Non devono essere utilizzati diluenti contenenti calcio (ad es. soluzione di Ringer o di Hartmann) per ricostituire le fiale di ceftriaxone o per diluire ulteriormente le fiale ricostituite per la somministrazione IV, dato che può formarsi un precipitato. La precipitazione del ceftriaxone con il calcio può anche avvenire quando il ceftriaxone è mescolato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione IV.
Pertanto, il ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio non devono essere mescolate insieme o somministrate contemporaneamente (vedi sezione 4.3, 4.4 e 6.2).
Schema posologico generale
Adulti e bambini oltre 12 anni: la dose consigliata è di 1 g di AXOBAT una volta al giorno (ogni 24 ore). Nei casi più gravi o in infezioni causate da microrganismi moderatamente sensibili, la dose può raggiungere i 4 g somministrati in un’unica soluzione.
Neonati (fino a 2 settimane): la dose giornaliera è di 20-50 mg/kg di peso corporeo in monosomministrazione; a causa della immaturità dei loro sistemi enzimatici non bisognerebbe superare i 50 mg/Kg (vedere sez. 4.4).
Bambini (da 3 settimane a 12 anni): la dose giornaliera può variare tra 20 e 80 mg/Kg. Per dosi endovenose pari o superiori a 50 mg/Kg si consiglia di utilizzare una perfusione della durata di almeno 30 minuti.
Per i bambini di peso superiore a 50 Kg andrà usato il dosaggio proprio degli adulti.
Anziani: lo schema posologico degli adulti non richiede modificazioni nel caso di pazienti anziani.
La durata della terapia è in funzione del decorso dell’infezione.
Come tutte le terapie a base di antibiotici, in generale la somministrazione di AXOBAT va protratta per un minimo di 48-72 ore dopo lo sfebbramento o dopo la dimostrazione di completa eradicazione batterica.
Profilassi delle infezioni chirurgiche
Per la prevenzione delle infezioni post-operatorie verranno somministrati, in relazione a tipo e rischio di contaminazione dell’intervento, 1 g i.m. o 1-2 g e.v. in dose singola, un’ora prima dell’intervento.
Posologia in particolari condizioni
Insufficienza renale: in soggetti con clearance della creatinina maggiore di 10 ml/min la posologia resta inalterata. In caso di clearance della creatinina uguale o minore di 10 ml/min si può somministrare fino ad un massimo di 2 g una volta al giorno.
Insufficienza epatica: posologia normale.
Insufficienza renale ed epatica associate: controllare le concentrazioni plasmatiche del ceftriaxone.
Prematuri: dose massima 50 mg/kg una volta al giorno.
Modo di somministrazione
Da un punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e il periodo di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore. La stabilità chimica e fisica del medicinale dopo ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore tra +2°C e +8°C e per 6 ore per il prodotto conservato a temperatura inferiore a 25°C.
Possono variare nella colorazione da giallo pallido ad ambra in funzione della concentrazione e del periodo di conservazione; tale caratteristica non ha influenza sull’efficacia o sulla tollerabilità del farmaco.
Soluzione per uso intramuscolare
Per praticare l’iniezione intramuscolare, sciogliere AXOBAT i.m. con l’apposito solvente (soluzione di lidocaina 1%) che è di ml 2 per AXOBAT 500 mg, e di 3,5 ml per AXOBAT 1 g: iniettare profondamente la soluzione estemporanea così ottenuta nel gluteo, alternando i glutei nelle successive iniezioni.
La soluzione di lidocaina non deve essere somministrata endovena.
Soluzione per infusione
Per praticare l’iniezione e.v., sciogliere AXOBAT con l’apposito solvente (acqua per preparazioni iniettabili) che è di ml 10 per AXOBAT 1 g, e iniettare direttamente in vena nel tempo di 2-4 minuti.
