Per uso orale. Le compresse di Azafor vanno ingerite con almeno un bicchiere di liquido (200 ml). Le compresse vanno assunte durante i pasti.
Trapianto
A seconda del regime immunosoppressivo prescelto, il dosaggio giornaliero fino a 5mg/kg di peso corporeo può essere somministrato dal primo giorno di terapia. La dose di mantenimento può essere di 1–4mg/kg/die e va modificata in base alle condizioni cliniche ed alla tolleranza ematologica.
Altre condizioni
In generale, la dose iniziale è di 1–3mg/kg/die e va modificata in base alla risposta clinica (che può non essere evidente per settimane o mesi) ed alla tolleranza ematologica.
Per il trattamento dell’epatite cronica attiva il dosaggio è solitamente compreso tra 1 e 1,5mg/kg/die. Nel momento in cui si evidenzia la risposta terapeutica va presa in considerazione la possibilità di ridurre il dosaggio di mantenimento alla dose minima efficace.
Qualora non si evidenziassero miglioramenti della condizione del paziente entro 3–6 mesi, occorre prendere in considerazione la sospensione del farmaco.
La dose di mantenimento richiesta può andare da meno di 1 a 3 mg/kg/die in funzione delle condizioni cliniche del paziente e della risposta individuale compresa la tolleranza ematologica.
Uso in pazienti con compromissione della funzione renale e/o epatica
In pazienti con disfunzione renale e /o disfunzione epatica da lieve a moderata, si devono utilizzare i dosaggi più bassi. L’Azatioprina è controindicata nell’insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3).
Anziano
Non sono disponibili informazioni specifiche sulla tollerabilità dell’azatioprina nel paziente anziano. Si raccomanda di utilizzare i dosaggi minimi del normale intervallo delle dosi (per i controlli ematologici vedere paragrafo 4.4). Qualora sia somministrato allopurinolo, ossipurinolo o tiopurinolo in concomitanza all’azatioprina, la dose dell’azatioprina deve essere ridotta a un quarto del dosaggio originale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Popolazione pediatrica
I dati sono insufficienti per raccomandare l’uso dell’Azatioprina per il trattamento dell’artrite cronica giovanile, del lupus eritematoso sistemico, della dermatomiosite e della poliarterite nodosa. Per le altre indicazioni, la dose consigliata per i bambini e gli adolescenti è la stessa di quella degli adulti.
Possono essere necessarie settimane o mesi per osservare l’effetto terapeutico.
Il farmaco può essere assunto per periodi prolungati salvo che il paziente non sia in grado di tollerarlo.
In condizioni quali artrite reumatoide e talune malattie ematologiche il trattamento può essere interrotto dopo un certo periodo senza problemi.
La sospensione dell’Azatioprina deve sempre essere graduale ed effettuata sotto stretto monitoraggio.
Modo di somministrazione
La frattura della compressa rivestita con film dovrebbe essere evitata a meno che non sia necessaria per la sospensione graduale del farmaco (vedere paragrafi 4.4 e 6.6). Per un dosaggio appropriato a lungo termine, se necessario, si dovrebbe ricorrere a prodotti contenenti 25mg di azatioprina.
L’uso delle compresse rivestite con film di azatioprina può comportare potenziali danni; le compresse quindi non vanno prescritte qualora non sia possibile monitorare adeguatamente il paziente per gli effetti tossici durante la durata del trattamento.
– Durante le prime 8 settimane di trattamento deve esser effettuato un esame ematologico completo, comprensivo della conta piastrinica, almeno una volta alla settimana. Tali controlli devono essere più frequenti in caso di:
o utilizzo di alti dosaggi
o nei pazienti anziani
o in caso di compromissione della funzione renale
o in caso di compromissione della funzione epatica lieve–moderata (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2)
o in caso di compromissione lieve–moderata della funzionalità del midollo osseo (vedere anche il paragrafo 4.2)
o splenomegalia
La frequenza dei controlli ematologici può essere ridotta dopo otto settimane. E’ consigliabile un conteggio ematologico completo ogni mese o almeno ad intervalli non superiori ai tre mesi.
I pazienti devono essere avvertiti di informare immediatamente il loro medico qualora osservino ulcerazioni della gola, febbre, infezioni, ematomi, sanguinamento o altri segni di soppressione midollare.
– In particolare, nei pazienti con disfunzione epatica, la funzionalità del fegato deve essere controllata regolarmente.
