La capecitabina deve essere prescritta solo da un medico specializzato nell’uso di agenti antineoplastici. Le compresse di capecitabina devono essere ingerite con acqua entro 30 minuti dalla fine del pasto. Il trattamento deve essere interrotto alla comparsa di tossicità grave o di progressione della malattia.
I calcoli della dose standard e ridotta in base alla superficie corporea per dosaggi iniziali di capecitabina di 1250 mg/m² e 1000 mg/m² sono dettagliati rispettivamente nelle tabelle 1 e 2.
Posologia consigliata (vedere paragrafo 5.1):
Monoterapia
Carcinoma del colon, del colon–retto e della mammella
Nella somministrazione in monoterapia, il dosaggio iniziale consigliato di capecitabina nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon, nel trattamento del carcinoma del colon–retto metastatico o del carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico è 1250 mg/m², somministrato due volte al giorno (mattino e sera; dosaggio totale giornaliero pari a 2500 mg/m²) per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo. La terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon di stadio III è consigliata per la durata di 6 mesi.
Terapia di associazione
Carcinoma del colon, del colon–retto e gastrico
Nel trattamento di associazione, la dose iniziale consigliata di capecitabina deve essere ridotta a 800 – 1000 mg/m², se somministrato due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo o a 625 mg/m² due volte al giorno se somministrato continuativamente (vedere paragrafo 5.1). L’introduzione di agenti biologici in regime di associazione non ha effetto sulla dose iniziale della capecitabina. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più cisplatino si deve iniziare, prima della somministrazione di cisplatino, una pre–medicazione per mantenere un’adeguata idratazione e un trattamento antiemetico, in accordo al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cisplatino. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più oxaliplatino si raccomanda di eseguire la premedicazione con antiemetici, in accordo al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di oxaliplatino. Nei pazienti affetti da tumore del colon in stadio III si raccomanda una durata di 6 mesi del trattamento adiuvante.
Carcinoma mammario
In associazione con docetaxel, il dosaggio iniziale consigliato di capecitabina nel trattamento del carcinoma mammario metastatico è 1250 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo, in associazione a docetaxel 75 mg/m² in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina e docetaxel, prima della somministrazione di docetaxel, si deve iniziare una pre–medicazione con un corticosteroide orale, come desametasone, in accordo al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di docetaxel.
Calcolo della dose di capecitabina
Tabella 1 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, al dosaggio iniziale 1250 mg/m²
| Dosaggio di 1250 mg/m² (due volte al giorno) | |||||
| Dosaggio pieno 1250 mg/m² | Numero di compresse da 150 mg e/o 500 mg per somministrazione (ciascuna da assumere al mattino e alla sera) | Dose ridotta (75%) 950 mg/m² | Dose ridotta (50%) 625 mg/m² | ||
| Superficie corporea (m²) | Dose per singola somministrazione (mg) | 150 mg | 500 mg | Dose per singola somministrazione (mg) | Dose per singola somministrazione (mg) |
| ≤ 1,26 | 1500 | – | 3 | 1150 | 800 |
| 1,27 – 1,38 | 1650 | 1 | 3 | 1300 | 800 |
| 1,39 – 1,52 | 1800 | 2 | 3 | 1450 | 950 |
| 1,53 – 1,66 | 2000 | – | 4 | 1500 | 1000 |
| 1,67 – 1,78 | 2150 | 1 | 4 | 1650 | 1000 |
| 1,79 – 1,92 | 2300 | 2 | 4 | 1800 | 1150 |
| 1,93 – 2,06 | 2500 | – | 5 | 1950 | 1300 |
| 2,07 – 2,18 | 2650 | 1 | 5 | 2000 | 1300 |
| ≥ 2,19 | 2800 | 2 | 5 | 2150 | 1450 |
Tabella 2 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, al dosaggio iniziale di 1000 mg/m²
| Dosaggio di 1000 mg/m² (due volte al giorno) | |||||
| Dosaggio pieno 1000 mg/m² | Numero di compresse da 150 mg e/o 500 mg per ciascuna somministrazione (da assumere al mattino e alla sera) | Dose ridotta (75%) 750 mg/m² | Dose ridotta (50%) 500 mg/m² | ||
