Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella sclerosi multipla.
Posologia
La dose raccomandata di Gilenya è una capsula da 0,5 mg per via orale una volta al giorno. Gilenya può essere assunto sia durante che lontano dai pasti.
Si raccomanda di eseguire lo stesso monitoraggio previsto all’inizio del trattamento dopo la prima dose qualora il trattamento venga interrotto per:
• 1 o più giorni durante le prime due settimane di trattamento
• più di 7 giorni durante la terza e la quarta settimana di trattamento
• più di 2 settimane dopo un mese di trattamento.
Se l’interruzione del trattamento è di durata minore di quella descritta sopra, il trattamento deve continuare con la somministrazione della dose successiva come pianificato (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni speciali
Anziani
Gilenya deve essere usato con cautela nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni in quanto i dati di sicurezza ed efficacia disponibili sono insufficienti (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione della funzionalità renale
Nei principali studi registrativi condotti nella sclerosi multipla, Gilenya non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Sulla base degli studi di farmacologia clinica, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a severa.
Compromissione della funzionalità epatica
Gilenya non deve essere usato nei pazienti con severa compromissione della funzionalità epatica (Child–Pugh classe C) (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, si raccomanda cautela quando si inizia il trattamento in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Pazienti diabetici
Gilenya non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito. Gilenya deve essere usato con cautela in questi pazienti a causa di un possibile aumento del rischio di edema maculare (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Questi pazienti devono essere sottoposti a regolari visite oftalmologiche per individuare segni di edema maculare.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Gilenya nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Bradiaritmia
L’inizio del trattamento con Gilenya comporta una diminuzione transitoria della frequenza cardiaca e può anche essere associato a ritardi nella conduzione atrioventricolare, compresi isolati episodi di blocco atrio–ventricolare completo, transitorio e a risoluzione spontanea (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Dopo la somministrazione della prima dose, la diminuzione della frequenza cardiaca inizia entro un’ora ed è massima entro le prime 6 ore. Nei giorni seguenti questo effetto post–dose persiste, benchè generalmente di minore intensità, e solitamente diminuisce nel corso delle settimane successive. Continuando la somministrazione, la frequenza cardiaca media ritorna verso i valori basali entro un mese. Tuttavia in particolari pazienti può accadere che la frequenza cardiaca non ritorni al valore basale entro la fine del primo mese. Le anomalie della conduzione sono state solitamente transitorie e asintomatiche, generalmente non hanno richiesto alcun trattamento e si sono risolte entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento. Se necessario, la diminuzione della frequenza cardiaca indotta da fingolimod può essere annullata dalla somministrazione parenterale di dosi di atropina o isoprenalina.
Tutti i pazienti devono effettuare un elettrocardiogramma e la misurazione della pressione arteriosa prima della somministrazione della prima dose di Gilenya e dopo 6 ore. Tutti i pazienti devono essere monitorati per 6 ore per verificare l’insorgenza di segni e sintomi di bradicardia, con la misurazione ad ogni ora della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. Si raccomanda il monitoraggio elettrocardiografico continuo (in tempo reale) durante queste 6 ore.
Se si dovessero verificare sintomi di bradiaritmia dopo la somministrazione, deve essere dato inizio ad adeguate procedure di gestione clinica del paziente e il monitoraggio deve essere proseguito fino a quando i sintomi non si siano risolti. Qualora un paziente dovesse richiedere un intervento farmacologico durante il monitoraggio dopo la prima dose, il monitoraggio deve essere effettuato sino al mattino successivo in una struttura ospedaliera e deve essere ripetuto dopo la seconda dose di Gilenya.
Se al termine delle 6 ore il valore della frequenza cardiaca risulta il più basso tra quelli rilevati dopo la somministrazione della prima dose (che suggerisce che l’effetto farmacodinamico massimo sul cuore potrebbe non essere ancora manifesto), si deve continuare il monitoraggio per almeno 2 ore e fino a quando la frequenza cardiaca non aumenta nuovamente. È inoltre richiesto un monitoraggio aggiuntivo (almeno sino al mattino successivo e comunque sino a risoluzione dei sintomi) se, dopo 6 ore dalla somministrazione della prima dose, la frequenza cardiaca risulta <45 battiti al minuto, o se l’elettrocardiogramma evidenzia un blocco atrio–ventricolare di nuova insorgenza di secondo grado o di grado superiore, o se l’intervallo QTc risulta ≥500 msec. Anche la comparsa in qualsiasi momento di un blocco atrio–ventricolare di terzo grado deve condurre al prolungamento del monitoraggio (almeno sino al mattino successivo).
Casi molto rari di inversione dell’onda T sono stati segnalati in pazienti trattati con fingolimod. In caso di inversione dell’onda T, il medico si deve assicurare che non vi siano segni o sintomi di ischemia miocardica associata. Se si sospetta la presenza di ischemia miocardica, si raccomanda di consultare un cardiologo.
