Acido Zoledronico Ibigen deve essere prescritto e somministrato ai pazienti solo da personale sanitario professionista con esperienza nella somministrazione di bisfosfonati per via endovenosa.
La soluzione ricostituita di Acido Zoledronico Ibigen non deve essere miscelata con soluzioni contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato e deve essere sempre somministrato come infusione singola attraverso una linea di infusione separata.
Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso
Adulti e anziani
La dose raccomandata nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso è di 4 mg di Acido Zoledronico (diluito con soluzione salina allo 0,9% p/v o soluzione glucosata al 5% p/v) somministrato per via endovenosa in non meno di 15 minuti, ogni 3 o 4 settimane.
Ai pazienti deve essere somministrato anche un supplemento di 500 mg/die di calcio per via orale e 400 UI/die di vitamina D.
La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi scheletrici correlati deve considerare che l’effetto del trattamento si manifesta in 2–3 mesi.
Trattamento della TIH
Adulti e anziani
La dose raccomandata nell’ipercalcemia (calcemia corretta con albumina ≥ 12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) è di una dose singola di 4 mg di Acido Zoledronico Ibigen ricostituito e ulteriormente diluito (diluito con soluzione salina allo 0,9% p/v o soluzione glucosata al 5% p/v), somministrato per via endovenosa in non meno di 15 minuti. I pazienti devono essere ben idratati prima e dopo la somministrazione di Acido Zoledronico Ibigen.
Pazienti con compromissione renale
TIH:
In pazienti con TIH che manifestano anche una grave compromissione renale il trattamento con Acido Zoledronico Ibigen deve essere considerato solo dopo valutazione dei rischi e benefici del trattamento. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 400 mcmol/l o > 4,5 mg/dl. Non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti con TIH con valori di creatinina sierica < 400 mcmol/l o < 4,5 mg/dl (vedere paragrafo 4.4).
Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato:
Prima di iniziare il trattamento con Acido Zoledronico Ibigen nei pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee da tumori solidi devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr). La CLcr è calcolata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft–Gault. Acido Zoledronico Ibigen non è raccomandato per pazienti che presentano prima dell’inizio della terapia una grave compromissione renale, definita per questa popolazione come CLcr < 30 ml/min. Negli studi clinici con acido zoledronico sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 265 mcmol/l o > 3,0 mg/dl. Nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a moderata, definita per questa popolazione come CLcr 30–60 ml/min, si raccomanda il seguente dosaggio di Acido Zoledronico Ibigen (vedere anche paragrafo 4.4):
| Clearance della creatinina basale (ml/min) | Dosaggio di Acido Zoledronico Ibigen raccomandato * |
| > 60 | 4,0 mg |
| 50–60 | 3,5 mg* |
| 40–49 | 3,3 mg* |
| 30–39 | 3,0 mg* |
*Le dosi sono state calcolate assumendo una AUC target di 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Con la somministrazione della dose ridotta nei pazienti con compromissione renale si prevede di raggiungere un valore di AUC uguale a quello osservato in pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min.
Dopo l’inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere determinata prima di ciascuna somministrazione di Acido Zoledronico Ibigen e il trattamento deve essere sospeso, in caso di peggioramento della funzionalità renale. Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come di seguito riportato:
• Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica normali (< 1,4 mg/dl o < 124 mcmol/l), un aumento di 0,5 mg/dl o di 44 mcmol/l
• Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica anormali (> 1,4 mg/dl o > 124 mcmol/l), un aumento di 1,0 mg/dl o di 88 mcmol/l
Negli studi clinici, il trattamento con acido zoledronico è stato ripristinato solo quando il valore della creatinina è ritornato ad essere non superiore del 10% rispetto al valore basale (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Acido Zoledronico Ibigen deve essere ripristinato con lo stesso dosaggio utilizzato prima dell’interruzione del trattamento.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 1 anno e 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione
Uso endovenoso
Acido Zoledronico Ibigen 4 mg polvere e solvente per soluzione per infusione, ricostituita e successivamente diluita in 100 ml (vedere paragrafo 6.6) deve essere somministrato come una singola infusione endovenosa in non meno di 15 minuti.
Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, è raccomandata una riduzione del dosaggio di Acido Zoledronico Ibigen (vedere paragrafo "Posologia" sopra e paragrafo 6.3).
Istruzioni per la preparazione di Acido Zoledronico Ibigen a dosaggi ridotti
Prelevare a seconda della necessità un appropriato volume della soluzione ricostituita (4 mg/5 ml):
• 4,4 ml per la dose 3,5 mg
• 4,1 ml per la dose 3,3 mg
• 3,8 ml per la dose 3,0 mg
Per informazioni sulle modalità di ricostituzione e diluizione di Acido Zoledronico Ibigen, vedere paragrafo 6.6. La quantità prelevata di soluzione ricostituita deve essere diluita in 100 ml di soluzione sterile salina allo 0,9% p/v oppure di soluzione glucosata al 5% p/v. La dose deve essere somministrata in una singola infusione endovenosa della durata non inferiore a 15 minuti.
L’uso di Acido Zoledronico in pazienti pediatrici è stato studiato in 2 studi clinici nel trattamento di grave osteogenesi (vedere paragrafo 5.1). Acido Zoledronico Ibigen non deve essere utilizzato nella popolazione pediatrica perché non sono state stabilite efficacia e sicurezza nei bambini (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
I pazienti devono essere ben idratati prima e dopo la somministrazione di Acido Zoledronico Ibigen.
Generale
Prima della somministrazione di Acido Zoledronico Ibigen, i pazienti devono essere valutati attentamente per assicurare loro un adeguato stato di idratazione.
Deve essere evitata una eccessiva idratazione in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.
Durante la terapia con Acido Zoledronico Ibigen, è necessario monitorare attentamente i normali parametri metabolici correlati all’ipercalcemia, quali i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, può rendersi necessaria una terapia integrativa di breve durata. I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo grado di compromissione renale, pertanto deve essere considerato un attento monitoraggio della funzionalità renale.
Acido Zoledronico Ibigen contiene lo stesso principio attivo di Aclasta (acido zoledronico). I pazienti in trattamento con Acido Zoledronico Ibigen non devono essere trattati contemporaneamente con Aclasta o qualsiasi altro bisfosfonato, dal momento che l’effetto combinato di questi agenti è sconosciuto.
La sicurezza ed efficacia di acido zoledronico nei pazienti pediatrici non sono state provate (vedi paragrafo 5.1).
Insufficienza renale
I pazienti con TIH e che presentano segni di peggioramento della funzionalità renale devono essere valutati in modo appropriato, considerando se i potenziali benefici del trattamento con Acido Zoledronico Ibigen siano superiori agli eventuali rischi.
La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico deve tenere in considerazione il fatto che l’effetto del trattamento inizia a manifestarsi dopo 2–3 mesi.
Come per altri bisfosfonati, il trattamento con Acido Zoledronico è stato associato a segnalazioni di disturbi della funzionalità renale. I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale comprendono la disidratazione, una pre–esistente compromissione renale, cicli multipli di acido zoledronico e di altri bisfosfonati così come l’uso di altri medicinali nefrotossici. Sebbene il rischio sia ridotto con una somministrazione di 4 mg di Acido Zoledronico Ibigen nell’arco di 15 minuti, il peggioramento della funzionalità renale può comunque verificarsi. Sono stati riportati casi di peggioramento della funzionalità renale, progressione ad insufficienza renale e dialisi in pazienti dopo la prima dose o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico. Anche un aumento della creatinina sierica si potrebbe osservare in alcuni pazienti in cui acido zoledronico viene somministrato a lungo e al dosaggio raccomandato per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico, sebbene tali casi siano meno frequenti.
Prima della somministrazione di ciascuna dose di Acido Zoledronico Ibigen devono essere valutati i livelli sierici di creatinina del paziente. Si raccomanda di iniziare il trattamento con acido zoledronico a dosaggi ridotti nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti che mostrano durante il trattamento segni di alterazione renale, il trattamento con Acido Zoledronico Ibigen deve essere sospeso. Acido Zoledronico Ibigen deve essere ripristinato solo quando il valore della creatinina sierica ritorna entro il 10% del valore basale (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con Acido Zoledronico Ibigen deve essere ripristinato con lo stesso dosaggio utilizzato prima dell’interruzione del trattamento.
