La terapia con l’acido ibandronico deve essere iniziata solamente da medici esperti nel trattamento dei tumori.
Posologia
Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee
Il dosaggio raccomandato per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee è di 6 mg per iniezione endovenosa somministrati ogni 3–4 settimane. La dose deve essere infusa nell’arco di almeno 15 minuti.
Un tempo di infusione inferiore (ad es. 15 minuti) deve essere utilizzato solamente in pazienti con una funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve. Non vi sono dati disponibili che sostengano l’utilizzo di un tempo di infusione inferiore nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min. I medici devono consultare il paragrafo Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2) per le raccomandazioni relative al dosaggio e alla somministrazione del farmaco in questa popolazione di pazienti.
Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori
Prima del trattamento con l’acido ibandronico il paziente deve essere adeguatamente reidratato con una soluzione 9 mg/ml di cloruro di sodio (0,9%). Vanno considerati sia la gravità dell’ipercalcemia sia il tipo di tumore. In generale, pazienti con metastasi osteolitiche richiedono dosi inferiori rispetto ai pazienti con ipercalcemia di tipo umorale. Nella maggior parte dei pazienti con grave ipercalcemia (calcemia corretta per i valori di albumina* ≥3 mmol/l o ≥12 mg/dl), 4 mg costituiscono una dose ≥12 mg/dl), 4 mg costituiscono una dose singola adeguata, come singola somministrazione. Nei pazienti con moderata ipercalcemia (calcemia corretta per i valori di albumina <3 mmol/l o <12 mg/dl), 2 mg costituiscono un dosaggio efficace. La più alta dose usata negli studi clinici è stata di 6 mg, ma questo dosaggio non determina un ulteriore beneficio in termini di efficacia.
* Si noti che le concentrazioni di calcio plasmatiche corrette per i valori di albumina sono calcolate come segue:
| Calcemia [mmol/l] corretta per i valori di albumina | = | calcemia [mmol/l] – [0,02 × valori di albumina (g/l)] + 0,8 |
| Oppure | ||
| Calcemia [mg/dl] corretta per i valori di albumina | = | calcemia [mg/dl] + 0,8 x [4 – valori di albumina (g/dl)] |
| Per convertire i valori di calcemia corretta per i valori di albumina da mmol/l a mg/dl, moltiplicare per 4. | ||
Nella maggior parte dei casi un’aumentata calcemia può venire riportata a valori normali entro 7 giorni. Il tempo mediano della ricaduta (reincremento della calcemia corretta per i valori di albumina a livelli superiori a 3 mmol/l) è stato di 18–19 giorni per le dosi di 2 mg e 4 mg. Per la dose di 6 mg il tempo mediano della ricaduta è stato di 26 giorni.
Un numero limitato di pazienti (50 pazienti) ha ricevuto una seconda infusione per il ripresentarsi dell’ipercalcemia. Sono possibili trattamenti ripetuti in caso di ipercalcemia ricorrente o per insufficiente efficacia.
Acido Ibandronico concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato come infusione endovenosa nell’arco di 2 ore.
Popolazioni speciali
Pazienti con insufficienza epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con insufficienza renale
Nelle pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr ≥50 e <80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nelle pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr ≥30 e <50 ml/min) o insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min) che sono in trattamento per la prevenzione degli eventi scheletrici conseguenti a carcinoma mammario e malattia ossea metastatica, devono essere seguite le seguenti raccomandazioni per il dosaggio (vedere paragrafo 5.2):
| Clearance della creatinina (ml/min) | Dosaggio/tempo di infusione¹ | Volume di infusione² |
| ≥ 50 CLcr < 80 | 6 mg/15 minuti | 100 ml |
| ≥ 30 CLcr < 50 | 4 mg/1 ora | 500 ml |
| < 30 | 2 mg/1 ora | 500 ml |
1 Somministrazione ogni 3–4 settimane
2 Soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio o soluzione al 5% di glucosio
Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina (CLcr) inferiore a 50 ml/min.
Popolazione anziana (> 65 anni)
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di dell’acido ibandronico nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati (vedere paragrafo 5.1 e paragrafo 5.2).
Modo di somministrazione
Per somministrazione endovenosa.
Il contenuto del flaconcino deve essere utilizzato come segue:
– Prevenzione degli eventi scheletrici – aggiunto a 100 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o 100 ml di soluzione di destrosio al 5% e infuso nell’arco di almeno 15 minuti. Vedere anche la sezione sopra indicata relativa a pazienti con insufficienza renale.
