Posologia
I pazienti in trattamento con Brilique devono anche assumere quotidianamente una bassa dose di mantenimento di ASA compresa tra 75 e 150 mg, a meno che non sia specificatamente controindicato.
Sindromi coronariche acute
Il trattamento con Brilique deve essere iniziato con una singola dose da carico da 180 mg (due compresse da 90 mg) e proseguito successivamente con 90 mg due volte al giorno. Il trattamento con Brilique 90 mg due volte al giorno è raccomandato per 12 mesi nei pazienti con SCA, a meno che l’interruzione della terapia sia clinicamente indicata (vedere paragrafo 5.1).
Storia di infarto miocardico
Brilique 60 mg due volte al giorno è la dose raccomandata quando è richiesto un trattamento prolungato dei pazienti con un storia di IM di almeno un anno e un alto rischio di un evento aterotrombotico (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento può essere iniziato senza interruzione come terapia di continuazione dopo il trattamento iniziale di un anno con Brilique 90 mg o un’altra terapia con un inibitore del recettore per l’adenosina difosfato (ADP) nei pazienti con SCA con un alto rischio di un evento aterotrombotico.
Il trattamento può essere inoltre iniziato fino a 2 anni dall’IM, o entro un anno dopo l’interruzione del precedente trattamento con un inibitore del recettore per l’ADP. Ci sono dati limitati sull’efficacia e sicurezza di Brilique oltre i 3 anni di trattamento prolungato.
Se è necessario un cambio di terapia, la prima dose di Brilique deve essere somministrata 24 ore dopo l’ultima dose dell’altro medicinale antipiastrinico.
Dimenticanza di una dose
Devono anche essere evitate interruzioni della continuità del trattamento. Il paziente che dimentica una dose di Brilique deve assumere solo una compressa (la dose successiva) all’orario stabilito.
Popolazioni speciali
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Danno renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili informazioni riguardo al trattamento di pazienti in dialisi e pertanto ticagrelor non è raccomandato in questi pazienti.
Compromissione epatica
Ticagrelor non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa e pertanto il suo utilizzo in questi pazienti è controindicato (vedere paragrafi 4.3). Limitate informazioni sono disponibili nei pazienti con compromissione epatica moderata. In questi pazienti, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose, ma ticagrelor deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di ticagrelor nei bambini al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Brilique può essere somministrato durante i pasti o lontano dai pasti.
Per i pazienti che non sono in grado di deglutire la(e) compressa(e) intera(e), le compresse possono essere frantumate in una polvere fine, mescolate in mezzo bicchiere d’acqua e bevute immediatamente. Il bicchiere deve essere sciacquato con un ulteriore mezzo bicchiere d’acqua ed il contenuto bevuto. La miscela può inoltre essere somministrata attraverso un sondino naso–gastrico (CH8 o più grande). Dopo la somministrazione della miscela è importante irrigare il sondino naso–gastrico con acqua.
Rischio di sanguinamento
L’utilizzo di ticagrelor in pazienti con noto aumento del rischio emorragico deve essere bilanciato rispetto al beneficio in termini di prevenzione degli eventi aterotrombotici (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Se clinicamente indicato, ticagrelor deve essere usato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:
• Pazienti con predisposizione al sanguinamento (per es., dovuto a trauma recente, intervento chirurgico recente, disturbi della coagulazione, sanguinamento gastrointestinale in fase attiva o recente). L’uso di ticagrelor è controindicato in pazienti con sanguinamento patologico attivo, in quelli con anamnesi di emorragia intracranica ed in pazienti con compromissione della funzionalità epatica severa (vedere paragrafo 4.3).
• Pazienti con somministrazione concomitante di medicinali che possono aumentare il rischio di sanguinamento (per es. farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), anticoagulanti orali e/o fibrinolitici) entro le 24 ore dalla dose di ticagrelor.
Non esistono dati nei pazienti trattati con ticagrelor riguardo ad un beneficio emostatico di trasfusioni piastriniche; la quota circolante di ticagrelor può inibire le piastrine trasfuse. Poiché la co–somministrazione di ticagrelor e desmopressina non diminuisce il tempo di sanguinamento standard, è improbabile che la desmopressina possa essere efficace nel trattamento clinico degli eventi emorragici (vedere paragrafo 4.5).