– Si richiede uno stretto monitoraggio ematologico qualora l’azatioprina sia somministrata insieme a:
o allopurinolo, ossipurinolo o tiopurinolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5)
o derivati dell’acido aminosalicilico, quali mesalazina, olsalazina o sulfasalazina (vedere paragrafo 4.5)
o ACE inibitori, trimetoprim/sulfametossazolo, cimetidina o indometacina (vedere paragrafo 4.5)
o farmaci con proprietà citostatiche/mielosoppressive (vedere paragrafo 4.5)
– Circa il 10% dei pazienti è affetto da una deficienza di tiopurina–metiltransferasi (TMPT) a causa di un polimorfismo genetico. Essi quindi possono non essere in grado di metabolizzare completamente l’azatioprina. Di conseguenza, questi soggetti possono essere esposti ad un aumentato effetto mielotossico. Quindi occorre particolare cautela durante la somministrazione contemporanea di derivati aminosalicilati, compresa la sulfasalazina, che sono inibitori dell’enzima TMPT. Può essere utile la caratterizzazione fenotipica o genotipica del paziente prima della somministrazione del farmaco al fine di accertare una possibile deficienza di tiopurina–transferasi.
– Pochi dati indicano che l’azatioprina non è efficace nei pazienti con deficienza ereditaria di ipoxantina–guanina–fosforibosil transferasi (Sindrome di Lesch–Nyhan). Perciò, l’azatioprina non va utilizzata in questi pazienti.
– Se l’allopurinolo, l’oxipurinolo e/o il tiopurinolo vengono somministrati insieme all’azatioprina, il dosaggio dell’azatioprina deve essere ridotto ad un quarto della dose originale (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
– E’ necessaria particolare cautela quando l’azatioprina viene somministrata contemporaneamente ad agenti che agiscono sul sistema neuromuscolare quali tubocurarina o succinilcolina (vedere paragrafo 4.5). L’azatioprina può potenziare anche il blocco neuromuscolare prodotto dagli agenti depolarizzanti quali la succinilcolina (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvisati di informare il loro anestesista in relazione al loro trattamento con azatioprina prima di un intervento chirurgico.
– I parametri della coagulazione devono essere strettamente monitorati qualora anticoagulanti di tipo cumarinico siano somministrati unitamente all’azatioprina (vedere paragrafo 4.5).
– La sospensione dell’azatioprina può comportare un grave peggioramento della condizione, ad esempio nel lupus eritematoso sistemico con nefrite, nella malattia di Crohn, nella colite ulcerosa o nell’epatite autoimmune.
– La sospensione dell’azatioprina deve sempre avvenire in modo graduale ed effettuata sotto stretto monitoraggio.
– Qualora vengano somministrati vaccini inattivati o tossoidi insieme all’azatioprina, la risposta immune deve sempre essere controllata mediante la determinazione del titolo.
– In pazienti sotto trattamento con azatioprina è stato registrato un incremento di tumori cutanei. Questi ultimi si sono sviluppati principalmente nelle aree di cute esposta al sole. I pazienti devono essere quindi avvertiti al fine di evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti e la loro cute deve essere esaminata ad intervalli regolari (vedere anche paragrafo 4.8).
– Particolare cautela deve essere esercitata in pazienti con infezioni acute non trattate (vedere anche paragrafo 4.3).
– I pazienti in trattamento concomitante con farmaci citotossici possono assumere l’azatioprina solo sotto supervisione.
– Effetti sulla fertilità.
E’ stato riscontrato un incremento della fertilità sia nei maschi che nelle femmine trattati con l’azatioprina dopo trapianto renale per l’eliminazione dell’insufficienza renale cronica (per le misure contraccettive vedere paragrafo 4.6).
L’immunosoppressione cronica con azatioprina, un antimetabolita delle purine, aumenta il rischio di tumori maligni nell’uomo. Reports di tumori maligni sono stati riportati in post–trapianto e linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL) nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale. I medici che utilizzano questo farmaco devono conoscere questo rischio, così come il potenziale mutageno in uomini e donne ed eventuali tossicità ematologiche. I medici devono informare i pazienti del rischio di malignitàcon azatioprina (vedere paragrafo 4.8).
L’azatioprina è mutagena e potenzialmente cancerogena. Quando si maneggia questa sostanza occorre prendere precauzioni appropriate. Ciò è particolarmente importante per le operatrici sanitarie gravide (vedere paragrafo 6.6). Qualora il film di rivestimento della compressa debba essere rotto, occorre evitare che la polvere della compressa o l’area di frattura venga a contatto con la pelle (vedere paragrafi 4.2 e 6.6).