A causa del rischio di gravi disturbi del ritmo, Gilenya non deve essere utilizzato in pazienti con blocco atrio–ventricolare di secondo grado tipo Mobitz II o di grado superiore, in pazienti con sindrome del nodo del seno o con blocco seno–atriale, storia di bradicardia sintomatica o sincope ricorrente, o in pazienti con significativo prolungamento del tratto QT (QTc >470 msec (donne) o >450 msec (uomini)). Poiché una significativa bradicardia potrebbe essere mal tollerata in pazienti con nota cardiopatia ischemica (compresa angina pectoris), malattia cerebrovascolare, storia di infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia, storia di arresto cardiaco, ipertensione non controllata o severa apnea notturna, Gilenya non deve essere utilizzato in questi pazienti. Il trattamento con Gilenya deve essere considerato in questi pazienti solo se i benefici attesi superano i rischi potenziali; qualora si decidesse di iniziare la terapia con Gilenya, prima di iniziare il trattamento si deve consultare un cardiologo per definire il monitoraggio più adeguato. Si raccomanda il monitoraggio almeno sino al mattino successivo per l’inizio del trattamento (vedere anche paragrafo 4.5).
Gilenya non è stato studiato in pazienti con aritmie che richiedono un trattamento con antiaritmici di classe Ia (es. chinidina, disopiramide) o classe III (es. amiodarone, sotalolo). Gli antiaritmici di classe Ia e di classe III sono stati associati a casi di torsione di punta in pazienti con bradicardia. Poiché l’inizio del trattamento con Gilenya comporta la diminuzione della frequenza cardiaca, Gilenya non deve essere usato in concomitanza con questi medicinali.
L’esperienza con Gilenya nei pazienti in trattamento concomitante con beta–bloccanti, bloccanti del canale del calcio che provocano diminuzione della frequenza cardiaca (come verapamile, diltiazem o ivabradina), o con altri farmaci che possono diminuire la frequenza cardiaca (es. digossina, farmaci anticolinesterasici o pilocarpina) è limitata. Poiché l’inizio del trattamento con Gilenya è anche associato alla diminuzione della frequenza cardiaca (vedere anche paragrafo 4.8 Bradiaritmia), l’uso concomitante di questi farmaci all’inizio del trattamento con Gilenya può essere associato a severa bradicardia e a blocco cardiaco. A causa dei potenziali effetti additivi sulla frequenza cardiaca, il trattamento con Gilenya non deve essere iniziato in pazienti che sono in terapia con questi farmaci (vedere anche paragrafo 4.5). In questi pazienti il trattamento con Gilenya deve essere considerato solo se i benefici attesi superano i rischi potenziali. Se si prende in considerazione la terapia con Gilenya, prima di iniziare il trattamento si raccomanda di consultare un cardiologo per valutare il passaggio ad altri medicinali che non provochino diminuzione della frequenza cardiaca. Qualora non fosse possibile interrompere il trattamento con questi farmaci, si deve consultare un cardiologo per definire un adeguato monitoraggio all’inizio del trattamento. Si raccomanda il monitoraggio almeno sino al mattino successivo (vedere anche paragrafo 4.5).
A seconda della durata dell’interruzione e della durata del trattamento (tempo intercorso tra l’inizio del trattamento e la sua interruzione), quando si riprende il trattamento con Gilenya si possono ripresentare gli effetti sulla frequenza cardiaca e sulla conduzione atrioventricolare. Si raccomanda di eseguire lo stesso monitoraggio previsto all’inizio del trattamento dopo la prima dose qualora il trattamento venga interrotto per:
• 1 o più giorni durante le prime due settimane di trattamento
• più di 7 giorni durante la terza e la quarta settimana di trattamento
• più di 2 settimane dopo un mese di trattamento.
Se l’interruzione del trattamento è di durata minore di quella descritta sopra, il trattamento deve continuare con la somministrazione della dose successiva come pianificato.
Intervallo QT
In uno studio approfondito sull’intervallo QT condotto con dosi di fingolimod di 1,25 mg o 2,5 mg, allo stato stazionario (quando l’effetto cronotropo negativo di fingolimod era ancora presente) il trattamento con fingolimod ha indotto un prolungamento dell’intervallo QT corretto (QTc), con il limite superiore del 90% dell’intervallo di confidenza ≤13,0 ms. Non è stata osservata una correlazione dose–risposta o esposizione–risposta tra fingolimod e il prolungamento dell’intervallo QTc. Non è stato osservato un segnale che suggerisca in modo coerente che il trattamento con fingolimod possa aumentare l’incidenza delle anomalie dell’intervallo QTc, né come valore assoluto né come variazione rispetto al basale.
Non è noto il significato clinico di questi risultati. Negli studi in pazienti con sclerosi multipla non è stato osservato alcun prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QT, ma i pazienti a rischio di sviluppare prolungamento dell’intervallo QT non sono stati inclusi negli studi clinici.
È meglio evitare la somministrazione di medicinali che possono prolungare l’intervallo QTc nei pazienti con siginificativi fattori di rischio, quali ad esempio ipokaliemia o prolungamento congenito dell’intervallo QT.
Infezioni
Un effetto farmacodinamico rilevante di Gilenya è la riduzione dose–dipendente della conta dei linfociti periferici fino al 20–30% dei valori basali. Ciò è dovuto al sequestro reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi (vedere paragrafo 5.1).