La terapia antifibrinolitica (acido aminocaproico o acido tranexamico) e/o la terapia con il fattore VIIa ricombinante possono aumentare l’emostasi. Ticagrelor può essere ripreso una volta che la causa del sanguinamento sia stata identificata e controllata.
Interventi chirurgici
I pazienti devono essere avvisati di informare i medici ed i dentisti che stanno assumendo ticagrelor prima di programmare qualsiasi intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo medicinale.
Fra i pazienti dello studio PLATO sottoposti ad intervento di impianto di bypass aorto–coronarico (CABG), il braccio con ticagrelor ha mostrato più sanguinamenti rispetto a clopidogrel, quando la terapia era sospesa entro 1 giorno prima dell’intervento chirurgico, ma un tasso simile di sanguinamenti maggiori rispetto a clopidogrel quando la terapia era interrotta 2 o più giorni prima dell’intervento chirurgico (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente sta per essere sottoposto ad intervento chirurgico elettivo e un effetto antiaggregante piastrinico non è desiderato, ticagrelor deve essere interrotto 7 giorni prima dell’intervento (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti con precedente ictus ischemico
I pazienti con SCA e precedente ictus ischemico possono essere trattati con Brilique fino a 12 mesi (studio PLATO).
Nello studio PEGASUS, i pazienti con storia di IM con precedente ictus ischemico non sono stati inclusi. Pertanto, in assenza di dati, il trattamento per più di un anno non è raccomandato in questi pazienti.
Compromissione epatica
L’uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). C’è un’esperienza limitata dell’uso di ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica moderata, pertanto, in questi pazienti deve essere usata cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti a rischio di eventi bradicardici
In seguito ad osservazioni di pause ventricolari per lo più asintomatiche in un precedente studio clinico, i pazienti con aumentato rischio di eventi bradicardici (per es. pazienti senza un pacemaker portatori di sindrome del nodo del seno, blocco AV di 2° o 3° grado o sincope correlata a bradicardia) sono stati esclusi dai principali studi che hanno valutato la sicurezza e l’efficacia di ticagrelor. Pertanto, data la limitata esperienza clinica, ticagrelor deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1).
In aggiunta deve essere usata cautela quando si somministra ticagrelor in concomitanza a medicinali noti per indurre bradicardia. Comunque non è stata osservata alcuna evidenza clinicamente rilevante di reazioni avverse nello studio PLATO in seguito a somministrazione concomitante con uno o più medicinali noti per indurre bradicardia (per es. 96% beta bloccanti, 33% calcio antagonisti diltiazem e verapamil, e 4% digossina) (vedere paragrafo 4.5).
Durante il sottostudio con monitoraggio Holter nel PLATO, un numero maggiore di pazienti ha riportato pause ventricolari ≥3 secondi con ticagrelor rispetto a clopidogrel durante la fase acuta della SCA. L’aumento delle pause ventricolari, osservato con l’Holter, con ticagrelor è stato superiore in pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) rispetto alla popolazione totale dello studio durante la fase acuta della SCA, ma non dopo un mese con ticagrelor o nel confronto con clopidogrel. Non ci sono state conseguenze cliniche negative associate a questo squilibrio (incluso sincope o applicazione di pacemaker) in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Dispnea
Nei pazienti trattati con ticagrelor sono stati riportati episodi di dispnea. La dispnea è di solito di intensità da lieve a moderata e spesso si risolve senza richiedere l’interruzione del trattamento. I pazienti con asma/broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) possono presentare un aumentato rischio assoluto di insorgenza di dispnea con ticagrelor. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di asma e/o BPCO. Il meccanismo non è stato chiarito. Se un paziente sviluppa dispnea di nuova insorgenza, prolungata o aggravata, questa deve essere approfonditamente studiata e, se non tollerata, il trattamento con ticagrelor deve essere interrotto.
Per ulteriori dettagli vedere paragrafo 4.8.