| Superficie Corporea (m²) | Dose per singola Somministrazione (mg) | 150 mg | 500 mg | Dose per singola Somministrazione (mg) | Dose per singola Somministrazione (mg) |
| ≤ 1,26 | 1150 | 1 | 2 | 800 | 600 |
| 1,27 – 1,38 | 1300 | 2 | 2 | 1000 | 600 |
| 1,39 – 1,52 | 1450 | 3 | 2 | 1100 | 750 |
| 1,53 – 1,66 | 1600 | 4 | 2 | 1200 | 800 |
| 1,67 – 1,78 | 1750 | 5 | 2 | 1300 | 800 |
| 1,79 – 1,92 | 1800 | 2 | 3 | 1400 | 900 |
| 1,93 – 2,06 | 2000 | – | 4 | 1600 | 1050 |
| ≥ 2,19 | 2300 | 2 | 4 | 1750 | 1100 |
Modifiche della posologia durante il trattamento:
Generale
La tossicità causata dalla somministrazione di capecitabina può essere gestita con trattamento sintomatico e/o modifica del dosaggio (interruzione del trattamento o riduzione della dose). Una volta ridotta, la dose non deve essere aumentata successivamente. In caso di tossicità che a giudizio del medico difficilmente diventeranno serie o rischiose per la vita, come l’alopecia, l’alterazione del gusto, le alterazioni delle unghie, il trattamento può essere continuato alla stessa dose senza riduzione o interruzione. I pazienti che assumono capecitabina devono essere informati della necessità di interrompere il trattamento immediatamente se si verifica una tossicità di grado moderato o grave. Le dosi di capecitabina escluse a causa di tossicità non possono essere reintegrate. Qui di seguito sono riportate le modifiche del dosaggio consigliate in caso di tossicità:
Tabella 3 Schema di riduzione della dose di capecitabina (ciclo di 3 settimane o somministrazione continua)
| Gradi* di tossicità | Modifiche della dose durante un ciclo di terapia | Modifica della dose per il ciclo successivo (% del dosaggio iniziale) |
| Grado 1 | Mantenere il livello della dose | Mantenere il livello della dose |
| Grado 2 | ||
| – Prima comparsa | Interruzione del trattamento fino al raggiungimento del grado 0–1 | 100% |
| – Seconda comparsa | 75% | |
| – Terza comparsa | 50% | |
| – Quarta comparsa | Interruzione permanente del trattamento | Non applicabile |
| Grado 3 | ||
| – Prima comparsa | Interruzione del trattamento fino al raggiungimento del grado 0–1 | 75% |
| – Seconda comparsa | 50% | |
| – Terza comparsa | Interruzione permanente del trattamento | Non applicabile |
| Grado 4 | ||
| – Prima comparsa | Interruzione permanente o Qualora la continuazione del trattamento rappresentasse un vantaggio reale per il paziente, interrompere il trattamento fino al raggiungimento del grado 0–1 | 50% |
| – Seconda comparsa | Interruzione permanente del trattamento | Non applicabile |
* secondo i Criteri Comuni di Tossicità (versione 1) del National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CGT) o i Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE) del Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versione 3.0. Per la sindrome mano–piede e l’iperbilirubinemia, vedere paragrafo 4.4.
Ematologia: i pazienti con conta dei neutrofili al basale <1,5 x 109/l e/o conta piastrinica <100 x 109/l non devono essere trattati con capecitabina. Nel caso in cui esami di laboratorio non pianificati durante un ciclo di trattamento mostrino che la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 109/l o che la conta piastrinica scende al di sotto di 75 x 109/l, il trattamento con capecitabina deve essere interrotto.
Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata in cicli di 3 settimane in associazione con altri agenti:
Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata in cicli di 3 settimane in associazione con altri agenti devono essere fatte in accordo alla precedente tabella 3 per capecitabina e in accordo al relativo Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto per l’altro agente/i.
All’inizio del ciclo di trattamento, se è indicato un posticipo del trattamento o per capecitabina o per l’altro agente/i, la somministrazione di tutti gli agenti deve essere ritardata fino al raggiungimento delle condizioni per la ripresa della somministrazione di tutti gli agenti.