Prima dell’inizio del trattamento con Gilenya deve essere disponibile un emocromo completo recente (cioè effettuato nei 6 mesi precedenti o dopo l’interruzione della terapia precedente). Si raccomanda ìnoltre durante il trattamento di valutare l’emocromo periodicamente dopo 3 mesi e successivamente almeno annualmente, e in caso di insorgenza di segni di infezione. Una conta linfocitaria assoluta inferiore a 0,2x109/l, se confermata, deve condurre all’interruzione del trattamento fino a ritorno al valore normale, in quanto negli studi clinici nei pazienti con conta linfocitaria assoluta inferiore a 0,2x109/l il trattamento con fingolimod è stato interrotto.
L’inizio del trattamento con Gilenya deve essere posticipato nei pazienti con severe infezioni in corso fino alla guarigione.
È necessario che i pazienti siano valutati in merito al loro stato di immunità per la varicella prima di iniziare il trattamento con Gilenya. In assenza di storia di varicella confermata da un medico o di prove che attestino che sia stato effettuato un ciclo vaccinale completo contro la varicella, si raccomanda di sottoporre i pazienti al dosaggio degli anticorpi verso il virus varicella–zoster (VZV) prima di iniziare la terapia con Gilenya. Per i pazienti con titolo anticorpale negativo si raccomanda un ciclo vaccinale completo contro la varicella prima di iniziare il trattamento con Gilenya (vedere paragrafo 4.8). L’inizio del trattamento con Gilenya deve essere posticipato di 1 mese per permettere alla vaccinazione di essere pienamente efficace.
Gli effetti di Gilenya sul sistema immunitario possono aumentare il rischio di infezioni, incluse le infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.8). Si deve intervenire con efficaci strategie diagnostiche e terapeutiche nei pazienti in trattamento con Gilenya che presentano sintomi di infezioni. I pazienti devono essere istruiti a segnalare i sintomi di infezione al proprio medico durante il trattamento con Gilenya.
Se in un paziente si sviluppa un’infezione grave si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con Gilenya e valutare il rapporto beneficio–rischio prima di riprendere il trattamento.
Casi isolati di meningite criptococcica (un’infezione fungina) sono stati segnalati nell’esperienza post– marketing (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che presentano sintomi e segni compatibili con la meningite criptococcica (es. cefalea accompagnata da disturbi mentali come confusione, allucinazioni e/o disturbi della personalità) devono essere sottoposti ad una tempestiva valutazione diagnostica. Se la diagnosi di meningite criptococcica è confermata, fingolimod deve essere sospeso e si deve iniziare un trattamento appropriato. Una consultazione multidisciplinare (es. specialista in malattie infettive) deve essere eseguita se la ripresa del trattamento con fingolimod si ritiene necessaria.
Dal rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio, è stata segnalata leucoencefaolopatia multifocale progressiva (PML) durante trattamento con fingolimod (vedere paragrafo 4.8). La PML è un’infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (JCV), che può rivelarsi fatale o determinare grave disabilità. La PML si può verificare solo in presenza di un’infezione da JCV. Se si effettua il test per la ricerca del JCV, si deve considerare che l’influenza della linfopenia sull’accuratezza del test per gli anticorpi anti–JCV non è stata studiata in pazienti trattati con fingolimod. Si deve anche sottolineare che un test negativo per gli anticorpi anti–JCV non esclude la possibilità di una successiva infezione da JCV. Prima di iniziare il trattamento con fingolimod deve essere disponibile una risonanza magnetica (RM) basale (di norma effettuata entro 3 mesi dall’inizio del trattamento) da usare come riferimento. Durante le RM di routine (in accordo con le raccomandazioni nazionali e locali), i medici devono prestare attenzione alle lesioni indicative di PML. La RM può essere considerata nell’ambito di un aumento del livello di vigilanza in pazienti considerati ad aumentato rischio di PML. In caso di sospetta PML, si deve eseguire immediatamente una RM con finalità diagnostiche e si deve interrompere il trattamento con fingolimod fino a quando la PML non sia stata esclusa.
L’eliminazione di fingolimod dopo l’interruzione della terapia può richiedere fino a due mesi e pertanto si deve persistere con il controllo delle infezioni durante questo periodo. I pazienti devono essere istruiti a segnalare i sintomi di infezione nei due mesi successivi all’interruzione di fingolimod.
Edema maculare
È stato riportato edema maculare con o senza disturbi visivi nello 0,5% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg, principalmente nei primi 3–4 mesi di terapia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda pertanto una valutazione oftalmologica 3–4 mesi dopo l’inizio del trattamento. Se i pazienti segnalano disturbi visivi in qualsiasi momento durante il trattamento, si deve effettuare un esame del fondo oculare, compresa la macula.
I pazienti con storia di uveite e i pazienti con diabete mellito sono a maggior rischio di sviluppare edema maculare (vedere paragrafo 4.8). Gilenya non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla e concomitante diabete mellito. Si raccomanda che i pazienti con sclerosi multipla e concomitante diabete mellito o con storia di uveite vengano sottoposti ad una valutazione oftalmologica prima di iniziare la terapia e a controlli di follow–up durante il trattamento.