Innalzamento della creatinina
I livelli di creatinina possono aumentare durante il trattamento con ticagrelor. Il meccanismo non è stato chiarito. La funzionalità renale deve essere controllata in accordo alla pratica clinica di routine. Nei pazienti con SCA, si raccomanda inoltre di controllare la funzione renale un mese dopo l’inizio del trattamento con ticagrelor ponendo particolare attenzione ai pazienti ≥ 75 anni, ai pazienti con compromissione renale moderata/severa e a quelli che ricevono un trattamento concomitante con antagonisti del recettore dell’angiotensina (ARB).
Aumento dell’acido urico
Durante il trattamento con ticagrelor può verificarsi iperuricemia (vedere paragrafo 4.8). È consigliata cautela nei pazienti con anamnesi di iperuricemia o artrite gottosa. Come misura precauzionale, l’uso di ticagrelor in pazienti con nefropatia da acido urico non è consigliato.
Altro
Sulla base della relazione osservata nello studio PLATO, tra dose di mantenimento dell’ASA ed efficacia relativa di ticagrelor rispetto al clopidogrel, la co–somministrazione di ticagrelor ed elevate dosi di mantenimento di ASA (>300 mg) non è raccomandata (vedere paragrafo 5.1).
Interruzione prematura
L’interruzione prematura di qualunque terapia antipiastrinica, compresa quella con Brilique, potrebbe risultare in un aumentato rischio di morte per cause cardiovascolari (CV) o di IM dovuti alla malattia di base del paziente. Pertanto l’interruzione prematura del trattamento deve essere evitata.
Donne potenzialmente fertili
Le donne potenzialmente fertili devono adottare appropriate misure contraccettive per evitare possibili gravidanze durante la terapia con ticagrelor.
Gravidanza
Non ci sono o sono limitati i dati relativi all’uso di ticagrelor in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Ticagrelor non è raccomandato durante la gravidanza.
Allattamento
Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di ticagrelor/suoi metaboliti attivi nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con ticagrelor tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Ticagrelor non produce alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile negli animali (vedere paragrafo 5.3).
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di ticagrelor è stato valutato in due ampi studi clinici di fase 3 (PLATO e PEGASUS) che hanno incluso più di 39.000 pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Nello studio PLATO, i pazienti in trattamento con ticagrelor hanno mostrato una piùalta incidenza di interruzione di terapia a causa di eventi avversi rispetto a clopidogrel (7,4% vs 5,4%). Nello studio PEGASUS, i pazienti in trattamento con ticagrelor hanno mostrato una più alta incidenza di interruzione di terapia a causa di eventi avversi rispetto alla terapia con solo ASA (16,1% con ticagrelor 60 mg con ASA vs 8,5% per la terapia con solo ASA). Le reazioni avverse più comunemente riportate nei pazienti trattati con ticagrelor erano sanguinamento e dispnea (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate a seguito degli studi effettuati con ticagrelor o sono state riportate nell’esperienza post–marketing (Tabella 1).
Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA. All’interno di ciascuna SOC le reazioni avverse sono raggruppate per categoria di frequenza e sono presentate in ordine decrescente di gravità. Le classi di frequenza sono definite in base alle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Tabella 1 – Reazioni avverse secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi (SOC)
| Classificazione per sistemi e organi | Molto Comune | Comune | Non Comune |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Sanguinamento da tumorea | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Sanguinamenti da malattia del sangueb | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità incluso angioedemac | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperuricemiad | Gotta/Artrite Gottosa | |
| Disturbi psichiatrici | Confusione | ||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro, Sincope, Cefalea | Emorragia intracranica | |
| Patologie dell’occhio | Emorragia ocularee | ||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigine | Otorragia | |
| Patologie vascolari | Ipotensione | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea | Emorragie delle vie respiratorief | |
| Patologie gastrointestinali | Emorragia gastrointestinaleg, Diarrea, Nausea, Dispepsia, Stipsi | Emorragia retroperitoneale | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Sanguinamento sottocutaneoh, Eruzione cutanea, Prurito | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa | Emorragia muscolarei | ||
| Patologie renali e urinarie | Sanguinamento delle vie urinariej | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Emorragie dell’apparato riproduttivok | ||
| Esami diagnostici | Creatinina ematica aumentatad | ||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Emorragia post procedurale, Sanguinamento traumaticol |
a per es sanguinamento per cancro alla vescica, cancro gastrico e cancro al colon
b per es maggiore tendenza alla contusione, ematoma spontaneo, diatesi emorragica
c Identificato nell’esperienza post–marketing
d Frequenza derivata da osservazioni di laboratorio (L’acido urico aumenta oltre il limite superiore normale rispetto al basale al di sotto ed entro il range di riferimento. La creatinina aumenta oltre il 50% rispetto al basale e non dalla segnalazione dell’evento avverso.