Perfusione endovenosa
Per praticare la perfusione endovenosa sciogliere AXOBAT in ragione di 2 g in 40 ml di liquido di perfusione privo di ioni di calcio (soluzione fisiologica, soluzione glucosata al 5% o al 10%, soluzione di levulosio al 5%, soluzione glucosata di destrano al 6%, soluzioni di NaCl 0,45% + glucosio 2,5%).
La perfusione avrà una durata di almeno 30 minuti.
Le soluzioni di AXOBAT non dovrebbero essere mescolate in soluzioni contenenti altri farmaci antimicrobici o con soluzioni diluenti diverse da quelle sopra elencate per possibile incompatibilità.
Come per le altre cefalosporine, non si può escludere la possibilità di shock anafilattico, neppure con l’acquisizione di un’accurata anamnesi del paziente.
Un grammo di AXOBAT contiene 3.6x mmol di sodio. Questo fatto va considerato nel trattamento di pazienti sottoposti a dieta iposodica.
Casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD) vengono riferiti con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, compreso AXOBAT, e possono variare per gravità dalla diarrea lieve a casi di colite mortale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora del colon con una proliferazione abnorme di C. difficile
Il C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo della CDAD. I ceppi di C. difficile che producono l’ipertossina sono causa di maggiore morbosità e mortalità, in quanto tali infezioni possono risultare refrattarie alla terapia antimicrobica, tanto da richiedere la colectomia. Nei pazienti che sviluppano diarrea a seguito di terapia antibiotica, l’eventualità che possa trattarsi di CDAD va sempre presa in considerazione. È necessario rilevare un’accurata anamnesi medica in quanto sono stati riportati casi in cui la CDAD si è verificata a distanza di oltre due mesi dalla somministrazione degli agenti antibatterici.
In caso di CDAD sospetta o conclamata, può rendersi necessario sospendere l’assunzione degli antibiotici non diretti a contrastare il C. difficile. Un’adeguata somministrazione di fluidi ed elettroliti, integrazione proteica e trattamento antibiotico del C. difficile, nonché una valutazione chirurgica del paziente saranno le misure da adottare in base all’indicazione clinica.
Come con altri agenti antibatterici si possono verificare superinfezioni da microorganismi non suscettibili.
A seguito della somministrazione di dosi superiori alla dose normale raccomandata, delle ombre evidenziate all’esame ecografico sono state scambiate per calcoli alla cistifellea. Tali ombre tuttavia, sono prodotte da precipitati di calcio-ceftriaxone e scompaiono a completamento o alla sospensione della terapia con AXOBAT. Raramente tali referti sono stati associati a sintomi. Nei casi sintomatici, si raccomanda la gestione non-chirurgica conservativa.
La sospensione del trattamento con AXOBAT nei casi sintomatici è lasciata a discrezione del medico curante.
AXOBAT viene eliminato per il 56% circa attraverso le urine e per il restante 44% attraverso la bile in forma microbiologicamente attiva. Nelle feci è presente prevalentemente in forma inattiva. In caso di ridotta funzionalità renale è eliminato in quota più elevata per via biliare, con le feci. Poiché anche in tale circostanza il tempo di emivita risulta solo leggermente aumentato, nella maggior parte dei casi non è necessario ridurre la posologia di AXOBAT, a condizione che la funzionalità epatica sia normale. Solo in presenza di una gravissima insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 10 ml/min) la dose di mantenimento ogni 24 ore dovrà essere ridotta alla metà rispetto alla dose abituale.
Le cefalosporine di terza generazione, come altre betalattamine, possono indurre resistenza microbica e tale evenienza è maggiore verso organismi opportunisti specialmente Enterobacteriaceae e Pseudomonas, in soggetti immunodepressi e probabilmente, associando tra loro più betalattamine.
Come per qualsiasi terapia antibiotica, in caso di trattamenti prolungati si dovranno effettuare regolari controlli della crasi ematica.