Durante il ciclo di trattamento, per quelle tossicità considerate dal medico non correlate con capecitabina, il trattamento con capecitabina deve essere continuato e la dose dell’altro agente modificata in accordo alle relative informazioni prescrittive.
Se l’altro agente deve essere interrotto definitivamente, il trattamento con capecitabina può essere ripreso quando le condizioni per la reintroduzione di capecitabina si siano ristabilite.
Questo approccio si applica a tutte le indicazioni e a tutte le popolazioni particolari di pazienti.
Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata ininterrottamente in associazione con altri agenti:
Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata ininterrottamente in associazione con altri agenti devono essere fatte in accordo alla precedente tabella 3 per capecitabina e in accordo al relativo Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto per l’altro agente.
Modifiche della posologia in particolari popolazioni di pazienti:
Compromissione epatica: non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia per poter raccomandare modifiche del dosaggio in pazienti affetti da compromissione epatica. Non esistono dati relativi alla compromissione epatica dovuta a cirrosi o ad epatite.
Compromissione renale: capecitabina è controindicata in pazienti affetti da compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min [Cockcroft e Gault] al basale). L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti affetti da compromissione renale moderata (clearance della creatinina pari a 30–50 ml/min al basale) è maggiore rispetto alla popolazione totale. Si raccomanda una riduzione al 75% per una dose iniziale pari a 1250 mg/m² nei pazienti affetti da compromissione renale moderata al basale.
Non è richiesta una riduzione della dose per una dose iniziale di 1000 mg/m² in pazienti con compromissione renale moderata al basale. Non si raccomanda alcuna modifica della dose iniziale nei pazienti affetti da compromissione renale lieve (clearance della creatinina pari a 51–80 ml/min al basale). È raccomandato un attento monitoraggio e l’interruzione immediata del trattamento se il paziente sviluppa un evento avverso di grado 2, 3 o 4 durante il trattamento, e la dose successiva deve essere modificata come indicato nella precedente tabella 3. Se durante il trattamento la clearance della creatinina calcolata scende al di sotto di 30 ml/min, capecitabina deve essere interrotta. Queste raccomandazioni sulle modifiche della posologia in caso di compromissione renale si applicano sia alla monoterapia che all’uso in associazione (vedere anche il paragrafo "Anziani" riportato di seguito).
Non c’è esperienza nei bambini (di età inferiore a 18 anni).
Anziani:
Durante l’utilizzo di capecitabina in monoterapia, non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale.
Comunque i pazienti di età ≥ 60 anni, rispetto ai soggetti più giovani, hanno più frequentemente riportato reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento.
Quando capecitabina è stata usata in associazione con altri agenti, i pazienti anziani (≥ 65 anni) hanno manifestato più reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4, comprese quelle che hanno portato all’interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani. È consigliabile un attento monitoraggio dei pazienti di età ≥ 60 anni.
In associazione con docetaxel: nei pazienti di età uguale o superiore a 60 anni si è osservato un incrementato numero di reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento e di reazioni avverse gravi correlate al trattamento (vedere paragrafo 5.1). In pazienti di età uguale o superiore a 60 anni si raccomanda una riduzione del dosaggio iniziale di capecitabina del 75% (950 mg/m² due volte al giorno). Se non si osserva tossicità in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con una dose iniziale ridotta di capecitabina in associazione con docetaxel, il dosaggio di capecitabina può essere cautamente incrementato a 1250 mg/m² due volte al giorno.
In associazione con irinotecan: per pazienti di età uguale o superiore a 65 anni si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m² due volte al giorno.
Le tossicità che limitano il dosaggio comprendono diarrea, dolori addominali, nausea, stomatite e sindrome mano–piede (reazione cutanea mano–piede, eritrodisestesia palmo–plantare). La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non necessita di interruzione permanente della terapia, anche se può rendersi necessaria una sospensione o riduzione dei dosaggi.