e per es sanguinamento congiuntivale, retinale, intraoculare
f per es epistassi, emottisi
g per es sanguinamento gengivale, emorragia rettale, emorragia da ulcera gastrica
h per es ecchimosi, emorragia cutanea, petecchie
i per es emartrosi, emorragia muscolare
j per es ematuria, cistite emorragica
k per es emorragia vaginale, ematospermia, emorragia postmenopausa
l per es contusione, ematoma traumatico, emorragia traumatica
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sanguinamento
Tassi di sanguinamento nello studio PLATO
Gli esiti globali dei tassi di sanguinamento dello studio PLATO sono riportati nella Tabella 2.
Tabella 2 – Analisi degli eventi di sanguinamento globali, valutati secondo Kaplan–Meier riportati a 12 mesi (PLATO)
| Ticagrelor 90 mg due volte al giorno N=9.235 | Clopidogrel 75 mg una volta al giorno N=9.186 | p–value* | |
| Totali Maggiori secondo i criteri PLATO | 11,6 | 11,2 | 0,4336 |
| Maggiori Fatali/Pericolosi per la Vita, secondo i criteri PLATO | 5,8 | 5,8 | 0,6988 |
| Maggiori Non correlati a CABG, secondo i criteri PLATO | 4,5 | 3,8 | 0,0264 |
| Maggiori Non correlati alla Procedura, secondo i criteri PLATO | 3,1 | 2,3 | 0,0058 |
| Totali Maggiori + Minori, secondo i criteri PLATO | 16,1 | 14,6 | 0,0084 |
| Maggiori + Minori Non correlati alla Procedura, secondo i criteri PLATO | 5,9 | 4,3 | <0,0001 |
| Maggiori, secondo la scala TIMI | 7,9 | 7,7 | 0,5669 |
| Maggiori + Minori, secondo la scala TIMI | 11,4 | 10,9 | 0,3272 |
Definizioni delle categorie dei sanguinamenti:
Sanguinamento Maggiore Fatale/Pericoloso per la vita: Clinicamente apparente con diminuzione di emoglobina >50 g/l o trasfusione ≥ 4 unità di globuli rossi; o fatale; o intracranica; o intrapericardica con tamponamento cardiaco; o con shock ipovolemico o severa ipotensione che richiede trattamento ipertensivo o intervento chirurgico.
Altro sanguinamento Maggiore: Clinicamente apparente con diminuzione di emoglobina di 30–50 g/l o trasfusione di 2–3 unità di globuli rossi; o significativamente disabilitante.
Sanguinamento Minore: Richiede l’intervento medico per l’arresto o il trattamento dell’emorragia.
Sanguinamento Maggiore secondo la scala TIMI: Clinicamente apparente con diminuzione di emoglobina >50 g/l o emorragia intracranica.
Sanguinamento Minore secondo la scala TIMI: Clinicamente apparente con diminuzione di emoglobina di 30–50 g/l.
*p–value calcolato sulla base dal modello dei rischi proporzionali di Cox tenendo il gruppo di trattamento come unica variabile esplicativa
Ticagrelor e clopidogrel non differiscono nelle percentuali di sanguinamenti Maggiori Fatali/Pericolosi per la Vita, secondo i criteri PLATO, sanguinamenti totali Maggiori secondo i criteri PLATO, sanguinamenti Maggiori secondo la scala TIMI o Minori secondo la scala TIMI (Tabella 3). Tuttavia, più sanguinamenti Maggiori + Minori combinati secondo i criteri PLATO si sono verificati con ticagrelor rispetto a clopidogrel. Pochi pazienti nello studio PLATO hanno avuto sanguinamenti fatali: 20 (0,2%) per ticagrelor e 23 (0,3%) per clopidogrel (vedere paragrafo 4.4).