– Trattamento di ipercalcemia indotta da tumore – aggiunto a 500 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o 500 ml di soluzione di destrosio al 5% e infuso nell’arco di 2 ore.
Solo per dose singola. La soluzione deve essere usata solo se si presenta limpida e priva di particelle. Acido Ibandronico concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato come infusione endovenosa.
Occorre assicurarsi di non somministrare Acido Ibandronico concentrato per soluzione per infusione per via endoarteriosa o paravenosa, poiché tale eventualità potrebbe determinare danni tissutali.
Pazienti con disturbi del metabolismo osseo e minerale
L’ipocalcemia e gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia con l’acido ibandronico per la malattia metastatica ossea. È importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D in tutti i pazienti. I pazienti devono ricevere un supplemento di calcio e/o vitamina D se l’assunzione con gli alimenti è inadeguata.
Reazione anafilattica/shock
Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico via endovena.
Un adeguato supporto medico e misure di controllo devono essere prontamente disponibili quando l’iniezione di acido ibandronico viene effettuata per via endovenosa. Nel caso si verificassero reazioni anafilattiche o altre gravi reazioni di ipersensibilità/allergiche, interrompere immediatamente l’iniezione e avviare un trattamento appropriato.
Osteonecrosi della mandibola
L’osteonecrosi della mandibola, generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l’osteomielite), è stata segnalata in pazienti con tumore trattati principalmente con bifosfonati somministrati per via endovenosa. La maggior parte di questi pazienti era anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola è stata riportata anche in pazienti con osteoporosi trattati con bifosfonati orali.
Si deve considerare una visita odontoiatrica con un’appropriata profilassi dentale prima del trattamento con bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (ad es. tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale).
Durante il trattamento, questi pazienti devono evitare, ove possibile, procedure odontoiatriche invasive. Nei pazienti che sviluppano l’osteonecrosi della mandibola durante il trattamento con bifosfonati, la chirurgia dentale può peggiorare la condizione. Per i pazienti che necessitano di cure dentistiche, non vi sono dati disponibili che indichino se la sospensione del trattamento con bifosfonati riduce il rischio di osteonecrosi della mandibola. Il giudizio clinico del medico curante deve essere alla base della gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.
Fratture atipiche del femore
Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture.
Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.
Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.
Pazienti con insufficienza renale
Gli studi clinici non hanno dimostrato evidenze di deterioramento della funzionalità renale durante la terapia a lungo termine con l’acido ibandronico. Tuttavia, in accordo con la valutazione clinica del singolo paziente, si raccomanda che la funzionalità renale e i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio siano controllati nei pazienti trattati con l’acido ibandronico (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con insufficienza epatica
Poiché non sono disponibili dati clinici, non possono essere raccomandate le dosi per pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con insufficienza cardiaca
L’iperidratazione va evitata nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.
Pazienti con accertata ipersensibilità ad altri bisfosfonati
Essere prudenti con quei pazienti con nota ipersensibilità ad altri bifosfonati.
Eccipienti con effetto noto
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è praticamente ’senza sodio’
Gravidanza
Non vi sono dati sufficienti sull’uso di acido ibandronico nelle donne in gravidanza. Studi condotti nei ratti hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. Di conseguenza, l’acido ibandronico non deve essere somministrato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se l’acido ibandronico venga escreto nel latte materno. Studi condotti nei ratti in fase di allattamento hanno dimostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte dopo somministrazione endovenosa. L’acido ibandronico non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
Non vi sono dati sugli effetti dell’acido ibandronico nell’uomo. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità. Negli studi condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità a dosi giornaliere alte (vedere paragrafo 5.3).
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse segnalate di maggiore gravità sono state reazione anafilattica/shock, fratture atipiche del femore, osteonecrosi della mandibola e infiammazione oculare (vedere paragrafo "Descrizione di alcune reazioni avverse" e paragrafo 4.4)
Il trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumore è più frequentemente associato ad un aumento della temperatura corporea. Meno frequentemente, si segnala una diminuzione dei livelli sierici di calcio al di sotto dei valori di normalità (ipocalcemia). Nella maggior parte dei casi non è necessario alcun trattamento specifico e i sintomi scompaiono dopo un paio di ore/giorni.