La prosecuzione del trattamento con Gilenya in pazienti con edema maculare non è stata studiata. Si raccomanda di interrompere il trattamento con Gilenya se in un paziente si verifica edema maculare. Per decidere se la terapia con Gilenya debba essere o meno ripresa dopo la guarigione, è necessario tenere in considerazione i potenziali benefici e rischi per il singolo paziente.
Funzionalità epatica
In pazienti con sclerosi multipla trattati con Gilenya sono stati segnalati aumenti dei livelli degli enzimi epatici, in particolare dell’alanino aminotransferasi (ALT) ma anche della gamma glutamiltranspeptidasi (GGT) e dell’aspartato transaminasi (AST). Negli studi clinici si sono verificati aumenti dei livelli di ALT ≥3 volte il limite superiore del range di normalità (ULN) nell’8,0% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg rispetto al 1,9% dei pazienti trattati con placebo. Aumenti di 5 volte il limite superiore del range di normalità si sono verificati nel 1,8% dei pazienti trattati con fingolimod e nello 0,9% dei pazienti trattati con placebo. Negli studi clinici il trattamento con fingolimod veniva interrotto se l’aumento era >5 volte il limite superiore del range di normalità. In alcuni pazienti sottoposti nuovamente al trattamento dopo sospensione, si è riverificato innalzamento delle transaminasi epatiche, a conferma di una relazione esistente tra questo aumento e il medicinale. Negli studi clinici aumenti delle transaminasi epatiche si sono verificati in qualsiasi momento durante il trattamento, anche se la maggior parte si è verificata nei primi 12 mesi. I livelli delle transaminasi ematiche sono ritornati ai valori normali approssimativamente 2 mesi dopo l’interruzione di fingolimod.
Gilenya non è stato studiato nei pazienti con severo danno epatico preesistente (Child–Pugh classe C) e pertanto non deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).
A causa delle proprietà immunosoppressive di fingolimod, nei pazienti con epatite virale attiva in corso si deve ritardare l’inizio del trattamento fino alla risoluzione della fase attiva.
Prima dell’inizio del trattamento con Gilenya devono essere disponibili analisi recenti (cioè effettuate nei 6 mesi precedenti) dei livelli delle transaminasi e della bilirubina. In assenza di sintomi clinici, i livelli delle transaminasi epatiche devono essere controllati dopo 1, 3, 6, 9 e 12 mesi di trattamento e in seguito periodicamente. Se i livelli delle transaminasi epatiche raggiungono valori superiori di oltre 5 volte il limite di normalità (ULN), si devono predisporre controlli più frequenti, inclusi i controlli della bilirubina sierica e della fosfatasi alcalina (ALP). Se dopo ripetuti controlli i valori delle transaminasi epatiche rimangono superiori di oltre 5 volte il limite di normalità (ULN), il trattamento con Gilenya deve essere interrotto e ri–iniziato solo quando i valori delle transaminasi epatiche sono tornati alla normalità.
Nei pazienti che presentano sintomi di disfunzione epatica, come nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia, ittero e/o colorazione scura delle urine, devono essere valutati i livelli degli enzimi epatici; qualora sia confermato un danno epatico significativo (per esempio livelli delle transaminasi epatiche che superano di oltre 5 volte il limite massimo del range di normalità e/o aumenti dei livelli serici di bilirubina), il trattamento con Gilenya deve essere interrotto. La ripresa della terapia dipenderà dall’identificazione o meno di un’altra causa di danno epatico e dai benefici per il paziente nel riprendere la terapia verso il rischio che si ripresenti una disfunzione epatica.
Sebbene non vi siano dati per stabilire che i pazienti con malattia epatica preesistente presentino un maggior rischio di sviluppo di elevati valori nei test di funzionalità epatica, si deve prestare cautela quando si somministra Gilenya a pazienti con storia di malattia epatica significativa.
Interferenza con i dosaggi sierologici
Poichè fingolimod riduce la conta dei linfociti ematici tramite la loro ridistribuzione negli organi linfoidi secondari, questa non può essere utilizzata per valutare lo stato linfocitario di un paziente trattato con Gilenya. Gli esami di laboratorio che prevedono l’utilizzo di cellule mononucleari circolanti richiedono volumi ematici maggiori a causa della riduzione nel numero dei linfociti circolanti.
Effetti sulla pressione arteriosa
I pazienti con ipertensione non controllata dai farmaci sono stati esclusi dagli studi clinici condotti prima della commercializzazione di Gilenya; pertanto, si raccomanda un’attenzione particolare se pazienti con ipertensione non controllata vengono trattati con Gilenya.