Gravidanza
L’azatioprina non deve essere utilizzata durante la gravidanza senza un’accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafo 4.3). Negli studi sull’animale l’azatioprina si è rivelata teratogena ed embriotossica (vedere paragrafo 5.3).
Dopo somministrazione alla madre, l’azatioprina ed i suoi metaboliti sono stati riscontrati in basse concentrazioni nel sangue fetale e nel liquido amniotico. In un certo numero di neonati, le cui madri avevano ricevuto azatioprina durante la gravidanza, è stata segnalata leucopenia e/o trombocitopenia. Durante la gravidanza è consigliabile una particolare attenzione al monitoraggio ematologico della madre ed una riduzione della dose in caso di leucopenia.
Dopo esposizione in utero all’azatioprina in combinazione con il prednisone, è stata osservata una temporanea riduzione della funzione immunitaria. Sono stati segnalati casi di ritardato accrescimento intrauterino e parto prematuro nelle pazienti in trattamento con azatioprina insieme al prednisolone. Le conseguenze a lungo termine di queste proprietà dell’azatioprina non sono note, anche se molti bambini esposti all’azatioprina durante la vita endouterina hanno raggiunto oggi l’età di 10 anni senza riportare alcun tipo di problema.
Allattamento
La 6–mercaptopurina, il metabolita attivo dell’azatioprina, è stata riscontrata nel colostro e nel latte materno di donne in trattamento con azatioprina. L’allattamento al seno e il concomitante uso di azatioprina sono controindicati (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Devono essere intraprese misure contraccettive sia nel maschio che nella femmina in età fertile durante la terapia con azatioprina e per almeno tre mesi dopo la sospensione. Ciò è valido anche in pazienti con ridotta fertilità dovuta ad uremia cronica, dal momento che si ha un ritorno alla normale fertilità dopo il trapianto.
E’ stato riportato che l’azatioprina interferisce con l’efficacia dei dispositivi intrauterini. Si raccomanda quindi di utilizzare altre o aggiuntive misure contraccettive.
Approssimativamente il 15% dei pazienti ha la probabilità di sperimentare effetti indesiderati.
Il tipo, la frequenza e la gravità delle reazioni avverse può dipendere dalla dose di azatioprina e dalla durata della terapia, così come da patologie o terapie concomitanti.
Il principale effetto indesiderato dell’azatioprina è una depressione della funzionalità del midollo osseo, dose–correlata e generalmente reversibile, che si manifesta come leucopenia, trombocitopenia e anemia. La leucopenia può insorgere in oltre il 50% di tutti i pazienti trattati con dosi convenzionali di azatioprina. Le altre manifestazioni della depressione midollare, quali la trombocitopenia, l’anemia, la macrocitosi o mutamenti del midollo osseo in senso megaloblastico insorgono meno frequentemente.
I tipi e le frequenze degli effetti indesiderati dell’azatioprina sono riassunti nella seguente tabella. I casi riportati sono classificati come molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10), poco comuni (>1/1.000, <1/100); rari (>1/10.000, <1/1.000); molto rari (<1/10.000), compresi i casi isolati.