Diarrea
I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e, in caso di disidratazione, devono essere loro somministrati liquidi ed elettroliti. Può essere somministrato un trattamento antidiarroico standard (ad es. loperamide). Per diarrea di grado 2 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del NCIC si intende un incremento da 4 a 6 scariche al giorno o scariche notturne, per diarrea di grado 3 un incremento da 7 a 9 scariche al giorno o incontinenza e malassorbimento. Per diarrea di grado 4 un incremento superiore o uguale a 10 scariche al giorno o diarrea molto emorragica o necessità di supporto parenterale. Se necessario si deve effettuare una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
Disidratazione
La disidratazione deve essere prevenuta o corretta quando insorge. I pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono rapidamente andare incontro a disidratazione. Se si verifica disidratazione di grado 2 (o superiore), il trattamento con capecitabina deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il trattamento non deve essere ripreso finché il paziente non è stato reidratato e ogni causa precipitante corretta o controllata. Modificazioni della dose devono essere effettuate per l’evento avverso precipitante secondo necessità (vedere paragrafo 4.2).
Sindrome mano–piede (nota anche come reazione cutanea mano–piede o eritrodisestesia palmo–plantare o eritema acrale indotto da chemioterapia).
La sindrome mano–piede di grado 1 è definita come intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema indolore delle mani e/o dei piedi e/o fastidio che non impedisce il normale svolgimento delle attività del paziente.
La sindrome mano–piede di grado 2 è definita come eritema e edema dolorosi alle mani e/o ai piedi e/o fastidio che influisce sullo svolgimento delle attività quotidiane del paziente.
La sindrome mano–piede di grado 3 è definita come desquamazione umida, ulcerazione, formazione di vesciche e forti dolori alle mani e/o ai piedi e/o grave fastidio che rende impossibile l’attività lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attività quotidiane. Se dovesse verificarsi sindrome mano–piede di grado 2 o 3 si deve sospendere la somministrazione di capecitabina fino alla risoluzione o riduzione dell’intensità dei sintomi al grado 1. Dopo il verificarsi della sindrome mano–piede di grado 3, i dosaggi successivi di capecitabina devono essere diminuiti. Quando capecitabina e cisplatino sono utilizzati in associazione, non è raccomandato l’uso di vitamina B6 (piridoxina) per il trattamento sintomatico o di profilassi secondaria della sindrome mano–piede, in quanto casi pubblicati hanno dimostrato che può ridurre l’efficacia di cisplatino.
Cardiotossicità
La terapia con fluoropirimidine è stata associata a cardiotossicità, comprendente infarto del miocardio, angina, disritmie, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi casi molto rari di prolungamento QT). Dette reazioni avverse possono verificarsi più frequentemente nei pazienti con anamnesi di malattia coronarica. Aritmia cardiaca (inclusi fibrillazione ventricolare, torsioni di punta e bradicardia), angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia sono stati riportati dai pazienti che assumevano capecitabina. Si deve prestare cautela in pazienti con storie significative di cardiopatia, aritmia e angina pectoris (vedere paragrafo 4.8).
Ipo– o ipercalemia
Ipo– o ipercalemia è stata riportata durante il trattamento con capecitabina. Si deve prestare cautela in pazienti con pre–esistente storia di ipo– o ipercalemia (vedere paragrafo 4.8).
Malattie del sistema nervoso centrale o periferico
Si deve prestare cautela in pazienti affetti da malattie del sistema nervoso centrale o periferico, per esempio metastasi cerebrale o neuropatia (vedere paragrafo 4.8).
Diabete mellito o disturbi elettrolitici
Si deve prestare cautela in pazienti affetti da diabete mellito o disturbi elettrolitici, vista la possibilità di aggravamento durante il trattamento con capecitabina.