Negli studi clinici condotti nei pazienti con sclerosi multipla, il trattamento con fingolimod 0,5 mg è stato associato ad un aumento medio di circa 3 mmHg della pressione sistolica e di circa 1 mmHg della pressione diastolica: questi aumenti si sono manifestati circa 1 mese dopo l’inizio del trattamento e si sono mantenuti con la prosecuzione del trattamento. In uno studio controllato verso placebo della durata di due anni l’ipertensione è stata segnalata come evento avverso nel 6,5% dei pazienti trattati con Gilenya 0,5 mg e nel 3,3% dei pazienti trattati con placebo. Pertanto la pressione deve essere controllata regolarmente durante il trattamento con Gilenya.
Effetti sul sistema respiratorio
Durante il trattamento con Gilenya sono state osservate lievi diminuzioni dose–dipendenti dei valori del volume espiratorio forzato (FEV1) e della capacità di diffusione per il monossido di carbonio (DLCO), diminuzioni che si sono verificate nel primo mese e sono rimaste stabili nel corso del trattamento. Gilenya deve essere usato con cautela nei pazienti con severi disturbi respiratori, fibrosi polmonare e broncopneumopatia cronica ostruttiva (vedere paragrafo 4.8).
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
Negli studi clinici e nell’esperienza post– marketing con la dose di 0,5 mg sono stati segnalati rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere paragrafo 4.8). I sintomi segnalati includevano insorgenza improvvisa di cefalea di grado severo, nausea, vomito, alterazione dello stato mentale, disturbi visivi e convulsioni. I sintomi della PRES sono generalmente reversibili ma possono evolvere in ictus ischemico o emorragia cerebrale. Un ritardo nella diagnosi e nel trattamento può portare a conseguenze neurologiche permanenti. Se si sospetta la presenza di PRES, il trattamento con Gilenya deve essere interrotto.
Trattamento precedente con terapie immunosoppressive o immunomodulatorie
Non sono stati effettuati studi per valutare l’efficacia e la sicurezza di Gilenya quando i pazienti passano da una terapia con teriflunomide, dimetilfumarato o alemtuzumab a Gilenya. Quando i pazienti passano da un’altra terapia disease modifying a Gilenya, si deve tenere in considerazione l’emivita e il meccanismo d’azione dell’altra terapia per evitare un effetto additivo sul sistema immunitario e, nello stesso tempo, ridurre al minimo il rischio di riattivazione della malattia. Si raccomanda di valutare un emocromo prima di iniziare il trattamento con Gilenya per accertarsi che gli effetti sul sistema immunitario indotti dalla terapia precedente (es. citopenia) si siano risolti.
Generalmente il trattamento con Gilenya può essere iniziato immediatamente dopo l’interruzione della terapia con interferone o glatiramer acetato.
Nel caso del dimetilfumarato, il periodo di washout deve essere sufficiente a ripristinare un adeguato emocromo prima di iniziare il trattamento con Gilenya.
A causa della lunga emivita di natalizumab, generalmente l’eliminazione richiede fino a 2–3 mesi dopo l’interruzione del trattamento. Anche teriflumonide è eliminata lentamente dal plasma. Senza una procedura accelerata di eliminazione, la clearance di teriflunomide dal plasma può richiedere da parecchi mesi fino a 2 anni. Si raccomanda di eseguire una procedura di eliminazione accelerata, come descritto nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di teriflunomide, o, in alternativa, il periodo di washout non deve essere inferiore ai 3,5 mesi. Si deve prestare cautela quando i pazienti passano da una terapia con natalizumab o teriflunomide a Gilenya per quanto riguarda i potenziali effetti concomitanti sul sistema immunitario.
Alemtuzumab ha effetti immunosoppressivi intensi e prolungati. Poiché la reale durata di questi effetti non è nota, si raccomanda di non iniziare il trattamento con Gilenya dopo alemtuzumab a meno che i benefici del trattamento per il singolo paziente non siano chiaramente superiori ai rischi.
La decisione di somministrare in concomitanza trattamenti prolungati a base di corticosteroidi deve essere presa dopo attenta valutazione.
Somministrazione concomitante con potenti induttori del CYP450
Fingolimod deve essere usato con cautela in associazione a potenti induttori del CYP450. Si raccomanda di non somministrare in concomitanza l’erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5).
Carcinoma basocellulare
Vi sono state segnalazioni di carcinoma basocellulare (BCC) in pazienti in trattamento con Gilenya (vedere paragrafo 4.8). È necessario sorvegliare la comparsa di lesioni cutanee e si raccomanda di eseguire un controllo medico della cute all’inizio del trattamento, dopo almeno un anno e successivamente almeno annualmente tenendo in considerazione il giudizio clinico. Il paziente deve rivolgersi ad un dermatologo in caso di lesioni sospette.
Interruzione della terapia
Sulla base dell’emivita del farmaco, nel caso si decida di interrompere il trattamento con Gilenya, è necessario lasciare un intervallo di 6 settimane senza terapia, per permettere di eliminare fingolimod dal sangue (vedere paragrafo 5.2). La conta dei linfociti ritorna progressivamente ai valori di normalità entro 1–2 mesi dall’interruzione della terapia (vedere paragrafo 5.1). L’avvio di altre terapie durante tale intervallo di tempo comporta un’esposizione concomitante a fingolimod. L’uso di farmaci immunosoppressori subito dopo l’interruzione della somministrazione di Gilenya può determinare un effetto aggiuntivo sul sistema immunitario e pertanto si raccomanda cautela.