| Infezioni ed infestazioni | Molto comuni | Nel 20% dei pazienti con omotrapianto (RH) renale |
| Comuni | Suscettibilità alle infezioni nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale | |
| Non comuni | In < 1% dei pazienti con artrite reumatoide (RA) | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati | Comuni | In una percentuale fino al 2,8% dei pazienti con omotrapianto renale (in frequenza decrescente): carcinoma cutaneo a cellule squamose, linfoma non–Hodgkin, carcinoma della cervice, sarcoma di Kaposi, cancro vulvare. |
| Non comuni | Malattia linfoproliferativa post–trapianto | |
| Molto rari | Leucemia mieloide acuta e sindromi mielodisplasiche | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comuni | Leucopenia |
| • in >50% dei pazienti con omotrapianto renale (significativa nel 16%) | ||
| • nel 28% dei pazienti con artrite reumatoide | ||
| – nel 15% dei pazienti con Malattia di Crohn. | ||
| Comuni | Trombocitopenia, anemia. Leucopenia significativa nel 5,3% dei pazienti con artrite reumatoide. | |
| Rari | Granulocitopenia, pancitopenia ed anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia eritroide. | |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comuni | Reazioni di ipersensibilità compresi malessere generale, ipotensione, vertigini, leucocitosi, esantema, nausea e vomito di grado severo, diarrea, febbre, rigidità, brividi, rash, mialgia, artralgia, vasculite, disfunzione renale, aumento di enzimi epatici. |
| Molto rari | Reazioni di ipersensibilità con esito letale | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. | Rari | Polmonite interstiziale (reversibile). |
| Patologie gastrointestinali | Molto comuni | Nausea e anoressia con vomito occasionale (12% nei pazienti con artrite reumatoide) |
| Comuni | Pancreatite (0,2–8% molto comunemente nei trapianti d’organo e nei pazienti con Malattia di Crohn) | |
| Non comuni | Steatorrea. Diarrea. | |
| Rari | Ulcera gastroduodenale, emorragia intestinale, necrosi o perforazione. Colite, diverticolite. Si tratta di complicanze che si riscontrano solo dopo il trapianto. La loro eziologia non è chiara. Comunque può giocare un ruolo il trattamento concomitante con steroidi. | |
| Patologie epatobiliari | Comuni | Disfunzione epatica. Diverse patologie comprendenti colestasi, colangite distruttiva, dilatazione sinusoidale, peliosi epatica, fibrosi dello spazio di Disse, iperplasia rigenerativa nodulare nel 3–10% dei casi di omotrapianto renale. |
| Non comuni | Epatotossicità insorgente in <1% dei pazienti con omotrapianto renale | |
| Rari | Malattia epatica veno–occlusiva che mette in pericolo di vita | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Poco comuni | Alopecia |
Tumori benigni, maligni e non specificati
L’immunosoppressione cronica con azatioprina, un antimetabolita delle purine, aumenta il rischio di tumori maligni nell’uomo. Reports di tumori maligni sono stati riportati in post–trapianto e linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL) nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale.
Sia nell’uso dopo il trapianto, sia in relazione alle altre indicazioni, sussiste un aumento del rischio di sviluppare tumori. Comunque, le dosi sono solitamente molto alte per l’indicazione correlata ai trapianti. Quindi, il rischio di sviluppo di neoplasie è più elevato quando il farmaco viene utilizzato nei pazienti trapiantati rispetto al suo utilizzo nelle altre indicazioni, sebbene il tipo di tumore non differisca in base alle indicazioni di utilizzo del farmaco. I tumori insorgono tipicamente in condizioni di immunosoppressione (indotta da oncovirus o dall’irradiazione naturale).
Patologie del sistema emolinfopoietico
La deficienza di TMPT, l’insufficienza epatica e renale costituiscono fattori predisponenti alla tossicità midollare dell’azatioprina. Sebbene gli effetti indesiderati a livello ematopoietico insorgano più frequentemente all’inizio del trattamento con azatioprina, sono state riportati anche effetti ad esordio tardivo. Si raccomanda perciò un accurato monitoraggio ematologico anche nei pazienti stabilmente in terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).
Disturbi del sistema immunitario
Nel caso di una reazione di ipersensibilità, l’azatioprina va sospesa immediatamente e va istituita una terapia di supporto circolatorio che, se condotta in modo appropriato, consente il recupero completo nella maggioranza dei casi. Dopo una reazione di ipersensibilità al prodotto, l’azatioprina non deve essere nuovamente somministrata.
Patologie gastrointestinali
I disturbi gastrointestinali possono essere ridotti mediante l’assunzione dell’azatioprina in dosi divise e/o durante i pasti. Va ricordato che una esacerbazione della diarrea in pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) può essere correlata all’uso di azatioprina.
Patologie epatobiliari
E’ stata descritta una malattia epatica veno–occlusiva, rara ma che può mettere in pericolo di vita, durante la somministrazione cronica dell’azatioprina, soprattutto nei pazienti trapiantati. In casi occasionali la sospensione dell’azatioprina consente un recupero temporaneo o permanente del fegato sia a livello istologico sia a livello sintomatologico.
La colestasi e il peggioramento della funzionalità epatica sono solitamente reversibili con la sospensione della terapia con azatioprina.
Patologie e del tessuto sottocutaneo
Talvolta, è stata descritta perdita di capelli in pazienti in trattamento con azatioprina da sola o in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. Nella maggioranza dei casi questo sintomo scompare spontaneamente nonostante la prosecuzione della terapia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, mannitolo, amido di mais, povidone K25, sodio crosscaramelloso, fumarato sodio stearilico.
Rivestimento della compressa: ipromelloso, macrogol 400.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.