Anticoagulanti cumarino–derivati
In uno studio sull’interazione con la somministrazione di una singola dose di warfarin, si è registrato un significativo incremento dell’AUC media (+57%) di S–warfarin. Questi risultati suggeriscono un’interazione, probabilmente dovuta all’inibizione dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 da parte della capecitabina. I pazienti che assumono anticoagulanti orali cumarino–derivati insieme a capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (INR o tempo di protrombina) e il dosaggio degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione epatica
In assenza di dati sulla sicurezza e l’efficacia in pazienti con compromissione epatica, l’utilizzo di capecitabina deve essere attentamente monitorato in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza o assenza di metastasi del fegato. La somministrazione di capecitabina deve essere interrotta se si verificano aumenti della bilirubina correlati al trattamento maggiori di 3,0 x LSN o aumenti delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST) correlati al trattamento maggiori di 2,5 x LSN. Il trattamento con capecitabina in monoterapia può essere ripreso quando la bilirubina si riduce a ≤ 3,0 x LSN o le aminotransferasi epatiche si riducono a ≤ 2,5 x LSN.
Compromissione renale
L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti affetti da compromissione renale moderata (clearance della creatinina pari a 30–50 ml/min) è maggiore rispetto alla totalità della popolazione (vedere paragrafo 4.2 e 4.3).
Poiché questo medicinale contiene lattosio anidro come eccipiente, pazienti affetti da rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp–lattasi e da malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono essere informate al fine di evitare il rischio di gravidanza durante il trattamento con capecitabina. In caso di gravidanza durante il trattamento con capecitabina, la paziente dovrà essere informata relativamente al rischio potenziale per il feto.
Gravidanza
Non sono stati effettuati studi con capecitabina su donne in gravidanza; si può tuttavia ritenere che capecitabina se somministrata a donne in stato di gravidanza possa provocare danni al feto. In studi di tossicità riproduttiva svolti sugli animali, la somministrazione di capecitabina ha provocato letalità embrionale e teratogenicità. Questi risultati sono gli effetti attesi dei derivati della fluoropirimidina. La capecitabina è controindicata in gravidanza.
Allattamento
Non è noto se capecitabina sia escreta nel latte materno. Notevoli quantità di capecitabina e dei suoi metaboliti sono state ritrovate nel latte del topo durante il periodo dell’allattamento. L’allattamento al seno deve essere sospeso durante il periodo di trattamento con capecitabina.
a. Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo globale di sicurezza di capecitabina si basa sui dati relativi a più di 3000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o con capecitabina in associazione con differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. I profili di sicurezza della monoterapia con capecitabina nelle popolazioni di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in ambito adiuvante sono simili. Vedere il paragrafo 5.1 per i dettagli sugli studi più importanti, inclusi i disegni dello studio e i risultati di efficacia più importanti.
Le reazioni avverse (ADR) correlate al trattamento più frequentemente riportate e/o clinicamente rilevanti sono state disturbi gastrointestinali (specialmente diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano–piede (eritrodisestesia palmo–plantare), affaticamento, astenia, anoressia, cardiotossicità, peggioramento della disfunzione renale ove la funzione fosse già precedentemente compromessa e trombosi/embolia.
b. Riepilogo delle reazioni avverse in forma tabulare
Le ADR considerate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o lontanamente correlate alla somministrazione di capecitabina sono elencate nella Tabella 4 per l’assunzione di capecitabina in monoterapia, e nella Tabella 5 per l’assunzione di capecitabina in associazione con differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. Per classificare le ADR in base alla loro frequenza sono usati i seguenti termini: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1000, <1/100).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente.
Capecitabina in monoterapia :
La tabella 4 elenca le ADR associate all’uso di capecitabina in monoterapia sulla base di un’analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza relativi ai tre studi principali che hanno incluso oltre 1900 pazienti (studi M66001, SO14695 e SO14796). Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza in accordo all’incidenza globale derivante dall’analisi raggruppata.