Donne potenzialmente fertili / Contraccezione nelle donne
Prima di iniziare il trattamento con Gilenya, le donne potenzialmente fertili devono essere informate dei possibili gravi rischi per il feto e della necessità di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Gilenya. Poichè sono necessari circa due mesi dall’interruzione del trattamento per eliminare fingolimod dall’organismo (vedere paragrafo 4.4), il rischio potenziale per il feto può sussistere e quindi le misure contraccettive devono continuare anche in quel periodo.
Gravidanza
Prima di iniziare il trattamento in donne potenzialmente fertili deve essere disponibile un test di gravidanza negativo. Durante il trattamento le donne non devono iniziare una gravidanza e si raccomanda di usare misure contraccettive efficaci. Se una donna inizia una gravidanza mentre sta assumendo Gilenya, si raccomanda l’interruzione del trattamento.
Studi animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, compresa la perdita del feto e difetti d’organo, in particolare tronco arterioso persistente e difetto del setto ventricolare (vedere paragrafo 5.3). Inoltre è noto che il recettore su cui agisce fingolimod (sfingosin 1–fosfato) è coinvolto nella formazione vascolare durante l’embriogenesi. I dati relativi all’uso di fingolimod in donne in gravidanza sono molto limitati.
Non ci sono dati sugli effetti di fingolimod sul travaglio e sul parto.
Allattamento
Fingolimod è escreto nel latte di animali trattati durante l’allattamento a concentrazioni 2–3 volte superiori di quelle rilevate nel plasma della madre (vedere paragrafo 5.3). A causa delle potenziali reazioni avverse gravi a fingolimod nei lattanti, le donne in trattamento con Gilenya non devono allattare con latte materno.
Fertilità
I dati degli studi preclinici non indicano che fingolimod sia associato a un maggior rischio di riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Riassunto del profilo di sicurezza
La popolazione di sicurezza di Gilenya deriva da due studi clinici di fase III controllati verso placebo e da uno studio clinico di fase III controllato verso farmaco attivo, condotti in pazienti con sclerosi multipla recidivante–remittente. Essa include un totale di 2.431 pazienti trattati con Gilenya (0,5 o 1,25 mg). Nello studio clinico D2301 (FREEDOMS) della durata di 2 anni e controllato verso placebo, sono stati trattati con fingolimod 854 pazienti (placebo: 418 pazienti). Nello studio D2309 (FREEDOMS II) della durata di 2 anni e controllato verso placebo, sono stati trattati con fingolimod 728 pazienti con sclerosi multipla (placebo: 355 pazienti). Dai risultati raggruppati di questi due studi emerge che le reazioni avverse più gravi che si sono verificate con Gilenya 0,5 mg sono state infezioni, edema maculare e blocco atrio–ventricolare transitorio all’inizio del trattamento. Le reazioni avverse più frequenti (incidenza ≥10%) che si sono verificate con Gilenya 0,5 mg sono state influenza, sinusite, cefalea, diarrea, dolore alla schiena, innalzamento degli enzimi epatici e tosse. La reazione avversa più frequente verificatasi con Gilenya 0,5 mg che ha portato all’interruzione del trattamento è stata l’aumento dei livelli ematici delle ALT (2,2%). Nello studio D2302 (TRANSFORMS) della durata di 1 anno che ha coinvolto 849 pazienti trattati con fingolimod e che ha impiegato interferone beta–1a come controllo, le reazioni avverse che si sono verificate sono state generalmente simili a quelle degli studi controllati verso placebo, tenendo in considerazione la differente durata dello studio.
Di seguito sono elencate le reazioni avverse segnalate per Gilenya 0,5 mg negli studi D2301 (FREEDOMS) e D2309 (FREEDOMS II). Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella delle reazioni avverse
| Infezioni ed infestazioni | |
| Molto comune: | Influenza, Sinusite |
| Comune: | Infezioni da herpes virus, Bronchite, Pitiriasi versicolor |
| Non comune: | Polmonite |
| Non nota** | Leucoencefaolopatia multifocale progressiva (PML), Infezioni criptococciche |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |
| Comune: | Carcinoma basocellulare |
| Raro***: | Linfoma |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Comune: | Linfopenia, Leucopenia |
| Non nota***: | Edema periferico |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non nota***: | Reazioni di ipersensibilità, inclusi rash, orticaria e angioedema subito dopo l’inizio del trattamento |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune: | Depressione |
| Non comune: | Umore depresso |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune: | Cefalea |
| Comune: | Capogiri, Emicrania |
| Raro* | Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) |
| Patologie dell’occhio | |
| Comune: | Visione offuscata |
| Non comune: | Edema maculare |
| Patologie cardiache | |
| Comune: | Bradicardia Blocco atrioventricolare |
| Molto raro***: | Inversione dell’onda T |
| Patologie vascolari | |
| Comune: | Ipertensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Molto comune: | Tosse |
| Comune: | Dispnea |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune: | Diarrea |
| Non comune***: | Nausea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune: | Eczema, Alopecia, Prurito |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Molto comune: | Dolore alla schiena |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Comune: | Astenia |
| Esami diagnostici | |
| Molto comune: | Aumento dei livelli degli enzimi epatici (aumento dei livelli di ALT, gamma glutamiltransferasi, aspartato transaminasi) |
| Comune: | Aumento dei livelli ematici dei trigliceridi |
| Non comune: | Diminuzione della conta dei neutrofili |
* Non segnalato negli studi FREEDOMS, FREEDOMS II e TRANSFORMS. La categorizzazione di frequenza degli eventi si è basata su un’esposizione a fingolimod stimata di circa 10.000 pazienti in tutti gli studi clinici.