In considerazione del potenziale impatto dei bisfosfonati, compreso l’acido zoledronico, sulla funzionalità renale, della mancanza di dati clinici di sicurezza in pazienti con grave compromissione renale (definita negli studi clinici come creatinina sierica ≥ 400 mcmol/l o ≥ 4,5 mg/dl per i pazienti con TIH e ≥ 265 mcmol/l o ≥ 3,0 mg/dl per pazienti con tumore e metastasi ossee) basale e di dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave compromissione renale basale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l’uso di Acido Zoledronico Ibigen non è raccomandato in pazienti con compromissione renale grave.
Insufficienza epatica
Poiché i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa popolazione di pazienti.
Osteonecrosi della mascella
L’osteonecrosi della mascella è stata riportata in pazienti, soprattutto in quelli con cancro, in trattamento con bisfosfonati, incluso l’acido zoledronico. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. La maggioranza delle segnalazioni è stata associata a procedure di chirurgia dentale come estrazione dentaria. Molti hanno presentato segni di infezione locale inclusa osteomielite.
Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) sarebbe opportuno prendere in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive.
Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mascella. Il giudizio clinico del medico guiderà la necessità di trattamento di ciascun paziente, sulla base del rischio/beneficio individuale.
Fratture atipiche del femore
Sono state riportate fratture atipiche sotto–trocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovra–condiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.
Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.
Dolore muscoloscheletrico
Durante l’esperienza post marketing è stato riportato dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli, grave e occasionalmente invalidante, in pazienti trattati con bisfosfonati. Tali segnalazioni comunque non sono state frequenti. Questa categoria di farmaci include l’acido zoledronico. Dopo l’inizio del trattamento il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi. La maggior parte dei pazienti ha avuto un’attenuazione dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando veniva sottoposto ad un ulteriore trattamento con acido zoledronico o con un altro bisfosfonato.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione effettuati con acido zoledronico su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Acido Zoledronico Ibigen non deve essere usato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se l’acido zoledronico sia escreto nel latte materno. Acido Zoledronico Ibigen è controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
L’acido zoledronico è stato studiato nei ratti per i potenziali eventi avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F1. Ha mostrato effetti farmacologici molto evidenti considerati correlati all’inibizione del composto sul metabolismo del calcio scheletrico, determinando ipocalcemia nel periparto, un effetto della classe dei bisfosfonati, distocia e anticipata chiusura dello studio. Per questo motivo tali risultati hanno precluso la determinazione definitiva degli effetti dell’acido zoledronico sulla fertilità nell’uomo.
Riassunto del profilo di sicurezza
Entro tre giorni dalla somministrazione di Acido Zoledronico, è stata comunemente riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia e rigidità; questi sintomi si sono risolti generalmente entro alcuni giorni (vedere la descrizione degli eventi avversi selezionati).
Quelli che seguono sono stati identificati come rischi importanti con l’uso di Acido Zoledronico Ibigen nelle indicazioni approvate: compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mascella, reazione di fase acuta, ipocalcemia, eventi avversi oculari, fibrillazione atriale, anafilassi.
Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono mostrate nella tabella delle reazioni avverse (Tabella 1).
Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state tratte dagli studi clinici e dalle segnalazioni post–marketing a seguito di somministrazione cronica di 4 mg di acido zoledronico:
Tabella 1
Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza decrescente utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
| Comune: | Anemia | |
| Non comune: | Trombocitopenia, leucopenia | |
| Raro: | Pancitopenia | |
| Disturbi del sistema immunitario | ||
| Non comune: | Reazioni di ipersensibilità | |
| Raro: | Edema angioneurotico | |
| Disturbi psichiatrici | ||
| Non comune: | Ansia, disturbo del sonno | |
| Raro: | Confusione | |
| Patologie del sistema nervoso | ||
| Comune: | Mal di testa | |
| Non comune: | Vertigini, parestesia, alterazione del gusto, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza | |
| Patologie dell’occhio | ||
| Comune: | Congiuntivite | |
| Non comune: | Visione confusa, sclerite ed infiammazione dell’orbita | |
| Molto raro: | Uveite, episclerite | |
| Patologie cardiache | ||
| Non comune: | Ipertensione, ipotensione, fibrillazione atriale, ipotensione che porta alla sincope o al collasso circolatorio | |
| Raro: | Bradicardia | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
| Non comune: | Dispnea, tosse, broncocostrizione | |
| Patologie gastrointestinali | ||
| Comune: | Nausea, vomito, anoressia | |
| Non comune: | Diarrea, stipsi, dolori addominali, dispepsia, stomatite, secchezza della bocca | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
| Non comune: | Prurito, rash (compreso rash eritematoso e maculare), aumento della sudorazione | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||
| Comune: | Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso | |
| Non comune: | Crampi muscolari, osteonecrosi della mascella* | |
| Patologie renali e urinarie | ||
| Comune: | Compromissione renale | |
| Non comune: | Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
| Comune: | Febbre, sindrome simil–influenzale (inclusa fatica, brividi, malessere e arrossamento) | |
| Non comune: | Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore al torace, aumento del peso corporeo, reazione/shock anafilattico, orticaria | |
| Esami diagnostici | ||
| Molto comune: | Ipofosfatemia | |
| Comune: | Aumento della creatininemia e dell’azotemia, ipocalcemia | |
| Non comune: | Ipomagnesiemia, ipocaliemia | |
| Raro: | Iperkaliemia, ipernatriemia | |
| * Sulla base di studi clinici con aggiudicazione di possibili casi di osteonecrosi della mascella. Poiché queste segnalazioni sono soggette a fattori confondenti, non è possibile stabilire con sicurezza una relazione causale con l’esposizione al medicinale. | ||
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Compromissione della funzione renale
Acido zoledronico è stato associato con segnalazioni di disfunzione renale. I fattori che possono aumentare la possibilità di un peggioramento della funzione renale includono disidratazione, compromissione renale preesistente, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bisfosfonati, così come l’uso concomitante di medicinali nefrotossici o di un tempo di infusione più breve di quello generalmente raccomandato. Deterioramento renale, progressione verso l’insufficienza renale e dialisi sono stati riportati in pazienti dopo la dose iniziale o una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi della mascella
Sono stati riportati casi di osteonecrosi (soprattutto della mascella), principalmente in pazienti con cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come acido zoledronico. Molti di questi pazienti hanno avuto evidenze di infezione localizzata, inclusa osteomielite, e la maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali.
L’osteonecrosi della mascella ha diversi fattori di rischio documentati che comprendono la diagnosi di cancro, le terapie concomitanti (come chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e le malattie concomitanti (come anemia, coagulopatie, infezione, malattia al cavo orale già in essere). Anche se non è stata stabilita una causalità, è raccomandato evitare la chirurgia dentale poiché la guarigione potrebbe richiedere tempi più lunghi (vedere paragrafo 4.4).
Fibrillazione atriale
In uno studio della durata di 3–anni, randomizzato, controllato in doppio cieco che valutava l’efficacia e la sicurezza dell’acido zoledronico 5 mg una volta l’anno rispetto al placebo nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale (OPM), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale era 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale era rispettivamente pari a 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (22 su 3.852). Lo sbilanciamento osservato in questo studio non è stato osservato in altri studi con acido zoledronico, inclusi quelli con acido zoledronico 4 mg ogni 3–4 settimane in pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell’aumentata incidenza di fibrillazione atriale in questo singolo studio non è noto.
Reazione di fase acuta
Questa reazione avversa al medicinale comprende una molteplicità di sintomi che includono febbre, mialgia, mal di testa, dolore alle estremità, nausea, vomito, diarrea e artralgia. Il tempo di insorgenza è ≤ 3 giorni dopo l’infusione di acido zoledronico e la reazione è anche definita con i termini "sintomi simil–influenzali" o sintomi "post–dose".
Fratture di femore atipiche
Durante l’esperienza post–marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara):
Fratture atipiche sotto–trocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati).
Flaconcino polvere: mannitolo, sodio citrato.
Fiala solvente: acqua per preparazioni iniettabili.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Per le condizioni di conservazione della soluzione per infusione ricostituita, vedere paragrafo 6.3.