Tabella 4 Riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia
| Sistema corporeo | Molto comune Tutti i gradi | Comune Tutti i gradi | Non comune Gravi e/o pericolosi per la vita (grado 3–4) o considerati clinicamente rilevanti |
| Infezioni ed infestazioni | Infezione virale erpetica, Nasofaringite, Infezione del tratto respiratorio Inferiore | Sepsi, Infezione del tratto urinario, Cellulite, Tonsillite, Faringite, Candidiasi orale, Influenza, Gastroenterite, Infezione fungina, Infezione, Ascesso dentale | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati | Lipoma | ||
| Patologie del sistema Emolinfopoietico | Neutropenia, Anemia | Neutropenia febbrile, Pancitopenia, Granulocitopenia, Trombocitopenia, Leucopenia, Anemia emolitica, Aumento del Rapporto internazionale normalizzato/Prolungamento del tempo di protrombina | |
| Disturbi del sistema Immunitario | Ipersensibilità | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Disidratazione, Riduzione dell’appetito, Perdita di peso | Diabete, Ipokaliemia, Disturbi dell’appetito, Malnutrizione, Ipertrigliceridemia |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia, Depressione | Stato confusionale, Attacco di panico, Umore depresso, Riduzione della libido | |
| Patologie del sistema Nervoso | Mal di testa, Letargia, Capogiro, Parestesia, Disgeusia | Afasia, Compromissione della memoria, Atassia, Sincope, Disturbi dell’equilibrio, Disturbi sensori, Neuropatia periferica | |
| Patologie dell’occhio | Aumento della lacrimazione, Congiuntivite, Irritazione dell’occhio | Ridotta acuità visiva, Diplopia | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigine, Dolore all’orecchio | ||
| Patologie cardiache | Angina instabile, Angina pectoris, Ischemia miocardica, Fibrillazione atriale, Aritmia, Tachicardia, Tachicardia sinusale, Palpitazioni | ||
| Patologie vascolari | Tromboflebite | Trombosi venosa profonda, Ipertensione, Petecchie, Ipotensione, Vampate di calore, Senso di freddo alle estremità | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea, Epistassi, Tosse, Rinorrea | Embolia polmonare, Pneumotorace, Emottisi, Asma, Dispnea da sforzo | |
| Patologie Gastrointestinali | Diarrea, Vomito, Nausea, Stomatite, Dolore addominale | Emorragia gastrointestinale, Costipazione, Dolore all’addome superiore, Dispepsia, Flatulenza, Bocca secca | Ostruzione intestinale, Ascite, Enterite, Gastrite, Disfagia, Dolore all’addome inferiore, Esofagite, Disturbi addominali, Malattia da reflusso gastroesofageo, Colite, Sangue nelle feci |
| Patologie epatobiliari | Iperbilirubinemia, Anomalie nei test di funzionalità epatica | Ittero | |
| Patologie della cute e del tessuto Sottocutaneo | Sindrome da eritrodisestesia palmo–plantare | Eruzione cutanea, Alopecia, Eritema, Pelle secca, Prurito, Iperpigmentazione cutanea, Eruzione cutanea maculare, Desquamazione della pelle, Dermatite, Disturbi di pigmentazione, Anomalie delle unghie | Ulcerazione della pelle, Eruzione cutanea, Orticaria, Reazione da fotosensitività, Eritema palmare, Rigonfiamento facciale, Porpora |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore all’estremità, Dolore alla schiena, Artralgia | Rigonfiamento delle articolazioni, Dolore osseo, Dolore facciale, Rigidità muscoloscheletrica, Debolezza muscolare | |
| Patologie renali e Urinarie | Idronefrosi, Incontinenza urinaria, Ematuria, Nicturia, Aumento della creatininemia | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Emorragia vaginale | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento, Astenia | Piressia, Letargia, Edema periferico, Malessere, Dolore toracico | Edema, Brividi, Malattia similinfluenzale, Rigidità, Aumento della temperatura corporea |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Vescicola, Overdose |
Capecitabina nella terapia di associazione:
La tabella 5 elenca le ADR associate all’uso di capecitabina in associazione con differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni, sulla base dei dati di sicurezza relativi a oltre 3000 pazienti. Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza (molto comune o comune) in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali e solo se aggiuntive a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o se appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia (vedere tabella 4). Le ADR non comuni riportate per capecitabina nella terapia di associazione sono in linea con le ADR riportate per capecitabina in monoterapia o per la monoterapia con i farmaci di associazione (in letteratura e/o nei rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto).
Alcune delle ADR sono reazioni che si osservano di frequente con l’agente di associazione (ad es. la neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o oxaliplatino, l’ipertensione con bevacizumab); tuttavia non si può escludere un peggioramento indotto dalla terapia con capecitabina.