** PML e infezioni criptococciche (inclusi casi isolati di meningite criptococcica) sono state segnalate nell’esperienza post– marketing (vedere paragrafo 4.4).
*** Reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e dalla letteratura.
Descrizione di alcune specifiche reazioni avverse
Infezioni
Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, il tasso generale di infezioni (65,1%) riportato con la dose di 0,5 mg è risultato simile a quello osservato con il placebo. Tuttavia le infezioni delle basse vie respiratorie, principalmente bronchiti e, in misura minore, infezioni erpetiche e polmoniti, sono risultate più frequenti nei pazienti trattati con Gilenya.
Sono stati segnalati alcuni casi di infezione erpetica disseminata, inclusi casi fatali, anche con la dose di 0,5 mg.
Nell’esperienza post–marketing sono stati segnalati casi di infezioni da patogeni opportunisti, come ad esempio patogeni virali (es. virus varicella–zoster [VZV], virus di John Cunningham [JCV] responsabile della leucoencefalopatia multifocale progressiva, virus herpes simplex [HSV]), fungini (es. criptococchi incluso quello responsabile della meningite criptococcica) o batterici (es. micobatterio atipico) (vedere paragrafo 4.4).
Edema maculare
Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla l’edema maculare si è verificato nello 0,5% dei pazienti trattati con la dose raccomandata di 0,5 mg e nell’1,1% dei pazienti trattati con la dose più alta (1,25 mg). La maggior parte dei casi si è verificata entro i primi 3–4 mesi di terapia. Alcuni pazienti hanno riferito offuscamento della vista e diminuzione dell’acutezza visiva; altri soggetti sono risultati asintomatici e la diagnosi è stata effettuata durante una visita oftalmologica di routine. Generalmente l’edema maculare è migliorato o si è risolto spontaneamente dopo l’interruzione del trattamento con Gilenya. Non è stato studiato il rischio di una ricorrenza dopo una nuova esposizione al trattamento.
L’incidenza di edema maculare è aumentata nei pazienti con sclerosi multipla con storia di uveite (17% con storia di uveite vs. 0,6% senza storia di uveite). Gilenya non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito, una patologia associata ad un aumentato rischio di edema maculare (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici in pazienti sottoposti a trapianto renale in cui sono stati inclusi pazienti con diabete mellito, il trattamento con fingolimod 2,5 mg e 5 mg ha determinato un incremento di due volte dell’incidenza di edema maculare.
Bradiaritmia
L’inizio del trattamento con Gilenya determina una transitoria diminuzione della frequenza cardiaca e può anche essere associato a ritardi nella conduzione atrioventricolare. Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, la massima diminuzione nella frequenza cardiaca è stata osservata entro le prime 6 ore dopo l’inizio del trattamento, con diminuzioni della frequenza in media di 12–13 battiti al minuto in corso di trattamento con Gilenya 0,5 mg. Raramente si è osservata una diminuzione della frequenza cardiaca al di sotto dei 40 battiti al minuto nei pazienti trattati con Gilenya 0,5 mg. La frequenza cardiaca media è ritornata verso i valori basali entro 1 mese di trattamento continuativo. La bradicardia è stata generalmente asintomatica, ma alcuni pazienti hanno manifestato sintomi da lievi a moderati, compresi ipotensione, capogiri, fatica e/o palpitazioni, che si sono risolti entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1).
Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, si è osservato blocco atrio–ventricolare di primo grado (prolungamento dell’intervallo PR all’ECG) nel 4,7% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg, nel 2,8% dei pazienti trattati con interferone beta–1a intramuscolo e nel 1,6% dei pazienti trattati con placebo. In meno dello 0,2% dei pazienti trattati con Gilenya 0,5 mg è stato segnalato blocco atrio–ventricolare di secondo grado. Nell’esperienza post–marketing, durante le 6 ore di monitoraggio dopo la prima dose di Gilenya, sono stati segnalati isolati episodi di blocco atrio–ventricolare completo, transitorio e a risoluzione spontanea. Le anomalie nella conduzione, osservate sia negli studi clinici sia nell’esperienza post–marketing, sono state solitamente transitorie, asintomatiche e si sono risolte entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento. Sebbene per la maggior parte dei pazienti non sia stato necessario alcun intervento medico, ad un paziente in trattamento con Gilenya 0,5 mg è stata somministrata isoprenalina in seguito ad un episodio asintomatico di blocco atrio–ventricolare di secondo grado di tipo Mobitz 1.