Fattori quali età, sesso, peso, razza, regione geografica, condizioni fisiche concomitanti, terapia concomitante ed anamnesi medica, compresi precedenti ictus o attacco ischemico transitorio, non sono stati predittivi né di sanguinamenti Totali, né di sanguinamenti Maggiori non correlati alla procedura, definiti secondo i criteri PLATO. Conseguentemente nessun gruppo particolare è stato identificato a rischio per una specifica categoria emorragica.
Sanguinamento correlato a CABG: Nello studio PLATO, il 42% dei 1.584 pazienti (12% della coorte) sottoposti ad intervento di impianto di bypass aorto–coronarico (CABG) ha avuto un sanguinamento Maggiore Fatale/Pericoloso per la Vita, secondo i criteri PLATO, senza differenze tra i gruppi di trattamento. Un sanguinamento Fatale correlato a CABG si è verificato in 6 pazienti in ogni gruppo di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Sanguinamento non correlato a CABG e sanguinamento non correlato ad alcuna procedura: Ticagrelor e clopidogrel non differiscono per i sanguinamenti non correlati a CABG Maggiori Fatali/Pericolosi per la Vita, definiti secondo i criteri PLATO, mentre i sanguinamenti Totali Maggiori secondo i criteri PLATO, Maggiori secondo la scala TIMI e Maggiori + Minori secondo la scala TIMI, sono stati più comuni con ticagrelor. Similmente, quando si eliminano i sanguinamenti correlati alle procedure, si sono osservati più sanguinamenti con ticagrelor che con clopidogrel (Tabella 3). L’interruzione del trattamento a causa di sanguinamento non–procedurale è risultata più comune per ticagrelor (2,9%) che per clopidogrel (1,2%; p<0,001).
Emorragia intracranica: Si è verificato un numero maggiore di sanguinamenti intracranici non–procedurali con ticagrelor (n=27 sanguinamenti in 26 pazienti, 0,3%) che con clopidogrel (n=14 sanguinamenti, 0,2%), di cui 11 sanguinamenti con ticagrelor ed 1 con clopidogrel hanno avuto esito fatale. Non ci sono state differenze nei sanguinamenti fatali globali.
Tassi di sanguinamento nello studio PEGASUS
L’esito globale dei tassi di sanguinamento nello studio PEGASUS sono riportati nella Tabella 3.
Tabella 3 – Valutazione secondo Kaplan–Meier dei tassi di sanguinamento riportati a 36 mesi (PEGASUS)
| Ticagrelor 60 mg due volte al giorno + ASA N=6.958 | Solo ASA N=6.996 | |||
| Endpoint di sicurezza | KM% | Hazard Ratio (95% IC) | KM% | p–value |
| Categorie di sanguinamento secondo i criteri TIMI | ||||
| TIMI Maggiori | 2,3 | 2,32 (1,68; 3,21) | 1,1 | <0,0001 |
| Fatali | 0,3 | 1,00 (0,44;2,27) | 0,3 | 1,0000 |
| Emorragie intracraniche (ICH) | 0,6 | 1,33 (0,77;2,31) | 0,5 | 0,3130 |
| TIMI Maggiori – Altro | 1,6 | 3,61 (2,31; 5,65) | 0,5 | <0,0001 |
| TIMI Maggiori o Minori | 3,4 | 2,54 (1,93; 3,35) | 1,4 | <0,0001 |
| TIMI Maggiori o Minori o che richiedono l’attenzione medica | 16,6 | 2,64 (2,35; 2,97) | 7,0 | <0,0001 |
| Categorie di sanguinamento secondo i criteri PLATO | ||||
| PLATO Maggiori | 3,5 | 2,57 (1,95; 3,37) | 1,4 | <0,0001 |
| Fatali/ Pericolosi per la vita | 2,4 | 2,38 (1,73; 3,26) | 1,1 | <0,0001 |
| PLATO Maggiori – Altro | 1,1 | 3,37 (1,95; 5,83) | 0,3 | <0,0001 |
| PLATO Maggiori o Minori | 15,2 | 2,71 (2,40;3,08) | 6,2 | <0,0001 |
Definizioni delle categorie di sanguinamento:
TIMI Maggiori: Sanguinamento fatale, O qualsiasi sanguinamento intracranico, O Clinicamente apparente con emorragia associate ad una diminuzione di emoglobina (Hb) ≥50 g/l, o quando Hb non è disponibile, una riduzione dell’ematocrito (Hct) del 15%.