Nella prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee, il trattamento è più frequentemente associato ad astenia seguita da un aumento della temperatura corporea e mal di testa.
Elenco tabellare delle reazioni avverse
La tabella 1 elenca le reazioni avverse riportate da studi principali di fase III (trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumore: 311 pazienti trattati con Acido Ibandronico 2 mg o 4 mg; prevenzione di eventi scheletrici in pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee: 152 pazienti trattati con Acido Ibandronico 6 mg) e dall’esperienza successiva alla commercializzazione.
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la categoria di frequenza stabilite da MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite mediante la seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1 Reazioni avverse verificatesi in pazienti malattia trattati con acido ibandronico somministrato per via endovenosa
| Classificazione per sistemi ed organi | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
| Infezioni e infestazioni | Infezioni | Cistite, vaginite, candidiasi orale | |||
| Tumori benigni, maligni e non specificati | Neoplasia benigna della cute | ||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia, discrasia ematica | ||||
| Patologie del sistema immunitario | Ipersensibilità†, broncospasmo†, angioedema† reazione anafilattica / shock†** | Esacerbazio ne dell’asma†, | |||
| Patologie endocrine | Disturbi delle paratiroidi | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipocalcemi a** | Ipofosfatemia | |||
| Disturbi psichiatrici | Disturbi del sonno, ansia, labilità affettiva | ||||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, vertigini, disgeusia (alterazion e del gusto) | Disturbi cerebrovascolari, lesione delle radici nervose, amnesia, emicrania, nevralgia, ipertonia, iperestesie, parestesie periorali, parosmia | |||
| Patologie dell’occhio | Cataratta | Infiammazio ne oculare†** | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Sordità | ||||
| Patologie cardiache | Blocco di branca | Ischemia del miocardio, disturbi cardiovascolari, palpitazioni | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Faringite | Edema polmonare, stridore | |||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea, vomito, dispepsia, dolore gastrointestinale, disordini dentari | Gastroenterite, gastrite, ulcerazioni del cavo orale, disfagia, cheilite | |||
| Patologie epatobiliari | Colelitiasi | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Disturbi cutanei, ecchimosi | Eruzione cutanea, alopecia | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Osteoartrit e, mialgia, artralgia, disturbi articolari, dolore osseo | Fratture atipiche sottotrocant eriche e diafisarie del femorali † | Osteonecrosi della mandibola†** | ||
| Patologie renali e urinarie | Ritenzione urinaria, cisti renale | ||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Dolore pelvico | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia, sindrome simil– influenzale **, edemi periferici, astenia, sete | Ipotermia | |||
| Esami diagnostici | Aumento delle gamma– GT, aumento della creatinina | Aumento delle fosfatasi alcaline plasmatiche, riduzione del peso corporeo | |||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Trauma, dolore al sito di iniezione |
** Vedere le ulteriori informazioni sotto riportate
† Identificato nell’esperienza successiva alla commercializzazione.
Descrizione di alcune reazioni avverse
Ipocalcemia
Una diminuzione dell’escrezione renale del calcio può essere accompagnata da una riduzione dei livelli sierici del fosfato che, comunque, non richiede interventi terapeutici. I livelli sierici di calcio possono scendere a valori di ipocalcemia.
Malattia simil–influenzale
Si è verificata una malattia simil–influenzale con febbre, brividi, dolori ossei e/o muscolari. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario alcun trattamento specifico e i sintomi sono scomparsi dopo un paio di ore/giorni.
Osteonecrosi della mandibola
L’osteonecrosi della mandibola è stata segnalata in pazienti in trattamento con bifosfonati. La maggior parte dei casi si riferisce a pazienti con tumore, ma alcuni casi si sono manifestati anche in pazienti trattati per l’osteoporosi. L’osteonecrosi della mandibola è generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l’osteomielite). Anche la diagnosi di tumore, la chemioterapia, la radioterapia, i corticosteroidi e la scarsa igiene orale sono ritenuti fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).
Infiammazione oculare
Con l’utilizzo dell’acido ibandronico sono stati riportati eventi infiammatori oculari come uveiti, episcleriti e scleriti. In alcuni casi, questi eventi non si sono risolti fino alla sospensione della terapia con acido ibandronico.
Reazione anafilattica/shock
Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico ad uso endovenoso.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Sodio cloruro
Sodio acetato triidrato
Acido acetico glaciale
Acqua per preparazioni iniettabili
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.