Nell’esperienza post–marketing, nelle 24 ore successive alla somministrazione della prima dose si sono verificati eventi isolati ad insorgenza tardiva, inclusa asistolia transitoria e morte inspiegabile. La valutazione di questi casi è complicata dalla presenza di medicinali concomitanti e/o di patologie preesistenti. Non è certa la correlazione di questi eventi con Gilenya.
Pressione arteriosa
Negli studi clinici condotti in pazienti con sclerosi multipla, il trattamento con Gilenya 0,5 mg è stato associato ad un aumento medio della pressione sistolica di circa 3 mmHg e della pressione diastolica di circa 1 mmHg: questi aumenti si sono manifestati circa 1 mese dopo l’inizio del trattamento e si sono mantenuti con la prosecuzione del trattamento. È stata segnalata ipertensione nel 6,5% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e nel 3,3% dei pazienti trattati con placebo. Nell’esperienza post–marketing sono stati segnalati, entro il primo mese e nel primo giorno di trattamento, casi di ipertensione che possono richiedere il trattamento con farmaci antiipertensivi o l’interruzione di Gilenya (vedere anche paragrafo 4.4 Effetti sulla pressione arteriosa).
Funzionalità epatica
In pazienti con sclerosi multipla trattati con Gilenya sono stati segnalati aumenti dei livelli degli enzimi epatici. Negli studi clinici, si è osservato un innalzamento asintomatico dei livelli ematici di ALT ≥3 volte e ≥5 volte il limite superiore del range di normalità (ULN) rispettivamente nell’8,0% e nel 1,8% dei pazienti trattati con Gilenya 0,5 mg. In alcuni pazienti sottoposti nuovamente al trattamento dopo sospensione, si è riverificato innalzamento delle transaminasi epatiche, a conferma di una relazione esistente tra questo aumento e il medicinale. Negli studi clinici aumenti delle transaminasi epatiche si sono verificati in qualsiasi momento durante il trattamento, anche se la maggior parte si è verificata nei primi 12 mesi. I livelli di ALT sono ritornati nella norma circa 2 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Gilenya. In un piccolo numero di pazienti (N=10 alla dose 1,25 mg, N=2 alla dose 0,5 mg), in cui si sono verificati innalzamenti di ALT ≥5 volte il limite superiore del range di normalità e che hanno continuato la terapia con Gilenya, i valori di ALT sono tornati alla normalità entro circa 5 mesi (vedere anche paragrafo 4.4 Funzionalità epatica).
Patologie del sistema nervoso
Negli studi clinici, in pazienti trattati con fingolimod alle dosi più elevate (1,25 mg e 5,0 mg), si sono verificati rari eventi che hanno interessato il sistema nervoso e che comprendono ictus ischemico ed emorragico e disturbi neurologici atipici, come ad esempio eventi simili alla encefalomielite acuta disseminata (EAD).
Patologie vascolari
Rari casi di arteriopatia obliterante periferica si sono verificati in pazienti trattati con fingolimod alle dosi più elevate (1,25 mg).
Sistema respiratorio
Durante il trattamento con Gilenya sono state osservate lievi diminuzioni dose–dipendenti dei valori del volume espiratorio forzato (FEV1) e della capacità di diffusione per il monossido di carbonio (DLCO), diminuzioni che si sono verificate nel primo mese e sono rimaste stabili nel corso del trattamento. Al mese 24 la riduzione in percentuale dei valori basali del FEV1 previsto è stata del 2,7% per fingolimod 0,5 mg e del 1,2% per il placebo, una differenza che si è risolta dopo l’interruzione del trattamento. Per la DLCO le riduzioni al mese 24 sono state del 3,3% per fingolimod 0,5 mg e del 2,7% per il placebo.
Linfomi
Sia negli studi clinici sia nell’esperienza post–marketing sono stati riportati casi di linfoma di diverse tipologie, compreso un caso fatale di linfoma a cellule B con positività per il virus di Epstein–Barr (EBV). L’incidenza di casi di linfoma (a cellule B e a cellule T) è risultata superiore negli studi clinici rispetto a quella attesa nella popolazione generale.
Sindrome emofagocitica
Sono stati riportati casi molto rari di sindrome emofagocitica (Haemophagocytic syndrome, HPS) con esito fatale in pazienti trattati con fingolimod nel contesto di un’infezione. L’HPS è una condizione rara che è stata descritta in associazione con infezioni, immunosoppressione e una varietà di malattie autoimmuni.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Contenuto della capsula:
Magnesio stearato
Mannitolo
Involucro della capsula:
Ferro ossido giallo (E172)
Titanio diossido (E171)
Gelatina
Inchiostro:
Lacca (E904)
Alcool disidratato
Alcool isopropilico
Alcool butilico
Glicole propilenico
Acqua depurata
Ammoniaca soluzione concentrata
Potassio idrossido
Ferro ossido nero (E172)
Ferro ossido giallo (E172)
Titanio diossido (E171)
Dimeticone
Non conservare a temperatura superiore ai 25° C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.