In casi estremamente rari, in pazienti trattati con dosi elevate, l’ultrasuonografia della cistifellea ha messo in evidenza reperti interpretabili come ispessimento della bile. Tale condizione è prontamente regredita all’interruzione o al termine della terapia. Anche se questi riscontri dovessero essere sintomatici, si raccomanda un trattamento puramente conservativo.
Prima di iniziare la terapia con AXOBAT, dovrebbe essere svolta un’indagine accurata per stabilire se il paziente ha manifestato in passato fenomeni di ipersensibilità alle cefalosporine, penicilline ed altri farmaci.
Il prodotto deve essere somministrato con cautela in pazienti allergici alla penicillina poiché sono descritti casi di ipersensibilità crociata fra penicilline e cefalosporine. A causa dell’immaturità delle funzioni organiche, i prematuri non dovrebbero essere trattati con dosi di AXOBAT superiori a 50 mg/Kg/die.
Come per gli altri antibiotici l’impiego protratto può favorire lo sviluppo di batteri resistenti ed in caso di superinfezione occorre adottare le misure più appropriate.
Reazioni acute di ipersensibilità possono richiedere l’uso di adrenalina ed altre misure di emergenza. Le preparazioni contenenti lidocaina non devono essere somministrate per via endovenosa ed a pazienti allergici a questo anestetico locale. Se si evidenziano segni di infezione, il microrganismo responsabile dovrebbe essere isolato ed una opportuna terapia, basata sui test di sensibilità, dovrebbe venire adottata.
Analisi su campioni raccolti prima dell’inizio della terapia dovrebbero venire effettuate per determinare la sensibilità a ceftriaxone del microrganismo responsabile. La terapia con AXOBAT può essere comunque iniziata in attesa dei risultati di queste analisi; ed il trattamento dovrebbe comunque essere, se il caso, successivamente modificato secondo i risultati delle analisi. Prima di impiegare AXOBAT in associazione ad altri antibiotici dovrebbero essere attentamente rilette le istruzioni per l’uso degli altri farmaci per conoscerne eventuali controindicazioni, avvertenze, precauzioni e reazioni indesiderate.
La funzionalità renale dovrebbe essere controllata attentamente.
Coliti pseudomembranose sono state riportate a seguito dell’uso di cefalosporine (o altri antibiotici a largo spettro); è importante considerare questa diagnosi in pazienti che manifestino diarrea dopo l’uso di antibiotico.
Interazioni con prodotti contenenti calcio
Sono stati descritti casi di reazione fatale dovuti alla presenza di precipitati di calcio a livello polmonare e renale in neonati prematuri e a termine di età inferiore ad 1 mese. Ad almeno uno di questi neonati era stato somministrato ceftriaxone e calcio in momenti differenti e attraverso vie di infusione differenti. Dai dati scientifici disponibili al momento, non risultano casi di precipitazione intravascolare confermata in pazienti che non siano neonati, trattati con ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsivoglia altro prodotto contenente calcio. Gli studi in vitro hanno dimostrato che i neonati hanno un rischio maggiore di formazione di precipitati di ceftriaxone-calcio rispetto ad altri gruppi d’età.
Il ceftriaxone non deve comunque essere mescolato o somministrato simultaneamente con soluzioni contenenti calcio per somministrazione IV in pazienti di qualsivoglia età, anche se per linee di infusione differenti o in siti di infusione diversi.
Comunque, nei pazienti di età maggiore di 28 giorni, il ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente uno dopo l’altro se si utilizzano linee di infusione in siti differenti o se le linee di infusione sono sostituite o se sono accuratamente lavate con soluzione fisiologica salina tra le due infusioni per evitare la precipitazione. Nei pazienti che necessitano infusione continua di soluzioni TNP di sali di calcio, gli operatori sanitari potrebbero dover considerare l’uso di un antibatterico alternativo che sia privo di questo rischio di precipitazione. Se l’uso di ceftriaxone è considerato necessario nei pazienti che necessitano nutrizione continua, la soluzione TNP e il ceftriaxone possono essere somministrati simultaneamente, sebbene attraverso linee di infusione differenti in siti differenti. In alternativa, l’infusione delle soluzioni TNP dovrebbe essere interrotta durante l’infusione di ceftriaxone, prendendo in considerazione il consiglio di lavare le linee di infusione tra la somministrazione delle due soluzioni (vedi sezioni 4.3, 4.8, 5.2 e 6.2).