Fatali: Un evento di sanguinamento che conduce direttamente alla morte in 7 giorni.
ICH: Emorragia Intracranica.
TIMI Maggiori–altro: Non–fatali sanguinamenti maggiori secondo la scala TIMI non–ICH.
TIMI Minori: Clinicamente apparenti con diminuzione di emoglobina di 30–50 g/l.
TIMI Che richiedono l’attenzione medica: Richiedono l’intervento del medico, O conducono all’ospedalizzazione, O pronta valutazione.
Sanguinamento Maggiore Fatale/Pericoloso per la vita secondo i criteri PLATO: sanguinamento fatale, O qualsiasi sanguinamento intracranico, O intrapericardico con tamponamento cardiaco, O con shock ipovolemico o grave ipotensione che richiede trattamento ipertensivo o intervento chirurgico, O clinicamente apparente con diminuzione di emoglobina >50 g/l o trasfusione ≥ 4 unità di globuli rossi.
PLATO Maggiori – Altro: Significativamente disabilitante, O clinicamente apparente con diminuzione di emoglobina di 30–50 g/l, O trasfusione di 2–3 unità di globuli rossi.
PLATO Minori: Richiede l’intervento medico per l’arresto o il trattamento del sanguinamento.
Nello studio PEGASUS, i sanguinamenti Maggiori secondo il criterio TIMI per ticagrelor 60 mg due volte al giorno erano più alti rispetto al solo ASA. Non sono stati rilevati aumenti nel rischio di sanguinamenti fatali e solo un aumento minore è stato osservato nell’emorragia intracranica rispetto alla terapia con solo ASA. C’è stato un basso numero di sanguinamenti fatali nello studio, 11 (0,3%) nel braccio ticagrelor 60 mg e 12 (0,3%) nel braccio in trattamento con solo ASA. L’aumentato rischio di sanguinamenti maggiori secondo il criterio TIMI con ticagrelor 60 mg era soprattutto dovuto ad una più alta frequenza di Altri Sanguinamenti maggiori secondo il criterio TIMI dovuti ad eventi gastrointestinali secondo la classificazione SOC.
Un sanguinamento aumentato con caratteristiche simili ai sanguinamenti TIMI Maggiori è stato osservato per le categorie di sanguinamento TIMI Maggiori o Minori, PLATO Maggiori e PLATO Maggiori o Minori (vedere Tabella 3). L’interruzione del trattamento dovuta al sanguinamento è risultata molto comune con ticagrelor 60 mg rispetto alla terapia con solo ASA (6,2% e 1,5%, rispettivamente). La prevalenza di questi sanguinamenti è stata di gravità minore (classificata come TIMI che richiedono l’intervento del medico), per es. epistassi, ecchimosi ed ematomi.
Il profilo di sanguinamento di ticagrelor 60 mg è risultato consistente fra i molteplici sottogruppi predefiniti (per es. secondo età, genere, peso, razza, regione geografica, comorbidità, terapia concomitante e anamnesi) per gli eventi di sanguinamento TIMI Maggiori, TIMI Maggiori o Minori e PLATO Maggiori.
Sanguinamento Intracranico: Le emorragie intracraniche (ICH) spontanee sono state riportate con frequenza simile per ticagrelor 60 mg e per la terapia con solo ASA (n=13, 0,2% in entrambi i gruppi di trattamento). ICH traumatiche e procedurali hanno mostrato un minor incremento nei pazienti trattati con ticagrelor 60 mg, (n=15, 0,2%) rispetto a quelli trattati con solo ASA (n=10, 0,1%). Sono stati riportati 6 ICH fatali con ticagrelor 60 mg e 5 ICH fatali con solo ASA. L’incidenza dei sanguinamenti intracranici è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento considerate le significative comorbidità e i fattori di rischio CV della popolazione in studio.