Tabella 5 Riassunto delle ADR riportate in pazienti trattati con capecitabina nella terapia di associazione in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia.
| Sistema corporeo | Molto comune Tutti i gradi | Comune Tutti i gradi |
| Infezioni ed infestazioni | Herpes zoster, Infezione del tratto urinario, Candidiasi orale, Infezione delle vie aeree superiori, Rinite, Influenza, +Infezione, Herpes orale | |
| Patologie del sistema Emolinfopoietico | +Neutropenia, +Leucopenia, +Anemia, +Neutropenia febbrile, Trombocitopenia | Depressione midollare, +Neutropenia febbrile |
| Disturbi del sistema Immunitario | Ipersensibilità | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Riduzione dell’appetito | Ipokaliemia, Iponatremia, Ipomagnesemia, Ipocalcemia, Iperglicemia |
| Disturbi psichiatrici | Disturbi del sonno, Ansia | |
| Patologie del sistema Nervoso | Alterazione del gusto, Parestesia e disestesia, Neuropatia periferica, Neuropatia sensitiva periferica Disgeusia, Cefalea | Neurotossicità, Tremore, Nevralgia, Reazione di ipersensibilità, Ipoestesia |
| Patologie dell’occhio | Aumento della lacrimazione | Disturbi della visione, Secchezza oculare, Dolore oculare, Compromissione della vista, Visione offuscata |
| Patologie dell’orecchio e del Labirinto | Tinnito, Ipoacusia | |
| Patologie cardiache | Fibrillazione atriale, Ischemia cardiaca/infarto | |
| Patologie vascolari | Edema degli arti inferiori, Ipertensione, +Embolia e Trombosi | Rossore, Ipotensione, Crisi ipertensive, Vampate di calore, Flebiti |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Mal di gola, Disestesia della Faringe | Singhiozzo, Dolore della faringe e/o laringe, Disfonia |
| Patologie gastrointestinali | Stipsi, Dispepsia | Emorragia dell’addome superiore, Ulcerazione della bocca, Gastrite, Distensione addominale, Malattia da reflusso gastroesofageo, Dolore alla bocca, Disfagia, Emorragia rettale, Dolore all’addome inferiore, Disestesia orale, Parestesia orale, Ipoestesia orale, Malessere Addominale |
| Patologie epatobiliari | Alterazione della funzionalità epatica | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia, Disturbi a carico delle unghie | Iperidrosi, Eruzione cutanea eritematosa, Orticaria, Sudorazione notturna |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia, Artralgia, Dolore alle Estremità | Dolore mandibolare, Spasmi muscolari, Trisma, Debolezza muscolare |
| Patologie renali e urinarie | Ematuria, Proteinuria, Riduzione della clearance della creatinina, Disuria | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia, Debolezza, +Letargia, Intolleranza alla temperatura | Infiammazione delle mucose, Dolore agli arti, Dolore, Brividi, Dolore al torace, Sindrome simil–influenzale, +Febbre, Reazioni correlate all’infusione, Reazioni correlate al sito di iniezione, Dolore nel sito di infusione, Dolore nel sito di iniezione |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Contusione |
+ Per ciascun termine, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di tutti gradi. Per i termini contrassegnati da un "+", la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di grado 3–4. Le ADR sono state inserite in base alla frequenza più elevata osservata negli studi clinici principali sulla terapia di associazione.
Esperienza successiva alla commercializzazione:
Le seguenti reazioni avverse serie addizionali sono state identificate durante l’esposizione post–marketing:
• Molto raro: stenosi del dotto lacrimale.
• Molto raro: insufficienza epatica ed epatite colestatica sono state riportate durante gli studi clinici e durante l’esposizione post–marketing.
