenza sono usati i seguenti termini: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente.
Capecitabina in monoterapia
La tabella 4 elenca le ADR associate all’uso di capecitabina in monoterapia sulla base di un’analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza relativi ai tre studi principali che hanno incluso oltre 1.900 pazienti (studi M66001, SO14695 e SO14796). Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza secondo l’incidenza globale derivante dall’analisi raggruppata.
Tabella 4 Riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con capecitabina in Monoterapia
| Sistema corporeo | Molto comune Tutti i gradi | Comune Tutti i gradi | Non comune Gravi e/o pericolosi per la vita (grado 3–4) o considerati clinicamente rilevanti |
| Infezioni ed infestazioni | – | Infezione virale erpetica, Nasofaringite, Infezione del tratto respiratorio inferiore | Sepsi, Infezione del tratto urinario, Cellulite, Tonsillite, Faringite, Candidosi orale, Influenza, Gastroenterite, Infezione fungina, Infezione, Ascesso dentale |
| Tumori benigni, maligni e non specificati | – | – | Lipoma |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | – | Neutropenia, Anemia | Neutropenia febbrile, Pancitopenia, Granulocitopenia, Trombocitopenia, Leucopenia, Anemia emolitica, Aumento del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) Prolungamento del tempo di protrombina |
| Disturbi del sistema immunitario | – | – | Ipersensibilità |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Disidratazione, Perdita di peso | Diabete, Ipokaliemia, Disturbi dell’appetito, Malnutrizione, Ipertrigliceridemia |
| Disturbi psichiatrici | – | Insonnia, Depressione | Stato confusionale, Attacco di panico, Depressione dell’umore, Riduzione della libido |
| Patologie del sistema nervoso | – | Mal di testa, Letargia, Capogiro, Parestesia, Disgeusia | Afasia, Disturbi della memoria, Atassia, Sincope, Disturbi dell’equilibrio, Disturbi sensori, Neuropatia periferica |
| Patologie dell’occhio | – | Aumento della lacrimazione, Congiuntivite, Irritazione dell’occhio | Ridotta acuità visiva, Diplopia |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | – | – | Vertigine, Dolore all’orecchio |
| Patologie cardiache | – | – | Angina instabile, Angina pectoris, Ischemia miocardica, Fibrillazione atriale, Aritmia, Tachicardia, Tachicardia sinusale, Palpitazioni |
| Patologie vascolari | – | Tromboflebite | Trombosi venosa profonda, Ipertensione, Petecchie, Ipotensione, Arrossamenti, Senso di freddo alle estremità |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | – | Dispnea, Epistassi, Tosse, Rinorrea | Embolia polmonare, Pneumotorace, Emottisi, Asma, Dispnea da sforzo |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea, Vomito, Nausea, Stomatite, Dolore addominale | Emorragia gastrointestinale, Stipsi, Dolore all’addome superiore, Dispepsia, Flatulenza, Secchezza della bocca | Ostruzione intestinale, Ascite, Enterite Gastrite, Disfagia, Dolore all’addome inferiore, Esofagite, Disturbi addominali, Malattia da reflusso gastroesofageo, Colite, Sangue nelle feci |
| Patologie epatobiliari | – | Iperbilirubinemia, Anomalie nei test di funzionalità epatica | Ittero |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Sindrome da eritrodisestesia palmo– plantare | Rash, Alopecia, Eritema, Pelle secca, Prurito, Iperpigmentazione cutanea, Rash maculare, Desquamazione della pelle, Dermatite, Disturbi della pigmentazione, Disturbi ungueali | Vescicola, Ulcerazione della pelle, Rash, Orticaria, Reazione da fotosensitività, Eritema palmare, Rigonfiamento facciale, Porpora, Sindrome da "rievocazione" della radiazione |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | – | Dolore all’estremità, Dolore alla schiena, Artralgia | Rigonfiamento delle articolazioni, Dolore osseo, Dolore facciale, Rigidità muscoloscheletrica, Debolezza muscolare |
| Patologie renali e urinarie | – | – | Idronefrosi, Incontinenza urinaria, Ematuria, Nicturia, Aumento della creatininemia |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | – | – | Emorragia vaginale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento, Astenia | Piressia, Edema periferico, Malessere, Dolore toracico | Edema, Brividi, Malattia similinfluenzale, Rigidità, Aumento della temperatura corporea |
Capecitabina nella terapia di associazione
La tabella 5 elenca le ADR correlate all’uso di capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni, sulla base dei dati di sicurezza relativi a oltre 3.000 pazienti.
Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza (Molto comune o Comune) in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali e solo se aggiuntive a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o se appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia (vedere tabella 4). Le ADR non comuni riportate per capecitabina nella terapia di associazione sono in linea con le ADR riportate per capecitabina in monoterapia o per la monoterapia con i medicinali di associazione (in letteratura e/o nei rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto).
Alcune delle ADR sono reazioni che si osservano di frequente con il medicinale di associazione (ad es. la neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o oxaliplatino, l’ipertensione con bevacizumab); tuttavia non si può escludere un peggioramento indotto dalla terapia con capecitabina.
Tabella 5 Riassunto delle ADR segnalate in pazienti trattati con capecitabina nella terapia di associazione in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia.
| Sistema corporeo | Molto comune Tutti i gradi | Comune Tutti i gradi |
| Infezioni ed infestazioni | – | Herpes zoster, Infezione del tratto urinario, Candidosi orale, Infezione delle vie aeree superiori, Rinite, Influenza, +Infezione, Herpes orale |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | +Neutropenia, +Leucopenia, +Anemia, +Neutropenia febbrile, Trombocitopenia | Depressione midollare, +Neutropenia febbrile |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Riduzione dell’appetito | Ipokaliemia, Iponatremia, Ipomagnesemia, Ipocalcemia, Iperglicemia |
| Disturbi psichiatrici | – | Disturbi del sonno, Ansia |
| Patologie del sistema nervoso | Parestesia, Disestesia, Neuropatia periferica, Neuropatia periferica sensoriale, Disgeusia, Cefalea | Neurotossicità, Tremore, Nevralgia, Reazione di ipersensibilità, Ipoestesia |
| Patologie dell’occhio | Aumento della lacrimazione | Disturbi della vista, Secchezza oculare, Dolore oculare, Riduzione della Vista, Vista offuscata |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | – | Tinnito, Ipoacusia |
| Patologie cardiache | – | Fibrillazione atriale, Ischemia cardiaca/infarto |
| Patologie vascolari | Edema degli arti inferiori, Ipertensione, +Embolia e trombosi | Arrossamento, Ipotensione, Crisi ipertensive, Vampate di calore, Flebiti |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Mal di gola, Disestesia della faringe | Singhiozzo, Dolore della faringolaringeo, Disfonia |
| Patologie gastrointestinali | Stipsi, Dispepsia | Emorragia gastrointestinale superiore, Ulcerazione della bocca, Gastrite, Distensione addominale, Malattia da reflusso gastroesofageo, Dolore alla bocca, Disfagia, Emorragia rettale, Dolore addominale inferiore, Disestesia orale, Parestesia orale, Ipoestesia orale, Dolore addominale |
| Patologie epatobiliari | – | Alterazione della funzionalità epatica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia, Disturbi a carico delle unghie | Iperidrosi, Eruzione eritematosa, Orticaria, Sudorazione notturna |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia, Artralgia, Dolore alle estremità | Dolore mandibolare, Spasmi muscolari, Trisma, Debolezza muscolare |
| Patologie renali e urinarie | – | Ematuria, Proteinuria, Riduzione della clearance della creatinina, Disuria |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia, Debolezza, +Letargia, Intolleranza alla temperatura | Infiammazione delle mucose Dolore agli arti, Dolore, Brividi, Dolore al torace, Sindrome simil–influenzale, +Febbre, Reazioni correlate all’infusione, Reazioni correlate al sito di iniezione, Dolore nel sito di infusione, Dolore nel sito di iniezione |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | – | Contusione |
+ Per ciascun termine, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di tutti gradi. Per i termini contrassegnati da un "+", la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di grado 3–4. Le ADR sono state inserite in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali sulla terapia di associazione.
Esperienza post marketing
Le seguenti reazioni avverse serie addizionali sono state identificate durante l’esposizione successiva alla commercializzazione:
Tabella 6 Riassunto degli eventi segnalati con capecitabina nel contesto post–marketing.