Dispnea
Nei pazienti trattati con Brilique è stata riportata dispnea, una sensazione di mancanza di respiro. Nello studio PLATO gli eventi avversi (EAs) di tipo dispnoico (dispnea, dispnea a riposo, dispnea da sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna), quando associati, sono stati riportati dal 13,8% dei pazienti trattati con ticagrelor e dal 7,8% dei pazienti trattati con clopidogrel. Nel 2,2% dei pazienti che hanno assunto ticagrelor e nello 0,6% dei pazienti trattati con clopidogrel, gli sperimentatori hanno considerato la dispnea con relazione di causalità al trattamento nello studio PLATO e pochi casi sono stati di grado severo (0,14% per ticagrelor; 0,02% per clopidogrel), (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di dispnea più frequentemente segnalati sono stati di intensità da lieve a moderata, e la maggior parte sono stati segnalati come episodio singolo subito dopo l’inizio del trattamento.
Rispetto a clopidogrel, i pazienti affetti da asma/BPCO trattati con ticagrelor possono presentare un aumento del rischio di insorgenza di dispnea non grave (3,29% per ticagrelor verso 0,53% per clopidogrel) e di dispnea grave (0,38% per ticagrelor verso 0,00% per clopidogrel). In termini assoluti, questo rischio è risultato maggiore rispetto alla popolazione globale dello studio PLATO. Ticagrelor deve essere somministrato con cautela nei pazienti con una storia di asma e/o BPCO (vedere paragrafo 4.4).
Circa il 30% di tutti gli episodi di dispnea si è risolto entro 7 giorni. Lo studio PLATO comprendeva pazienti che presentavano al basale insufficienza cardiaca congestizia, BPCO o asma; questi pazienti, e gli anziani, hanno riportato più probabilmente episodi di dispnea. Nel gruppo trattato con Brilique, lo 0,9% dei pazienti ha interrotto il principio attivo in studio a causa della dispnea rispetto allo 0,1% dei pazienti che ricevevano clopidogrel. L’incidenza superiore di dispnea osservata con Brilique non è associata all’insorgenza o ad un peggioramento della cardiopatia o della pneumopatia (vedere paragrafo 4.4). Brilique non influenza gli esami relativi alla funzionalità polmonare.
Nello studio PEGASUS la dispnea è stata riportata nel 14,2% dei pazienti trattati con ticagrelor 60 mg due volte al giorno e nel 5,5% dei pazienti trattati con solo ASA. Come nello studio PLATO gli eventi avversi di tipo dispnoico sono stati prevalentemente di intensità da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che hanno riportato dispnea erano tendenzialmente più anziani ed avevano al basale più frequentemente dispnea, BPCO o asma.
Esami diagnostici
Innalzamento dell’acido urico: Nello studio PLATO, l’acido urico sierico è aumentato oltre il limite superiore di normalità nel 22% dei pazienti trattati con ticagrelor rispetto al 13% dei pazienti trattati con clopidogrel. Le corrispondenze numeriche nel PEGASUS sono state 9,1%, 8,8% e 5,5% per ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo, rispettivamente. La concentrazione media di acido urico sierico è aumentata di circa il 15% con ticagrelor rispetto al 7,5% con clopidogrel e dopo l’interruzione del trattamento è diminuita fino a circa il 7% con ticagrelor, mentre nessuna riduzione è stata osservata con clopidogrel. Nello studio PEGASUS, un aumento reversibile dei livelli medi di acido urico sierico di 6,3% e 5,6% è stato osservato per ticagrelor 90 mg e 60 mg, rispettivamente, rispetto alla diminuzione del 1,5% nel gruppo placebo. Nello studio PLATO la frequenza di artrite gottosa era dello 0,2% per ticagrelor vs lo 0,1% per clopidogrel. Le corrispondenze numeriche per gotta/artrite gottosa nello studio PEGASUS sono state 1,6%, 1,5% e 1,1% per ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo, rispettivamente.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo "www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Nucleo della compressa
Mannitolo (E421)
Calcio idrogeno fosfato diidrato
Magnesio stearato (E470b)
Sodio amido glicolato tipo A
Idrossipropilcellulosa (E463)
Rivestimento della compressa
Talco
Titanio diossido (E171)
Ossido di ferro giallo (E172)
Macrogol 400
Ipromellosa (E464)
Questo prodotto medicinale non richiede condizioni speciali per la conservazione.