• Molto raro: fibrillazione ventricolare, prolungamento QT, torsioni di punta e bradicardia
c. Descrizione di una selezione di reazioni avverse
Sindrome mano–piede (vedere paragrafo 4.4):
Negli studi sulla capecitabina in monoterapia (compresi gli studi sulla terapia adiuvante nel carcinoma del colon, sul trattamento del carcinoma del colon retto metastatico e sul trattamento del carcinoma della mammella), con il dosaggio di 1250 mg/m² di capecitabina due volte al giorno nei giorni 1–14 ogni tre settimane, la sindrome mano–piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 53% e il 60%; nel braccio capecitabina/docetaxel per il trattamento del carcinoma mammario metastatico la frequenza è stata del 63%. Nella terapia con capecitabina in associazione, con il dosaggio di 1000 mg/m² di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni tre settimane, la sindrome mano–piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 22% e il 30%.
Nell’ambito di una meta–analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o capecitabina in associazione con diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella) la sindrome mano–piede di qualunque grado si è manifestata in 2066 pazienti (43%) dopo un periodo mediano di 239 giorni (95% IC: 201,288) dall’inizio del trattamento con capecitabina. In tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede: aumento del dosaggio iniziale di capecitabina (grammo), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell’intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane, aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni), sesso femminile e buon performance status secondo l’ECOG al basale (0 vs ≥1).
Diarrea (vedere paragrafo 4.4):
La capecitabina può comportare la comparsa di diarrea, che si è osservata fino a un massimo del 50% dei pazienti. I risultati di una meta–analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare diarrea: aumento del dosaggio iniziale di capecitabina (grammo), aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e sesso femminile. È stata osservata un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e una riduzione del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e aumento dell’intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane.
Cardiotossicità (vedere paragrafo 4.4):
Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base di un’analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici che hanno incluso 949 pazienti (2 studi di fase III e 5 studi di fase II nel carcinoma metastatico del colon retto e nel carcinoma metastatico della mammella), in associazione all’uso di capecitabina in monoterapia sono state osservate le seguenti ADR con un’incidenza inferiore allo 0,1%: cardiomiopatia, scompenso cardiaco, morte improvvisa ed extrasistole ventricolari.
Encefalopatia:
Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base della suddetta analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici, all’uso di capecitabina in monoterapia si è associata anche encefalopatia, con un’incidenza inferiore allo 0,1%.
d. Popolazioni particolari
Pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2):
Un’analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con capecitabina in monoterapia e un’analisi dei pazienti trattati con l’associazione terapeutica di capecitabina e docetaxel hanno mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento e delle reazioni avverse gravi correlate al trattamento rispetto ai pazienti con un’età inferiore a 60 anni. Inoltre i pazienti di età ≥ 60 anni trattati con capecitabina e docetaxel hanno interrotto prematuramente il trattamento a causa delle reazioni avverse più di frequente rispetto ai pazienti con età inferiore a 60 anni.
I risultati di una meta–analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra l’avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede e diarrea e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.
Sesso
I risultati di una meta–analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra il sesso femminile e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede e diarrea e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.
Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2):
Un’analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia (carcinoma del colon retto) con insufficienza renale al basale ha mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento rispetto ai pazienti con funzione renale normale (36% nei pazienti senza compromissione renale n=268 vs rispettivamente 41% nella compromissione lieve n=257 e 54% in quella moderata n=59) (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa è stato osservato un aumento del tasso di riduzione della dose (44%) vs il 33% e il 32% nei pazienti con compromissione renale lieve o assente e un aumento dell’interruzione prematura del trattamento (21% di interruzioni durante i primi due cicli) vs 5% e 8% nei pazienti con compromissione renale lieve o assente.
CAPECITABINA CRINOS 150 mg compresse rivestite con film
Nucleo della compressa:
Lattosio anidro
Cellulosa microcristallina
Croscarmellosa sodica
Ipromellosa
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa:
Ipromellosa
Talco
Titanio diossido (E 171)
Ossido di ferro rosso (E 172)
Ossido di ferro giallo (E 172)
CAPECITABINA CRINOS 500 mg compresse rivestite con film
Nucleo della compressa:
Lattosio anidro
Cellulosa microcristallina
Croscarmellosa sodica
Ipromellosa
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa:
Ipromellosa
Talco
Titanio diossido (E 171)
Ossido di ferro rosso (E 172)
Ossido di ferro giallo (E 172)
Non conservare a temperatura superiore a 30° C.