| Sistema corporeo | Raro | Molto raro |
| Patologie dell’occhio | Stenosi del dotto lacrimale, Disturbi della cornea, Cheratite, Cheratite puntata | |
| Patologie cardiache | Fibrillazione ventricolare, Prolungamento dell’ intervallo QT, Torsione di punta, Bradicardia, Vasospasmo | |
| Patologie epatobiliari | Insufficienza epatica, Epatite colestatica | |
| Patologie della cute e tessuto sottocutaneo | Lupus eritematoso cutaneo | Reazioni cutanee gravi, quali sindrome di Stevens– Johnson e necrolisi epidermica tossica (vedere paragrafo 4.4) |
| Patologie renali e urinarie | Insufficienza renale acuta secondaria alla disidratazione |
Descrizione di una selezione di reazioni avverse
Sindrome mano–piede (HFS) (vedere paragrafo 4.4)
Negli studi sulla capecitabina in monoterapia (compresi gli studi sulla terapia adiuvante nel carcinoma del colon, sul trattamento del carcinoma del colon retto metastatico e sul trattamento del carcinoma della mammella), con la dose di 1.250 mg/m² di capecitabina due volte al giorno nei giorni 1–14 ogni tre settimane, la sindrome mano–piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 53 % e il 60 %; nel braccio capecitabina/docetaxel per il trattamento del carcinoma della mammella metastatico la frequenza è stata del 63 %. Nella terapia con capecitabina in associazione, con la dose di 1.000 mg/m² di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni tre settimane, la sindrome mano–piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 22 % e il 30 %.
Nell’ambito di una metanalisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o capecitabina in associazione a diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella), la sindrome mano–piede di qualunque grado si è manifestata in 2.066 pazienti (43 %) dopo un periodo mediano di 239 giorni (IC al 95 %: 201, 288) dall’inizio del trattamento con capecitabina. In tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede: aumento della dose iniziale di capecitabina (grammo), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell’intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane, aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni), sesso femminile e buon performance status secondo l’ECOG al basale (0 vs ≥ 1).
Diarrea (vedere paragrafo 4.4)
La capecitabina può indurre la comparsa di diarrea, che si è osservata fino a un massimo del 50 % dei pazienti.
I risultati di una metanalisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose iniziale di capecitabina (grammo), aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e sesso femminile. È stata osservata un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e una riduzione del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e aumento dell’intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane.
Cardiotossicità (vedere paragrafo 4.4)
Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base di un’analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici che hanno incluso 949 pazienti (2 studi di fase III e 5 studi di fase II nel carcinoma metastatico del colon retto e nel carcinoma metastatico della mammella), in associazione all’uso di capecitabina in monoterapia sono state osservate le seguenti ADR con un’incidenza inferiore allo 0,1 %: cardiomiopatia, scompenso cardiaco, morte improvvisa ed extrasistole ventricolari.
Encefalopatia
Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base della suddetta analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici, all’uso di capecitabina in monoterapia si è associata anche encefalopatia, con un’incidenza inferiore allo 0,1 %.
Popolazioni particolari
Pazienti in età avanzata (vedere paragrafo 4.2)
Un’analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con capecitabina in monoterapia e un’analisi dei pazienti trattati con l’associazione terapeutica di capecitabina e docetaxel hanno mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento e delle reazioni avverse gravi correlate al trattamento rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni.
Inoltre, i pazienti di età ≥ 60 anni trattati con capecitabina e docetaxel hanno interrotto prematuramente il trattamento a causa di reazioni avverse più frequenti rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni.
I risultati di una metanalisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra l’avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede e diarrea, e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.
Sesso
I risultati di una metanalisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra il sesso femminile e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede e diarrea, e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.
Pazienti con compromissione della funzione renale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2)
Un’analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia (carcinoma del colon retto) con compromissione della funzione renale al basale ha mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento rispetto ai pazienti con funzione renale normale (36 % nei pazienti senza compromissione della funzione renale n = 268 vs rispettivamente 41 % nella compromissione della funzione lieve n = 257 e 54 % in quella moderata n = 59) (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con funzione renale moderatamente compromessa è stato osservato un aumento del tasso di riduzione della dose (44 %) vs il 33 % e il 32 % nei pazienti con compromissione della funzione renale assente o lieve e un aumento dell’interruzione prematura del trattamento (21 % di interruzioni nel corso dei primi due cicli) vs 5 % e 8 % nei pazienti con compromissione della funzione renale assente o lieve.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
Nucleo della compressa:
Lattosio anidro
Cellulosa microcristallina (E 460)
Croscarmellosa sodica
Ipromellosa
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa:
Ipromellosa
Talco
Biossido di titanio (E 171),
Ferro ossido rosso (E 172)
Ferro ossido giallo (E 172)
Blister in alluminio/alluminio
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Blister in PVC/PVdC/alluminio
Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.