Sono stati riportati casi isolati di pancreatite, possibilmente causata da ostruzione biliare, in pazienti trattati con AXOBAT. La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio di stasi biliare e melma biliare, p. es. prima di una terapia importante, malattia grave e alimentazione totalmente parenterale. Non si può escludere che la precipitazione biliare correlata al trattamento con AXOBAT svolga un ruolo di fattore o cofattore scatenante.
Nei casi di insufficienza renale ed epatica grave, il dosaggio dovrebbe essere ridotto in conformità alle raccomandazioni fornite. La sicurezza e l’efficacia di AXOBAT nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state verificate ai dosaggi descritti nel capitolo Posologia e modi di somministrazione.
Al pari di altre cefalosporine, è stato dimostrato che il ceftriaxone può parzialmente interferire con i siti di legame della bilirubina con l’albumina plasmatica.
AXOBAT non dev’essere somministrato ai neonati (in particolare in quelli prematuri) a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina.
In caso di trattamento prolungato si dovranno effettuare regolari controlli della crasi ematica.
Se si usa la lidocaina come solvente, le soluzioni di ceftriaxone ottenute vanno utilizzate solo per iniezione intramuscolare.
Il ceftriaxone attraversa la barriera placentare. Nella donna la sua sicurezza durante la gravidanza non è stata determinata. Studi sulla riproduzione eseguiti su animali non hanno evidenziato embriotossicità, fetotossicita, teratogenicità o effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile, sul parto o sullo sviluppo peri- e post-natale. Nei primati non si sono osservate né embriotossicità, né teratogenicità.
Basse concentrazioni di ceftriaxone vengono escrete nel latte materno. Si raccomanda pertanto cautela nella somministrazione di AXOBAT alle donne che allattano al seno.
Nelle donne in stato di gravidanza, durante l’allattamento e nella primissima infanzia, il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico.
Gli effetti indesiderati sono generalmente lievi e di breve durata.
Effetti collaterali sistemici
Disturbi gastrointestinali (circa il 2% dei casi): feci molli o diarrea, nausea, vomito, stomatite e glossite, raramente ispessimento della bile.
Alterazioni ematologiche (circa 2%): eosinofilia, leucopenia, granulocitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia. Frequenza sconosciuta: sono stati riportati casi di agranulocitosi (<500/mm³), per lo più con insorgenza dopo 10 giorni di trattamento e a seguito della somministrazione di dosi totali di 20 g o più.
Reazioni cutanee (circa 1%): esantema, dermatite allergica, prurito, orticaria, edema. Frequenza sconosciuta: sono stati riportati casi di reazioni cutanee avverse gravi (eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson o di Lyell/necrolisi tossica epidermica).
Altri, rari effetti collaterali: cefalea, vertigini e capogiro, precipitazione sintomatica di sali di calcio-ceftriaxone nella cistifellea, aumento degli enzimi epatici, glicosuria, ematuria, oliguria, aumento della creatinina serica, micosi genitale, febbre, brividi e reazioni anafilattiche o anafilattoidi, p.es. broncospasmo.
La comparsa di shock anafilattico è estremamente rara e richiede immediate contromisure quali la somministrazione endovena di adrenalina seguita da un glucocorticoide. Rari casi di enterocolite pseudo membranosa e modifiche dei parametri emocoagulativi sono stati riportati in seguito all’uso di cefalosporine. Sono stati segnalati casi di anemia emolitica in seguito con trattamento con cefalosporine.
AXOBAT non deve essere miscelato o somministrato in contemporanea con soluzioni o prodotti contenenti calcio, anche se infusi separatamente.
Raramente sono state riportate reazioni avverse gravi, e in alcuni casi mortali, in neonati prematuri e a termine (età < 28 giorni) a cui erano stati somministrati ceftriaxone e calcio per endovena.
L’esame autoptico effettuato sui neonati deceduti ha evidenziato precipitato di sale di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni.
L’elevato rischio di precipitazione nei neonati si deve al loro basso volume ematico e alla maggiore emivita del ceftriaxone rispetto all’emivita riscontrata nell’adulto (vd. par. 4.3, 4.4 e 5.2).
Esiste la possibilità di superinfezione da microorganismi non sensibili al ceftriaxone (candida, funghi o altri microorganismi resistenti). La colite pseudomembranosa è un effetto indesiderabile raro causato da infezione da Clostridium difficile che si può verificare durante il trattamento con AXOBAT. Pertanto l’eventualità di questa malattia dev’essere presa in considerazione nei pazienti che presentino diarrea a seguito di terapia antibiotica con questo preparato.
Casi rarissimi di precipitazione a livello renale sono stati osservati prevalentemente nei bambini di età superiore ai 3 anni che erano stati trattati o a dosi giornaliere elevate (per es. ≥ 80 mg/kg/die) o a dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (per es. restrizioni nell’assunzione di fluidi, degenza a letto ecc.). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti allettati o disidratati. Tale evento può essere sintomatico o asintomatico, può portare a insufficienza renale ed anuria, ed è reversibile alla sospensione di AXOBAT.
Precipitato di sali di calcio-ceftriaxone è stato osservato nella cistifellea soprattutto di pazienti trattati a dosi superiori rispetto alla dose normale raccomandata. Nei bambini studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione, a seguito di somministrazione endovenosa, che in alcuni studi è risultata superiore al 30%. L’incidenza sembra essere inferiore con l’infusione lenta (20-30 minuti). Tale effetto è generalmente asintomatico, ma in casi rari la formazione di precipitato è stata accompagnata da sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In questi casi si raccomanda di instaurare una terapia sintomatica. La formazione di precipitato è generalmente reversibile alla sospensione del trattamento con il ceftriaxone.
Sono stati riportati casi isolati di pancreatite.
In rarissimi casi sono stati osservati come effetti collaterali disturbi della coagulazione.
A livello locale
In rari casi sono comparse reazioni flebitiche dopo somministrazione e.v.; tali reazioni possono comunque essere evitate mediante iniezione lenta (2-4 minuti) del farmaco.
L’iniezione intramuscolare senza lidocaina è dolorosa.
In soggetti predisposti possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità.
Interferenza con test diagnostici
In pazienti trattati con AXOBAT in rari casi il test di Coombs ha prodotto false positività. AXOBAT, come altri antibiotici, può produrre false positività al test della galattosemia.
Analogamente i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nell’urina possono fornire dei falsi positivi. Per questo motivo, in corso di trattamento con AXOBAT, la determinazione del glucosio nell’urina dovrebbe essere effettuata con metodo enzimatico.
Sono state riportate reazioni avverse rare, gravi, e in alcuni casi fatali nei neonati pretermine e a termine (età <28 giorni) che sono stati trattati con ceftriaxone e calcio IV.
È stata inoltre verificata post-mortem la presenza di precipitati di ceftriaxone e sali calcio nel polmone e nel rene.
L’alto rischio di precipitazione nei neonati è dovuto al loro basso volume ematico e alla lunga emivita del ceftriaxone, se confrontata con gli adulti (vedi sezioni 4.3, 4.4 e 5.2).
Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare: la fiala solvente contiene lidocaina cloridrato.
Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso: la fiala solvente contiene acqua per preparazioni iniettabili.
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.